Klinické studie a EBM: očekávání, realita i zklamání

SOUHRN

KLÍČOVÁ SLOVA

| klinické studie | preventivní kardiologie | statiny | fibráty | ivabradin

Úvod

Žijeme v době medicíny založené na důkazech (evidence based medicine, EBM) a někdy si plně neuvědomujeme, co tento pojem znamená. Všichni však akceptujeme, že významnou součástí EBM jsou výsledky a interpretace klinických studií. V předloženém sdělení se chci zamyslet nad některými otázkami z oblasti klinických studií, někdy možná kriticky (ač jsem zastáncem EBM a vysoce si cením výsledků dosažených v klinických studiích), dále se pokusím vysvětlit některé interpretace a zamyslet se nad velkým problémem současnosti, a sice proč mnohé klinické studie nevycházejí, nebo alespoň nevycházejí tak pozitivně, jak by bylo možno očekávat ve světle studií starších. Vybrané klinické studie pocházejí především z oblasti kardiologie a preventivní kardiologie zejména z následujících důvodů:

- Kardiologie využívá klinických studií jednoznačně nejvíce ze všech oborů, a zejména pak se při hodnocení studií zaměřuje na nejtvrdší ukazatele, jako jsou mortalita a morbidita. Jiné obory často vystačí s hodnocením biochemických nebo až neobjektivních klinických parametrů, které nelze aplikovat na situaci v běžné praxi.

- Náš časopis je zaměřen především na problematiku kardiologickou.

- Sám se této problematice věnuji ve svém medicínském životě prioritně, jako internista – preventivní kardiolog. Věřím, že i když vlastní zaměření jistě roli hraje, podaří se mi zůstat objektivním.

Co je cílem klinických studií, kdo je jejich autorem a kdo je organizuje

Hned na počátku je vhodné vymezit cíle a také roli sponsora a autorů klinických studií. Náklady na provedení klinické studie jsou extrémní (z hlediska našeho zdravotnictví a prostředků věnovaných na výzkum téměř nepředstavitelné), a není divu, že je až na výjimky (např. univerzita v Oxfordu organizuje klinické studie nezávisle – přesto se nevyhne alespoň částečné spolupráci s průmyslem) organizují farmaceutické firmy. Klinické studie se totiž provádějí s cílem prokázat účinnost a bezpečnost nového léku. Samozřejmě se pak využívají velmi široce pro podporu preskripce, anebo – řekněme to zcela otevřeně – prodeje daného přípravku. A tady první malé zastavení. Rozhodně není třeba vidět na účasti farmaceutického průmyslu i při klinické fázi vývoje léku nic špatného. Dokonce si troufnu říci, že naopak. Žádná firma by si nedovolila „falšovat“ výsledky, k provedení studie si vybírá renomované odborníky. I jen náznaky pokusů o ovlivnění investigátorů (opravdu výjimečné) byly publikovány a firmě přinesly jen problémy. A když fakt, že je nějaký lék dobrý, účinný a bezpečný, využije společnost, která do jeho vývoje i provedení studií investovala obrovské prostředky, i pro marketing, nevidím na tom nic špatného.

Co je někdy poněkud spornější, je pak prezentace výsledků. Zde jde především o seriózní přístup odborníků, kteří výstupy interpretují. „Zapálený odborník“, který vidí jen své téma a bude zpochybňovat, nebo dokonce úplně ignorovat vše, co se mu nehodí pro podporu jeho názorů, dokáže (dostane-li se mu dostatečného prostoru) často velmi významně zmást odborné veřejné mínění. Podobné to ale může být i s interpretací některé klinické studie. Vždy je tedy třeba používat zdravý rozum a vytvořit si vlastní názor.

Klinické studie v zrcadle času

Klinické studie, jak je vnímáme v současnosti, se staly fenoménem druhé poloviny a především konce minulého století. Skutečnost, že klinické studie jsou neopominutelnou součástí EBM i dnes, nebo spíš právě dnes, jsme již opakovaně zmínili. Hlavně v posledních letech se ale poměrně často setkáváme s tím, že studie nevycházejí zdaleka tak přesvědčivě, jak tomu bylo třeba ještě v 80. nebo 90. letech, některé pak nevycházejí vůbec (tab. 1).

Kde hledat důvody?

Ve druhé polovině 20. století byly do klinické praxe uvedeny nové lékové skupiny, např. nesmírně účinné statiny nebo inhibitory ACE, ale i další látky nebo i léčebné postupy (v kardiologii především revaskularizace). Tato terapie byla na počátku ověřována vesměs proti placebu. V současné době by žádná etická komise nepovolila několikaletou „léčbu“ placebem u rizikového pacienta! Srovnávají se tedy postupy „tradiční“ (většinou již využívající velmi účinné léky) s léčbou novou. Příkladem budiž cholestyraminová studie z roku 1984, jednoznačně prokazující v současné době tak často zmiňovanou hypotézu „čím nižší LDL cholesterol, tím lépe“. Jak snadno se snižovala proti placebu mortalita a kardiovaskulární morbidita ve studii 4S – v sekundární prevenci ICHS u nemocných s významnou hypercholesterolémií! Tehdy přesvědčivě fungovala z dnešního hlediska poměrně nízká dávka 27 mg simvastatinu.

Sledovaná populace v prvních klinických studiích byla z hlediska léčby i z hlediska ovlivnění rizikových faktorů zcela nativní. Podívejme se na tři studie (třetí nám vnese další nejistotu) sledující význam snižování cholesterolu a ovlivnění intimo-mediální tloušťky (IMT) karotid. Studie ASAP srovnávala agresivní léčbu atorvastatinem v dávce 80 mg vs. simvastatinem v dávce 40 mg (jako prototyp standardní léčby). Agresivní léčba navozovala regresi aterosklerotického procesu, standardní pak maximálně zpomalila progresi (obr. 1).

Studie ENHANCE u prakticky stejné populace nemocných s familiární hypercholesterolémií naproti tomu vyšla o několik let později prakticky neutrálně, když sledovala IMT po monoterapii simvastatinem nebo po kombinaci simvastatinu s ezetimibem (tab. 2).

Proč tomu tak bylo? Vysvětlení je několik a nemá smysl je všechna probírat. Nicméně hlavní investigátoři studie vyzdvihují zejména skutečnost, že studovaná skupina nemocných (byť by s ohledem na familiární hypercholesterolémii měla být vysoce riziková) byla vlastně ve velmi nízkém riziku. Důvodem bylo, že nemocní sledovaní pro základní onemocnění (familiární hypercholesterolémii) byli již dlouhodobě léčeni vysokou dávkou statinu, měli velmi dobře kontrolovanou hypertenzi, byli nekuřáci a hlavně – v důsledku všech těchto pozitivních léčebných preventivních opatření – hodnota IMT byla u nich zcela normální. Je pak těžké prokazovat nějaké odchylky po dvou letech léčby.

V loňském roce pak byla publikována studie SANDS, která byla prakticky menší kopií studie ENHANCE, ale na rozdíl od ní vyšla jednoznačně pozitivně pro kombinační léčbu statin + ezetimib ve srovnání jak s monoterapií, tak ve srovnání s placebem. Proč jsou výsledky obou studií rozdílné, není zatím známo (tab. 3).

K tomu, aby bylo dosaženo statisticky významného ovlivnění cílových parametrů, je v současné době u obecně dobře léčené populace potřeba studií, které by trvaly několik let (spíše více – řada studií je během jejich průběhu prodlužována) a které by především zahrnovaly mnoho tisíc sledovaných osob. A jsme zpět u otázky ekonomiky, kdo a proč je schopen a ochoten nést náklady.

Další důvod toho, proč klinické studie nevycházejí, je v „neskromnosti a nerealistických očekáváních zadavatele. Firmy se někdy řídí více svými přáními než reálnou představou o pozici léku v určité oblasti farmakoterapie. Příkladem budiž příběh fibrátů. Tyto látky jsou jistě velmi účinné v léčbě hypertriglyceridémie, ovlivňují HDL cholesterol a jistě lze očekávat jejich účinek u nemocných se smíšenou nebo typickou „diabetickou“ dyslipidémií. U pacientů s izolovanou hypercholesterolémií je opravdu nelze srovnávat se statiny. Prokázala to studie s bezafibrátem, ve které došlo ke snížení kardiovaskulárních příhod jen u podskupiny nemocných se zvýšenými koncentracemi triglyceridů (obr. 2).

Dokonce i v klasické Helsinské studii, používané nejčastěji k podpoře podávání fibrátů, byl nejvýznamnější účinek léčby ve smyslu ovlivnění kardiovaskulárních příhod zjištěn u podskupiny s nízkým HDL cholesterolem a zvýšenou koncentrací triglyceridů, i když tato studie vyšla pozitivně i celkově (obr. 3).

To vše však nezabránilo autorům studie FIELD v tom, aby do studie léčby fenofibrátem u diabetiků nezařadili převážně osoby pro tuto léčbu nevhodné. Proč? Mám jediné vysvětlení. Kdyby studie vyšla, znamenala by obrovskou podporu prodeje u nejpočetnější skupiny nemocných. Co však bylo možné očekávat od léčby fibrátem u průměrného nemocného studie FIELD (tab. 4), navíc ještě ve třetině případů v „placebové“ větvi léčeného nestudiovým statinem?

Výsledek celkem očekávaně nedosáhl statistické významnosti. Té ale dosáhl v podskupině, na kterou měla být zaměřena celá studie – s nízkou koncentrací HDL cholesterolu a zvýšenou koncentrací triglyceridů (tab. 5).

Jistě lze i po ukončení studie argumentovat analýzou podskupin, v případě studie FIELD pak jednoznačným ovlivněním mikrovaskulárních komplikací. Přesto by jistě bylo přesvědčivější uspořádat studii realističtěji a stanovit si i správné primární cíle.

To může být i případ studie CORONA. Představa, že statiny budou zlepšovat průběh a prognózu srdečního selhání, je také spíše přáním než příliš racionální hypotézou. Přesto se studie CORONA uskutečnila (obr. 4).

Lze ji interpretovat neutrálně, nebo dokonce hledat pozitivní výsledek v tom, že trendy byly pozitivní a statiny minimálně neškodí. Na důkaz toho, že je rosuvastatin velmi účinným statinem, však bylo třeba počkat až do výsledku studie JUPITER, která svým dramatickým výsledkem jednoznačně podpořila fakt, že rosuvastatin patří mezi nejúčinnější látky v oblasti preventivní kardiologie (obr. 5).

Dalším důvodem, „proč nevycházejí klinické studie“, někdy spíše optickým, je opět aktivita farmaceutických společností. Marketing někdy předbíhá vlastní medicínu a všichni očekávají „převratné, ohromující výsledky“, a když pak studie vyjde jen obyčejně „dobře“, máme pocit, že propadla.

Interpretace klinických studií

Už na počátku jsem zmínil, že je třeba být velmi racionální při interpretaci klinických studií a jejich výsledků. Jistě není problém, došlo-li ke klinicky i statisticky významnému ovlivnění primárního cílového parametru studie i parametrů dalších, předefinovaných již před zahájením studie. Jen pozor na přílišný optimismus – obvykle pracujeme s relativní redukcí rizika, všímejme si i absolutního počtu příhod a dalších parametrů.

Nejčastěji je cílem kritiky využívání výsledků subanalýz subpopulací, zejména za situace, kdy „nevyšel“ primární cílový ukazatel. Problematické je pak především to, když podskupiny nebyly předefinovány na počátku studie (skoro vždy se při pečlivém rozdělení celé studované populace najde skupinka, která z léčby profitovala). Sám si ale nemyslím, že bychom měli výsledky všech subanalýz podskupin předem zavrhnout. Často se skutečně podaří nalézt skupinu nemocných, která může mít ze studované léčby prospěch. V tomto případě je ale třeba být velmi opatrný při použití těchto výsledků a uvědomovat si všechny souvislosti. Uveďme si pro příklad výsledky studie BEAUTIFUL s bradykardizujícím lékem ivabradinem. Studie dopadla zcela neutrálně, nedošlo ke změně primárního cíle. Často jsme pak konfrontováni s interpretací, že u nemocných s vyšší tepovou frekvencí byl účinek ivabradinu jednoznačně pozitivní (obr. 6).

O faktu, který vyplývá z velmi jednoduché matematiky, se nemluví. Že totiž, když je celkovým výsledkem nula, a přitom jedna skupina významně profituje, musí existovat skupina, která je léčbou poškozena! Takže tento přípravek pro někoho určitě ANO, ale s racionální indikací a vědomím, že jsou pacienti, u kterých NE!

Někdy stačí jen hra se slovíčky a přesnost interpretace. Výše jsme si stručně probrali výsledek studie CORONA u nemocných se srdečním selháním a uvedli jsme, že se nepodařilo ovlivnit jeho průběh a prognózu. Někdy je výsledek této studie účelově srovnáván s výsledky dalších statinových studií, zaměřených především na redukci kardiovaskulárních (především ischemických) příhod, ve kterých byl prokázán pokles hospitalizací pro srdeční selhání. Pozornému čtenáři jistě neuniklo, že se jedná o jiný vstup i jiný výstup. Samozřejmě, že při redukci ischemické choroby srdeční se sníží i výskyt srdečního selhání ischemické etiologie. Takže se srovnává nesrovnatelné.

Dogmatičtí zastánci uplatnění výsledků klinických studií někdy udávají jako zásadní důvod, proč podat nějaký lék, právě výsledek určité studie, která prokázala jeho účinek. Bohužel však ani tento postup není správný. Každý, kdo se mohl účastnit (jako výzkumník) nějaké klinické studie, dobře ví, jak obtížné je vybrat pacienta, který by splnil vstupní kritéria. Tak se stává, že z původně vyšetřených osob je zařazeno 50 %, ale někdy také jen 20 %! Platí pak výsledek studie pro všechny nemocné univerzálně? (Sám si myslím, že pro většinu asi ano, ale je to opravdu prokázáno?)

Závěr

Jestli jsem celé pojednání o klinických studiích začínal úvahou o EBM a o současné medicíně, chtěl bych znovu připomenout, že EBM nejsou jen klinické studie. Medicína hledá důkazy ve výsledcích experimentálních prací, sleduje názory autorit (jednotlivců i skupin odborníků, kteří je pak formulují do obecně přijímaných doporučení – guidelines). EBM však bere v úvahu i individuální zkušenost konkrétního lékaře z každodenní praxe. Klinické studie v této mozaice EBM mají nezastupitelné místo. Ani ony (ale dokonce ani národní či mezinárodní guidelines) nejsou nedotknutelným zákonem, jakousi „posvátnou knihou“, od níž se nemůžeme v jednotlivých případech odklonit. Jen konkrétní lékař stojí před konkrétním pacientem a nese plnou odpovědnost za svá rozhodnutí k maximálnímu prospěchu nemocného. Klinické studie a EBM mu mohou v rozhodování výrazně pomoci, ale nejsou a ani nemohou být univerzálním řešením všech situací.

V každém případě představují klinické studie to nejlepší, co má současný výzkum v ověřování nových léčebných postupů k dispozici. Jejich význam pro pokrok medicíny je nesmírný. Jen bychom měli všichni s výsledky klinických studií pracovat s maximem zodpovědnosti, racionálnosti, kritičnosti i entuziasmu a samozřejmě také s dostatkem vlastního zdravého rozumu.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR a Výzkumným záměrem MŠMT ČR.

Literatura u autora

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 21 Praha, e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz