Vliv metforminu na koncentrace plazmatických lipidů

 

Léčba pacienta s diabetes mellitus 2. typu představuje komplexní péči s cílem dlouhodobě dosáhnout optimální kontroly glykémií a zároveň snížit riziko makrovaskulárních a mikrovaskulárních komplikací. Jak vyplývá z řady epidemiologických studií, je riziko makrovaskulárních komplikací, jmenovitě klinické manifestace aterosklerózy v podobě ischemické choroby srdeční, ischemické choroby dolních končetin či cévních mozkových příhod, u pacientů s diabetem 2. typu až třikrát vyšší než u osob bez diabetu. Dále je dobře známo, že riziko manifestace aterosklerózy je u osob s metabolickým syndromem či diabetem 2. typu vyšší než u diabetiků 1. typu. Péče o diabetika zahrnuje proto také včasnou detekci a intervenci všech rizikových faktorů, zejména nadváhy, dyslipidémie a hypertenze. Dyslipidémie u diabetika 2. typu je charakterizována zejména hypertriglyceridémií, sníženou hodnotou HDL cholesterolu a tvorbou malých denzních LDL částic. V poslední době se ukazuje, že k diabetické dyslipidémii často přistupuje i zvýšení LDL cholesterolu, přestože klasické pojetí metabolického syndromu v první polovině 90. let minulého století v sobě hypercholesterolémii nezahrnovalo.

 

Studie zabývající se hypolipidemickým účinkem metforminu

Výsledky téměř jedenáctiletého sledování ve studii UKPDS ukázaly, že riziko cévních mozkových příhod, nástup diabetických komplikací a celkovou mortalitu u nově diagnostikovaných diabetiků 2. typu významně snižuje intenzivní léčba metforminem (obr. 1) oproti terapii inzulinem či deriváty sulfonylurey. Přepokládalo se, že jedním z možných vysvětlení by mohl být přímý vliv metforminu na plazmatické koncentrace lipidů, zejména triglyceridů. Existuje řada studií s metforminem z konce 80. a začátku 90. let, které demonstrují pokles nejen koncentrace triglyceridů, ale i cholesterolu. Vliv metforminu podávaného v monoterapii na metabolické rizikové faktory u diabetiků 2. typu, zejména glykémie a plazmatické lipidy, publikovali v roce 1993 Nagi a Yudkin.¹ Tříměsíční podávání metforminu v monoterapii mělo oproti placebu za následek významný pokles koncentrace triglyceridů (medián diference -0,2 mmol/l; p = 0,034), celkového cholesterolu (průměrně o 0,52 ± 0,30 mmol/l; p = 0,002) a LDL cholesterolu (o 0,40 ± 0,24 mmol/l; p = 0,002). Defronzo a spol. ukázali, že podávání metforminu, ať už v monoterapii či v kombinaci s glyburidem, vedlo k signifikantnímu snížení triglyceridů (průměrně o 0,16 ± 0,07 mmol/l, p = 0,004; resp. 0,2 ± 0,07 mmol/l, p = 0,001), celkového cholesterolu (o 0,1 ± 0,05 mmol/l, p = 0,003; resp. 0,26 ± 0,05 mmol/l, p = 0,001) a LDL cholesterolu (o 0,16 ± 0,05 mmol/l, p = 0,001; resp. 0,2 ± 0,05 mmol/l, p = 0,001). Tento efekt však nebyl pozorován, pokud byl pacientům podáván pouze glyburid. Hodnoty HDL cholesterolu nebyly ovlivněny ani metforminem, ani glyburidem. V jiné studii Hollenbecka a spol.² se autoři zaměřili na diabetiky 2. typu s průměrnou hodnotou ranní glykémie na lačno nižší než 7,5 mmol/l a s mírnou hypertriglyceridémií.

Po tříměsíční léčbě metforminem došlo k významnému poklesu koncentrace průměrných denních koncentrací triglyceridů (z 3,60 ± 0,33 na 3,02 ± 0,31 mmol/l; p < 0,001) i cirkulujících volných mastných kyselin (z 502 ± 45 na 460 ± 35 µmol/l; p < 0,01). U hodnot odebíraných na lačno byl zaznamenán pokles triglyceridů, volných mastných kyselin, VLDL triglyceridů a VLDL cholesterolu, a naopak vzestup HDL cholesterolu. U pacientů se suboptimálně kompenzovaným diabetem 2. typu léčených deriváty sulfonylurey Jeppesen a spol.³ prokázali, že přidání metforminu mělo za následek snížení postprandiálních koncentrací volných mastných kyselin, triglyceridů (transportovaných ve VLDL i v chylomikronech). V jiné studii⁴ byl po metforminu zaznamenán významný pokles vysoce aterogenních, tzv. remnantních lipoproteinů (zbytků VLDL a chylomikronů) na lačno, zatímco velikost LDL částic (tvorba aterogenních malých denzních LDL – small dense LDL, pattern B) zůstala neovlivněna.

Sledujeme-li přehled literatury věnující se vlivu metforminu na plazmatické koncentrace lipidů, zjistíme, že výsledky provedených studií nejsou jednotné. Robinson a spol.⁵ studovali u nedostatečně kompenzovaných diabetiků 2. typu léčených pouze inzulinem, jaký metabolický účinek bude mít přidání metforminu v dávce 1 000 mg dvakrát denně k inzulinu. Po 12 týdnech nebyl ve srovnání s placebovou (kontrolní) skupinou pozorován žádný významný pokles v koncentraci triglyceridů, ani celkového či LDL cholesterolu.

Skupina Wulffelé a spol. publikovala v roce 2004 metaanalýzu 41 studií, do nichž bylo zahrnuto celkem 3 074 pacientů s diabetem 2. typu a které sledovaly metabolický účinek metforminu podávaného minimálně po dobu šesti týdnů. Ve srovnání s kontrolní skupinou došlo k významnému průměrnému poklesu triglyceridů (-0,13 ± 0,08 mmol/l; p = 0,003), celkového cholesterolu (0,26 ± 0,08 mmol/l; p < 0,0001) i LDL cholesterolu (-0,22 ± 0,09 mmol/l; p < 0,0001). Koncentrace HDL cholesterolu ovlivněna nebyla. Zůstává však otázkou, zda metformin působí na snížení triglyceridů a cholesterolu přímo, či zda je tento efekt způsoben pouze poklesem glykémií. Podle uvedené studie totiž nebyl po metforminu pozorován pokles triglyceridů, pokud nedošlo zároveň k významnému zlepšení kompenzace diabetu (poklesu glykovaného hemoglobinu). Zajímavé však je, že efekt na snížení celkového a LDL cholesterolu zůstal na kompenzaci diabetu nezávislý.

V minulosti byla publikována i řada prací sledujících mj. vliv metforminu na tělesnou hmotnost u dospělých a u adolescentů. V pěti ze 12 studií prováděných v dospělé populaci byl pokles hmotnosti primárně sledovaným parametrem a ten byl zaznamenán ve čtyřech z nich. Statisticky významný pokles hmotnosti byl pozorován i v pěti ze šesti studií u dospívající populace. Nutno však dodat, že uspořádání těchto hmotnostních studií nebylo vždy optimální a že i počet sledovaných probandů byl relativně malý.⁶

Mechanismus účinku metforminu

Mechanismus, jakým metformin působí na molekulární úrovni, není ještě do detailu objasněn. V posledních letech je však klíč k tomuto „tajemství“ (alespoň částečně) spatřován ve vlivu metforminu na AMP-aktivovanou proteinkinázu (AMPK) (obr. 2). Za fyziologických podmínek stoupá aktivita tohoto enzymu při depleci intracelulárních energetických zásob, jinými slovy, je aktivována při poklesu poměru ATP/AMP neboli zvýšení koncentrace AMP v buňce. AMPK je heterotrimer skládající se z jedná katalytické podjednotky (?) a dvou regulačních podjednotek (ß a ?). Katalytická podjednotka má ještě dvě izoformy, a sice AMPK ?1, která je přítomna prakticky ve většině tkání, a AMPK ?2, jejíž aktivitu nacházíme hlavně v kosterním svalstvu, myokardu a játrech. Vzestup aktivity AMPK vede ke zvýšenému vychytávání glukózy ve svalu, oxidaci mastných kyselin ve svalu a v játrech a inhibici jaterní glukoneogeneze a lipogeneze (syntézy mastných kyselin a cholesterolu). Z řady prací je známo, že u pacientů léčených metforminem dlouhodobě klesá množství tuků ve svalu a že zvýšení inzulinové senzitivity v kosterním svalstvu je spojeno s vyšší oxidací mastných kyselin.^7-9

Byla publikována řada experimentálních prací prokazujících stimulační vliv metforminu na aktivitu AMPK v hepatocytu a v kosterním myocytu.^9-10 Ve svalu diabetiků i zdravých jedinců metformin (podobně jako svalová práce) aktivuje AMPK ?2 (izoforma AMPK ?1 pravděpodobně metabolický účinek metforminu nezprostředkuje). Kromě metforminu zvyšují aktivitu AMPK thiazolidindiony a dále adipocytokiny leptin a adiponektin, byť odlišnými mechanismy. Bylo zjištěno, že metformin neaktivuje AMPK alostericky na regulační podjednotce, ale fosforylací. Takto aktivovaná AMPK dále fosforyluje a tím (v tomto případě) inaktivuje acetyl-CoA-karboxylázu, což vede v játrech i ve svalu ke snížení syntézy mastných kyselin, ale také malonyl-CoA. V důsledku toho dochází k odblokování karnitinpalmitoyltransferázy I a zvýšení oxidace mastných kyselin v mitochondriích. Dalším mechanismem, jímž AMPK zprostředkovává snížení syntézy mastných kyselin v játrech a v kosterním svalu, je inhibice exprese a deaktivace SREBP-1c (sterol-regulatory-element-binding-protein 1c), klíčového nukleárního transkripčního faktoru, který je zodpovědný za zvýšenou lipogenezi u syndromu inzulinové rezistence a diabetu 2. typu. Kromě jater a kosterního svalu byly účinky metforminu studovány u člověka in vivo též v tukové tkáni. Zde metformin pravděpodobně také aktivací AMPK snižuje lipolýzu a zvyšuje oxidaci mastných kyselin.

Diabetická dyslipidémie představuje jeden ze zásadních problémů v péči o diabetika 2. typu z hlediska prevence makrovaskulárních komplikací. Je samozřejmé, že prvotní zásadou v ovlivnění vysokých koncentrací triglyceridů (popř. i cholesterolu) zůstává redukce hmotnosti, dieta s omezením sacharidů, živočišných tuků a preferencí nenasycených mastných kyselin, zejména ?3-polyenových mastných kyselin a monoenových mastných kyselin. Ruku v ruce s tím jde potřeba dlouhodobé kompenzace diabetu. Každý, kdo pečuje o pacienty s diabetem, ví, že se snižováním glykovaného hemoglobinu klesají i koncentrace triglyceridů v plazmě.

Metformin má díky svým účinkům na metabolismus sacharidů a lipidů z tohoto hlediska řadu předností např. před deriváty sulfonylurey, a to již v časných obdobích manifestace diabetu 2. typu. Jeho hypolipidemický účinek je zřejmě značně závislý na zlepšení kompenzace diabetu, a pokud bychom mu chtěli přiznat nějaký přímý vliv na metabolismus lipidů, je nepoměrně slabší ve srovnání s tradičními hypolipidemickými přípravky, tzn. fibráty, statiny, ezetimibem, niacinem, či cholestyraminem. Zůstává-li přes veškerá dietní a režimová opatření hodnota triglyceridů (> 1,7 mmol/l) vysoká a/nebo koncentrace HDL cholesterolu nízká (< 1,0 mmol/l u mužů, resp. < 1,2 mmol/l u žen), je nutno aplikovat fibrát.

Vzhledem ke skutečnosti, že velká část diabetiků 2. typu nedosahuje ani předepsaných cílových hodnot LDL cholesterolu (< 2,5 mmol/l, v sekundární prevenci diabetiků ve vysokém riziku dokonce až < 1,5 mmol/l), doporučuje se v těchto případech přidat k léčbě i statin. Dříve obávaná kombinace fibrátu se statinem se dnes považuje za bezpečnou při dodržování kontraindikací a pravidelných kontrol lipidogramu, aminotransferáz a kreatinfosfokinázy alespoň jedenkrát za šest měsíců.

 

LITERATURA

1. Nagi DK, Yudkin JS. Eff ects of metformin on insulin resistance, risk factors for cardiovascular disease, and plasminogen activator inhibitor in NIDDM subjects. A study of two ethnic groups. Diabetes Care 1993;16:621–629.

2. Hollenbeck CB, Johnston P, Varasteh BB, et al. Effects of metformin on glucose, insulin and lipid metabolism in patients with mild hypertriglyceridaemia and non-insulin dependent diabetes by glucose tolerance test criteria. Diabetes Metab 1991;17:483–489.

3. Jeppesen J, Zhou MY, Chen YD, Reaven GM. Effect of metformin on postprandial lipemia in patients with fairly to poorly controlled NIDDM. Diabetes Care 1994;17:1093–1099.

4. Abbasi F, Chu JW, McLaughlin T, et al. Eff ect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2004;53:159–164.

5. Robinson AC, Burke J, Robinson S, et al. The effects of metformin on glycemic control and serum lipids in insulin-treated NIDDM patients with suboptimal metabolic control. Diabetes Care 1998;21:701–705.

6. Desilets AR, Dhakal-Karki S, Dunican KC. Role of metformin for weight management in patients without type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2008;42:817–826.

7. Mathieu-Costello O, Kong A, Ciaraldi TP, et al. Regulation of skeletal muscle morphology in type 2 diabetic subjects by troglitazone and metformin: relationship to glucose disposal. Metabolism 2003;52:540–546.

8. Driscoll SD, Meininger GE, Ljungquist K, et al. Differential effects of metformin and exercise on muscle adiposity and metabolic indices in human immunodeficiency virus-infected patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2171–2178.

9. Collier CA, Bruce CR, Smith AC, et al. Metformin counters the insulin- induced suppression of fatty acid oxidation and stimulation of triacylglycerol storage in rodent skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 2006;291:E182–E189.

10. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest 2001;108:1167–1174.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Doc. MUDr. Pavel Kraml, Ph.D., II. interní klinika 3. LF UK a FNKV, Šrobárova 50, 100 34 Praha 10, e-mail: kraml@fnkv.cz