Pioglitazon – využití v léčbě diabetika 2. typu

SOUHRN

Perorální antidiabetikum pioglitazon je jediný dnes používaný zástupce thiazolidindionů, agonistů PPAR?. Zvyšuje inzulinovou senzitivitu, účinně snižuje hyperglykémii a vzhledem k současné aktivitě PPAR ? snižuje koncentraci triglyceridů a zvyšuje HDL cholesterol. Snižuje krevní tlak a snižuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Riziko hypoglykémie je minimální, je vhodný i u starších diabetiků. Není vhodný u diabetiků s chronickým městnavým srdečním selháváním (zvýšení hmotnosti, retence tekutin), opatrnost je namístě u pacientů s rizikem osteporózy (fraktury) a je kontraindikován u pacientů s karcinomem močového měchýře nebo nevyšetřenou makroskopickou hematurií. Pioglitazon je velmi účinné perorální antidiabetikum v léčbě diabetu 2. typu jak v monoterapii (při kontraindikaci nebo nesnášenlivosti metforminu), tak v kombinaci s metforminem, všemi dalšími antidiabetiky i inzulinem. (Kap Kardiol 2013; 5: 122–125)

KLÍČOVÁ SLOVA

? diabetes mellitus 2. typu ? pioglitazon ? mechanismus účinku ? klinické účinky

Úvod

Dnes je jasně prokázáno, že riziko pozdních komplikací diabetu je přímo úměrné kvalitě léčby diabetu ihned od zjištění diagnózy. Kromě důsledné léčby klinicky zřejmých rizikových faktorů komplikací (hypertenze, dyslipidémie, prokoagulační stav) hraje zejména při prevenci mikrovaskulárních komplikací dominantní roli léčba hyperglykémie. Hlavními zásadami aktuálního algoritmu¹ pro léčbu hyperglykémie u nově zjištěného diabetu je přísně individuální přístup, využití metforminu jako základního antidiabetika ihned při zjištění diagnózy diabetu a včasná kombinace antidiabetik s různým mechanismem účinku. Při volbě vhodného antidiabetika zvažujeme účinnost, s jakou snižuje hyperglykémii, riziko hypoglykémií, vzestupu hmotnosti, možných nežádoucích účinků i cenu. Jedním z dalších možných kroků, jak intenzifikovat léčbu hyperglykémie, je kombinace metforminu s pioglitazonem. Pioglitazon jako jediný zástupce skupiny inzulinových senzitizérů lze kombinovat i se všemi dalšími dnes používanými antidiabetiky.

Mechanismus účinku pioglitazonu a klinické důsledky

Pioglitazon patří do skupiny inzulinových senzitizérů, thiazolidindionů. Jejich první zástupce rosiglitazon byl po rozsáhlé metaanalýze dat stažen z trhu pro zvýšení rizika kardiovaskulárních komplikací. U pioglitazonu tomu bylo obráceně, jak potvrdily výsledky dlouhodobé prospektivní klinické studie PROactive.² Pioglitazon tedy na rozdíl od rosiglitazonu nezvyšuje riziko infarktu myokardu, má kardioprotektivní účinek a snižuje krevní tlak.

Mechanismus účinku thiazolidindionů, a tedy i pioglitazonu, spočívá primárně v aktivaci specifických nukleárních receptorů známých jako PPAR (tj. receptory aktivované proliferátorem peroxisomů).³ Podobným mechanismem působí rovněž hypolipidemika ze skupiny fibrátů. Tyto látky ale aktivují podtyp ?-receptorů PPAR, thiazolidindiony podtyp ?-receptorů PPAR. Aktivace těchto receptorů ve formě heterodimeru s komplexem kyseliny cis-retinové a retinoidním receptorem ovlivňuje transkripci inzulin-responzivních genů, čímž je v konečném důsledku ovlivněna glukoneogeneze, transport (zvýšená exprese transportního proteinu pro glukózu, GLUT-4) a utilizace glukózy. Důsledkem těchto procesů je zlepšení jaterní senzitivity vůči inzulinu nalačno a zvýšení clearance glukózy podobně jako u metforminu. Problémem diabetu 2. typu je postupný zánik funkce ß-buněk pankreatu v důsledku jejich degenerace. Thiazolidindiony mají antiapoptotický účinek na ß-buňky pankreatu, který je vysvětlován přímou aktivací receptorů PPAR a nepřímo ovlivněním lipotoxicity. Tím zpomalují progresi zániku ß-buněk pankreatu. U pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu zvýšil pioglitazon výrazně koncentrace adiponektinu.

Komplexní mechanismus účinku pioglitazonu se projeví snížením inzulinémie nalačno i postprandiálně, snížením koncentrace volných mastných kyselin a cirkulujících triglyceridů a zvýšením koncentrace HDL cholesterolu. Příznivé ovlivnění lipidového spektra u pioglitazonu je způsobeno současným ovlivněním nejen ?-receptorů, ale i ?-receptorů PPAR (tzv. double senzitizér). Klinicky se u pacienta upravuje nejen hyperglykémie (účinné snížení glykovaného hemoglobinu), ale i spektrum lipidů.

Praktické využití pioglitazonu

U diabetiků 2. typu, kteří nesnášejí metformin nebo je u nich kontraindikován, lze využít jako první krok léčby pioglitazon v monoterapii. Pioglitazon je vhodný stejně jako ostatní antidiabetika pro dvojkombinaci s metforminem ve druhém kroku léčby a ve třetím kroku léčby k němu lze přidávat sulfonylureu, gliptin, analog GLP-1 nebo inzulin. Kombinace s jednou dávkou bazálního analoga inzulinu je pro nízké riziko hypoglykémie a příznivý vliv na lipidové spektrum vhodná i pro řadu starších diabetiků (obr. 1).

V monoterapii používáme pioglitazon u diabetiků, u nichž je metformin kontraindikován nebo není tolerován. Při použití v monoterapii je pro pacienty prospěšný z několika důvodů. Pioglitazon je inzulin-senzibilizující látka, která je ve svém účinku metforminu nejbližší. Ovlivňuje zároveň i sekreci inzulinu, a působí tedy duálně jako například kombinace dvou různých antidiabetik. Tento mechanismus může významně zpomalit progresi nejen již manifestní diabetické poruchy, ale jak prokázala klinická studie ACT NOW i prediabetu.⁴ To znamená, že pioglitazon má výrazný účinek i u časně diagnostikovaného diabetu 2. typu.

Při kombinaci pioglitazonu s metforminem se projeví silný antihyperglykemický účinek při prakticky minimálním riziku hypoglykémií. Pioglitazon lze využít i u osob s pokročilejším renálním selháním. Nesporným přínosem pioglitazonu při léčbě diabetika 2. typu je jeho příznivý účinek na lipidové spektrum, krevní tlak a to, že se nemusíme obávat zvýšení kardiovaskulárního rizika ani u diabetiků s již manifestním kardiovaskulárním onemocněním (obr. 2).

Pioglitazon snižuje koncentraci triglyceridů a rovněž zvyšuje hodnoty HDL cholesterolu,⁵ což spolu s jeho dalšími účinky na některé markery aterosklerózy (např. snížení koncentrace C-reaktivního proteinu, volných mastných kyselin, PAI-1, TNF?, zvýšení adiponektinu) velmi pravděpodobně vysvětluje jeho příznivý kardiovaskulární účinek. U diabetika s rizikem cévní mozkové příhody lze předpokládat jeho neuroprotektivní účinek.⁶ Pioglitazon lze využít i v léčbě syndromu polycystických ovarií a nealkoholické steatohepatitidy. Jeho výhodou je možnost kombinace s mnoha dalšími skupinami perorálních antidiabetik i s inzulinem. Nehrozí prakticky žádné riziko reálných lékových interakcí.

Při zařazení každého léku do léčebného portfolia je nutno uvážit i jeho možné nežádoucí účinky tak, aby pacient profitoval z účinku kvalitního léku a nebyl limitován nežádoucími účinky léčby. Při léčbě pioglitazonem se mohou projevit i jeho nežádoucí účinky. Výskyt nežádoucích účinků je ale při správné indikaci léčiva a kontrole pacienta velmi malý. Kromě zvýšení hmotnosti a retence tekutin se sekundárním snížením hematokritu je to i riziko srdečního selhání u predisponovaných pacientů, vyšší výskyt fraktur dlouhých kostí u žen a mírně zvýšený výskyt karcinomu močového měchýře.⁷ Pokud je pioglitazon podáván pacientům s chronickou srdeční nedostatečností, je nutno velmi pozorně sledovat případné známky počínajícího srdečního selhání. U těchto pacientů je před rozhodnutím o indikaci vhodné přesvědčit se o normální systolické funkci a ejekční frakci levé srdeční komory, nejlépe echokardiografickým vyšetřením. Pokud pacient nemá v anamnéze srdeční selhání, zahájíme léčbu malými dávkami a sledujeme hmotnost, výskyt otoků a dušnosti.

U diabetiků 2. typu se oproti nediabetikům častěji vyskytují zhoubné nádory.⁸ O příčinách vyššího onkogenního rizika u diabetiků 2. typu a možném vlivu antidiabetických léčiv včetně inzulinu se diskutuje, izolované snížení hyperglykémie riziko nemění. Snížení rizika zhoubného bujení bylo zatím doloženo pro metformin. Ten je proto výhodný v kombinaci s antidiabetiky, u nichž zatím není situace zcela jasná. Podle dosavadních výsledků klinických studií pioglitazon nádorové riziko nezvyšuje a působí spíše protektivně, např. na karcinom jater.⁹ Nově je spojován s možným vyšším rizikem karcinomu močového měchýře u predisponovaných jedinců (tab. 1), avšak při dlouhodobém podávání ve vysoké kumulativní dávce nad 28 000 mg.¹⁰ Proto je kontraindikován u diabetiků, kteří mají v anamnéze karcinom močového měchýře nebo neobjasněnou makroskopickou hematurii.

Pioglitazon je dostupný v tabletách obsahujících 15 mg a 30 mg účinné látky, za běžnou dávku je považována dávka 30 mg denně. Účinek se neprojeví ihned a měl by být posouzen po 3–6 měsících. Recentní metaanalýzy klinických studií ukázaly, že samotný pioglitazon v dávce 30 mg denně snižuje oproti placebu hodnotu glykovaného hemoglobinu v průměru o 1 % dle DCCT¹¹ a tyto výsledky dokládají více než desetileté zkušenosti s jeho praktickým použitím.

Po vyloučení možných rizik mají z komplexního účinku a minimálního rizika hypoglykémie prospěch i starší diabetici. I u nich začínáme od nejnižší dávky, kterou postupně titrujeme. V současné době existují přesvědčivé důkazy o tom, že léčba kombinací metformin/pioglitazon je velmi účinná nejen po selhání léčby metforminem, ale i jako časná léčba diabetu 2. typu ihned po diagnóze.¹²

Je možno využít i fixní kombinace 15 mg pioglitazonu a 1 700 mg metforminu v jedné tabletě, obvyklé dávkování je jedna tableta dvakrát denně. Optimální dávku fixní kombinace lze zjistit titrováním metforminu a pioglitazonu, zpočátku zvlášť. Fixní kombinaci dobře tolerují i starší diabetici, ale vzhledem k obsahu metforminu musejí být kontrolovány ledvinné funkce (clearance kreatininu musí být vyšší než 1 ml/s).

Závěr

V poslední době je u diabetiků 2. typu zdůrazňován význam prevence a snížení výskytu zejména kardiovaskulárních komplikací u DM 2. typu. Stejně jako u nediabetiků je nezbytné razantně korigovat nadváhu a obezitu, hypertenzi a dyslipidémii. Zároveň je však nutná i adekvátní korekce hyperglykémie, která je i základní prevencí mikrovaskulárních komplikací. Při sestavení adekvátní léčby hyperglykémie je nutný individuální komplexní přístup, který zahrnuje mnoho hledisek (adekvátní cílová hodnota glykovaného hemoglobinu, délka trvání DM, věk, přítomnost dalších rizikových stavů a další) a jehož cílem je diabetika intenzivně léčit, avšak bez ohrožení nežádoucími projevy této léčby (tab. 2). Současně má lékař možnost výběru mezi několika skupinami antidiabetik.

Stabilní místo v léčbě diabetika 2. typu má pioglitazon, používaný v klinické praxi již takřka 15 let. Je představitelem antidiabetika s komplexním mechanismem účinku, který umožňuje prakticky snížit nejen hyperglykémii, ale ovlivnit i další rizikové faktory, k nimž patří zejména dyslipidémie a hypertenze. Výhodou je i nízké riziko hypoglykémie. Při správné indikaci a kontrole se není třeba obávat případných nežádoucích účinků. Pioglitazon je kvalitní, účinné a bezpečné antidiabetikum, které umožňuje dnes již samozřejmou individuální antidiabetickou léčbu.

LITERATURA

1. Inzucchi SE, et al: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2012;55:1577–1596.

2. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289.

3. Šmahelová A. Postavení pioglitazonu v algoritmu léčby diabetu 2. typu. Med Promoci, ročník 2012;13(Spec. vyd):3–5.

4. DeFronzo R, Banerji M, Bray G, et al. Reduced insulin secretion/insulin resistance (disposition) index is the primary determinant of glucose intolerance in the prediabetic state: results from ACT NOW. 68th Scientific Sessions, Oral Presentation, 151, ADA, 2008.

5. Betteridge BJ. Effects of pioglitazon on lipid and lipoprotein metabolism. Diabetes Obes Metab 2007;9:640–647.

6. Lee J, Reding M. Effects of thiazolidinediones on stroke recovery, a case-matched controlled study. Neurochem Res 2007;32:635–638.

7. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279–1289.

8. Svačina Š. Existuje vztah mezi léčbou diabetu a nádorovým rizikem? Vnitř Lék 2011;57:760–763.

9. Chang CH, et al. Association of thiazolidinediones with liver cancer and colorectal cancer in type 2 diabetes mellitus. Hepatology 2012;55:1462–1472.

10. Lewis JD, Ferrara A, Peng T, et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care 2011;34:916–922.

11. Sherifali D, Nerenberg K et al. The effect of oral antidiabetic agents on A1c levels. A systematic review and meta-analysis. Diabetes Care 2010; 33:1859–1864.

12. Chalmers J, Hunter JE, et al. Effects of early use of pioglitazone in combination with metformin in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Curr Med Res Opin 2007;23:1775–1781.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph.D., III. interní klinika metabolická a gerontologická, Centrum a subkatedra diabetologie FN a LF UK, Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové, e-mail: smahelov@lfhk.cuni.cz

zpět