Léčba hyperlipoproteinémií a dyslipidémií v každodenní praxi roku 2009

KLÍČOVÁ SLOVA

| hypercholesterolémie | LDL cholesterol | metabolický syndrom | HDL cholesterol | hypertriglyceridémie | statiny | fibráty | niacin | laropiprant | ezetimib | thiazolidindiony

Léčba hyperlipoproteinémií (HLP) a dyslipidémií (DLP) se v posledních letech stala zcela běžnou, obecně akceptovanou součástí prevence i léčby ischemické choroby srdeční (ICHS) a dalších manifestací aterosklerózy. Odborným podkladem pro tuto změnu pohledu jsou výsledky epidemiologických studií, a především studií intervenčních. Kromě snahy o snížení LDL cholesterolu a celkového cholesterolu je nyní kladen důraz na ovlivnění koncentrace HDL cholesterolu, jejíž zvýšení je považováno za významný pozitivní krok v prevenci aterosklerózy, a léčbu hypertriglyceridémie. V současnosti je především zdůrazňován komplexní přístup k nemocnému ve vztahu k jeho celkovému riziku. Novou, někdy samostatně probíranou jednotkou, je dyslipidémie spojená s metabolickým syndromem (MS).

Hyperlipoproteinémie a dyslipoproteinémie

HLP a DLP představují skupinu metabolických onemocnění hromadného výskytu, která jsou charakterizována zvýšenou koncentrací lipidů a lipoproteinů v plazmě, anebo – v případě DLP – nevhodným, aterogenním poměrem jednotlivých lipidů a lipoproteinů v plazmě. Jsou důsledkem zvýšené syntézy nebo sníženého katabolismu lipoproteinových částic, které transportují tuky (cholesterol, triglyceridy, fosfolipidy, mastné kyseliny) v plazmě.

Dovolím si používat oba termíny HLP a DLP bez preference, protože dosud neexistuje terminologická jednota.

Hyperlipoproteinémie jsou buď primární, geneticky podmíněné, jichž je většina, nebo sekundární, kdy jsou průvodním znakem jiného, základního onemocnění (např. hypotyreózy, nefrotického syndromu, diabetes mellitus aj.). Další skupinu by měly tvořit HLP a DLP smíšené etiologie, s jistým podílem vrozené vlohy, která se ale u štíhlého sportovce nemanifestuje poruchou tukového metabolismu, avšak u člověka, který žije nezdravým životním stylem, povede k vzestupu koncentrací lipidů v plazmě a v důsledku toho k výraznému zvýšení kardiovaskulárního rizika. Nejjednodušším, praktickým a užitečným rozdělením je klasifikace dle doporučení EAS (tab. 1).

Nebezpečí HLP a DLP spočívá v tom, že jako rizikové faktory stojí v pozadí – často po dlouhá léta zcela bez příznaků – řady onemocnění, z nichž za nejzávažnější a někdy fatální jsou považovány předčasná ateroskleróza (především koronární, manifestující se různými formami ICHS, ale i ateroskleróza periferních tepen a karotid) a akutní pankreatitida.

Nefarmakologická léčba

Nefarmakologická léčba je vždy základem terapie a nesmíme na ni rezignovat, i když z každodenní praxe může každý z nás uvádět spíše neúspěchy a negativní zkušenosti se spoluprací s pacienty.

Zvýšení pohybové aktivity

Mezi základní režimová opatření patří pravidelná fyzická aktivita (aerobní cvičení 20–30 min 4–5krát týdně nebo 45–60 min 2–3krát týdně). Druh cvičení volíme podle věku, předchozích onemocnění, fyzické kondice i stavu pohybového ústrojí pacienta. Doporučuje se běh, indián ský běh, procházky rychlou chůzí, jízda na kole, ale i doma na ergometru, běh na lyžích, plavání, veslování, intenzivní tanec. Cvičení by mělo být pro nemocného příjemné a měl by při něm dosahovat 60–75 % maximální tepové frekvence pro daný věk.

Výsledky studií publikovaných v posledním roce prokazují, že v prevenci kardiovaskulárních onemocnění není dokonce nutné ani příliš intenzivní cvičení! Osoby, které provozují pravidelné procházky rychlou chůzí (3–5krát týdně 30 minut), sníží svoje kardiovaskulární riziko stejně jako lidé, kteří intenzivně cvičí v posilovně! To je důležité z praktického hlediska, především s ohledem na spolupráci nemocných. Doporučení intenzivního tréninku mnoho lidí vyslechne, z praktického hlediska ho však nejsou ochotni (nebo schopni?) obvykle respektovat. Naproti tomu se i velmi vytíženému manažerovi jen velmi těžko argumentuje proti chůzi trvající 30 minut pětkrát týdně (třeba do práce nebo z práce). S cvičením souvisí další poměrně nový nález. Při hodnocení výško-váhových poměrů z hlediska kardiovaskulárního rizika musíme zohlednit fyzickou aktivitu pacientů. Obézní, který pravidelně cvičí (tito nemocní jsou označováni jako „fit-fat“), má nižší riziko než osoba s ideální hmotností a minimální fyzickou aktivitou („nonfit-nonfat“).

Kouření

Proč jsou v léčbě HLP zdůrazňována opatření k omezení kouření? Jaký vlastně je vztah mezi koncentracemi lipidů a kouřením cigaret? Ovlivňuje kouření přímo koncentrace lipidů a lipoproteinů? Kouření samo o sobě násobí kardiovaskulární riziko dvoj- až čtyřnásobně a tento efekt je dále zvýrazněn a násoben při současné HLP (hypertenzi, inzulinové rezistenci…). Osobně považuji toto zvyšování rizika u nemocného s HLP za vůbec nejvýznamnější, i když i o ostatních vlivech kouření na lipidy budeme dále hovořit.

Kuřáci mají významně vyšší koncentrace celkového a LDL cholesterolu, triglyceridů i VLDL, naproti tomu mají snížené koncentrace HDL cholesterolu a apo A-I. Dalším negativem u kuřáků je vyšší výskyt „malých denzních LDL“. Všechny tyto změny jsou závislé na počtu vykouřených cigaret. Je třeba zmínit pozitivní fakt, že koncentrace HDL cholesterolu i apolipoproteinu A-I se vracejí k původním hodnotám zhruba za dva měsíce po zanechání kouření. V různých studiích se po ukončení kouření popisuje vzestup HDL cholesterolu o 10–30 %.

Krátká, minimální intervence (tab. 2) by měla být provedena u každého kuřáka při každé návštěvě lékaře.

Dieta

Člověk jako všežravec může k energetické úhradě svých potřeb využívat energii ze zdrojů živočišných i rostlinných. Zuby máme široké, uzpůsobené ke žvýkání, střevo je dlouhé, schopné trávit rostlinnou potravu. Cholesterol je v naší krvi přenášen především ve formě LDL. Praví masožravci mají dlouhé, ostré zuby a jejich střevo je krátké, cholesterol je v jejich krvi přítomen převážně ve formě HDL. Pokusíme- li se zodpovědět otázku, kdy ateroskleróza a její komplikace dosáhly epidemických (nebo už pandemických?) rozměrů, zjistíme, že „v době, kdy došlo k poklesu infekčních onemocnění, novorozenecké úmrtnosti a především pak v době, kdy se výrazně, zlepšila nutrice, zvýšila se zejména dostupnost relativně levných živočišných tuků“. Těchto několik vět týkajících se našeho živočišného původu i postavení v živočišné říši nechť je zdůrazněním významu diety v léčbě HLP i v prevenci aterosklerózy.

Dieta doporučovaná pro prevenci ICHS s maximálním zaměřením na léčbu HLP, ale i obezity a hypertenze, by měla být respektována celou populací jako racionální strava. Pro nemocné s HLP je její respektování imperativem. Různé poruchy tukového metabolismu vyžadují dietní opatření, která se liší v podrobnostech. Základní principy platné obecně vycházejí vesměs z diety doporučované Americkou kardiologickou společností a lze je shrnout do několika následujících bodů:

1. Restrikce kalorií, má-li nemocný nadváhu.

2. Tuky by mělo být hrazeno 30–35 % energie. Nasycené (tedy živočišné) tuky nesmějí tvořit více než 7 % denního energetického příjmu. Preferujeme nenasycené tuky, polyenové mastné kyseliny do 10 % energie a monoenové mastné kyseliny (kyselinu olejovou obsaženou např. v olivovém oleji) do 20 % energie za den. Důležitý je přísun esenciálních mastných kyselin.

3. Obsah cholesterolu v dietě by neměl být vyšší než 200 mg/den.

4. Zvýšení příjmu vlákniny, včetně potravinových výrobků s jejím zvýšeným obsahem.

5. Zvýšení konzumace potravin, s patřičným obsahem některých vitaminů s předpokládaným antioxidačním účinkem. Doporučená dávka zeleniny a ovoce je 400 g/den. Arteficiální doplňování diety vitaminy (A, E, C) ale není vhodné!

6. U nemocných s hypertenzí je vhodné omezit sůl na 7–8 g/24 h.

7. Je třeba vyloučit nadměrnou konzumaci alkoholu, zejména u hypertoniků, obézních a u osob s hypertriglyceridémií.

8. Současná mezinárodní i domácí guidelines pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění doporučují zvýšení přísunu rostlinných sterolů na 2 g/den.

Uvedená dietní a režimová opatření by měla vést u většiny našich nemocných alespoň k dosažení hranice normální hmotnosti, za kterou je považován BMI < 25 kg/m². Z hlediska prevence kardiovaskulárních onemocnění je ale třeba uvést, že dokonce i ti, kteří zhubli o 5–10 % a váhový pokles udrží dlouhodobě, sníží významně své kardiovaskulární riziko. To je v praxi dobrou motivací pro část nemocných, pro které je dosažení ideální hmotnosti prakticky obtížně realizovatelné a dokonce i obtížně představitelné.

Léčba hypercholesterolémie (převažující elevace LDL cholesterolu)

Statiny

Statiny jsou jako hypolipidemika indikovány především u nemocných s izolovanou hypercholesterolémií včetně heterozygotů familiární hypercholesterolémie (FH), ale také u nemocných se smíšenou DLP. Na našem trhu byl nejdřívě dostupný lovastatin (tbl. 20 a 40 mg), posléze pak simvastatin (tbl. 10, 20 a 40 mg), pravastatin (tbl. 10 a 20 mg), fluvastatin (tbl. 20 a 40 mg, nově pak ve formě SR tablet po 80 mg) a atorvastatin (tbl. 10, 20 a 40 mg). Po přechodnou dobu byl na našem trhu i cerivastatin, který však byl pro výskyt závažných nežádoucích účinků (naštěstí nikoli v ČR, kde se podával ve výrazně nižších než „rizikových“ dávkách) stažen výrobcem z prodeje. Nejnověji je registrován rosuvastatin (tbl. 10, 20 a 40 mg). Ve vývoji je ale celá řada dalších inhibitorů nitrobuněčné syntézy cholesterolu. V Japonsku se již v klinické praxi používá pitavastatin, který by měl být uveden na trh v EU zřejmě koncem letošního nebo začátkem příštího roku.

Zatímco hypocholesterolemický účinek statinů je poměrně dobře objasněn (obr. 1), není dosud jednoznačně vysvětlen mechanismus, jakým statiny snižují triglyceridy. Postuluje se především snížení syntézy VLDL v játrech. Dalším možným mechanismem je zvýšení clearance a odbourávání VLDL cestou LDL-receptorů. Jejich počet na povrchu hepatocytů se, jak je uvedeno výše, zvyšuje. Chylomikronové remnanty, stejně jako VLDL, obsahují totiž apolipoprotein E, který je schopen navázat lipoproteinovou částici na LDL-receptor. Nyní se do popředí při snaze o maximální snížení LDL cholesterolu dostává kombinace s ezetimibem. Další kombinace, především kombinace s fibráty, která nachází své místo v terapii kombinovaných hyperlipidémií, se stále více rozšiřuje. S rostoucím významem metabolického syndromu se kromě kombinace statin + fibrát uplatní i kombinace statin + niacin.

Léčba statiny vede k poklesu celkového cholesterolu o 20–30 %, k poklesu LDL cholesterolu o 25–40 %, k poklesu triglyceridů o 5–20 % za současného mírného vzestupu HDL cholesterolu o 5–l0 %. Těmto změnám odpovídají i změny ve spektru apolipoproteinů – významný pokles koncentrace apolipoproteinu B a mírný vzestup koncentrace apolipoproteinu A-I. Pokud jde o změnu zastoupení aterogenních „malých denzních LDL částic“ a velkých neaterogenních LDL, lze uvést, že statiny snižují výskyt „small dense LDL“ v závislosti na jejich hypotriglyceridizujícím potenciálu. Statiny mají minimum nežádoucích účinků a jsou velmi dobře tolerovány.

Statiny ovlivňují některé parametry na lipidech zcela nezávislé. Další efekty jsou na lipidech částečně nezávislé, ale zčásti je lze dávat i do souvislosti se změnami koncentrace lipidů, především s poklesem cholesterolu. Mají antiagregační účinky (zejména pravastatin) a inhibují proliferaci myocytů ve stěně cévní. Z významných a často zmiňovaných účinků statinů bychom neměli přehlédnout jejich vliv na hsCRP. Zejména pro rosuvastatin existují pádné důkazy ze studie JUPITER, že jeho podání vedlo ke snížení hsCRP i ke snížení výskytu klinických příhod.

Statiny na všechno a pro všechny: Budeme je přidávat do pitné vody?

I když se budeme věnovat především otázce vlivu léčby statiny na kardiovaskulární onemocnění, neodpustím si uvést celou řadu dalších, více nebo méně prokázaných výsledků, často z observačních studií. Kromě pozitivního ovlivnění osteoporózy, neurodegenerativních onemocnění, např. Alzheimerovy či Parkinsonovy choroby, sklerodermie aj., jsou publikována např. i data podporující pozitivní vliv na přežití po těžké pneumonii.

Výše uvedené výsledky jsou jistě zajímavé, přesto je třeba považovat za cennější závěr z intervenční studie JUPITER, která prokázala statisticky významné snížení výskytu trombo embolické nemoci (TEN) po rosuvastatinu (tab. 3).

Mechanismus účinku statinů na TEN není objasněn, nicméně recentně prezentovaný výsledek je jen potvrzením nálezů z observačních studií. S primární oblastí účinku statinů úzce souvisí také další výsledek, a sice snížení výskytu kardiogenního šoku u nemocných s akutním koronárním syndromem (AKS). Předchozí hypolipidemická léčba měla na snížení rozvoje kardiogenního šoku u nemocných s AKS s elevací úseku ST stejný, nebo dokonce ještě větší význam než primární angioplastika.

Statiny ve světle intervenčních studií

Výsledky intervenčních studií představují nedílnou (i když zdaleka ne jedinou) součást medicíny založené na důkazech. Statiny jako skupina jsou léky, které mají maximální oporu ve výsledcích intervenčních studií, nebo, chceme-li obecněji, podporu medicíny založené na důkazech. Nejjednodušším shrnutím pozitivního působení statinů na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu je metaanalýza Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, shrnující výsledky studií se staršími, klasickými statiny (obr. 2 a 3).

 

Je jednoznačné, že léčba statiny přináší nemocným užitek, prodlužuje život a snižuje výskyt kardiovaskulárních onemocnění. V současné době nelze nezmínit, třeba jen heslovitě a jedním obrázkem, studii JUPITER, citovanou již výše. Tato primárně preventivní studie přinesla významnou redukci kardiovaskulárních příhod, primárního cílového ukazatele, a navíc bylo dosaženo velmi nízkého čísla NNT (počet nemocných, které je třeba léčit, aby se zabránilo jedné příhodě). NNT je ve studii JUPITER 25, pokud se připočítá i TEN, pak klesá na 21 (obr. 4).

Celá řada studií se statiny – ASAP, METEOR, REVERSAL či ASTEROID ^2,3 – jednoznačně prokázala, že agresivním snížením LDL cholesterolu lze navodit nejen zpomalení progrese, ale dokonce i regresi aterosklerotického procesu na karotickém a dokonce i koronárním řečišti. Existuje mnoho důkazů o tom, že pro LDL cholesterol platí hypotéza „čím níže, tím lépe“. Bohužel, realita klinické praxe je i ve vyspělých zemích Evropy poněkud složitější. Jen méně než polovina nemocných dosahuje cílových hodnot a tato situace není odlišná ani v ČR. Někteří si na tomto místě kladou otázku, zda využívat spíše statinů, zejména nejnovějších, jako je rosuvastatin, třeba i v maximální dávce, nebo preferovat kombinovanou léčbu. Sám za sebe se domnívám, že jde o zbytečně akademické a možná konkurenční diskuse, protože kombinace např. rosuvastatinu s ezetimibem přinese jistě maximální pokles LDL cholesterolu.

Kombinační léčba k maximálnímu snížení LDL cholesterolu

V kombinacích ke snížení LDL cholesterolu budeme využívat především statiny, ezetimib a pryskyřice. Klasickou kombinací je léčba statiny a pryskyřicí. Podání pryskyřice vede v důsledku zásahu do enterohepatálního cyklu žlučových kyselin k depleci cholesterolu v hepatocytu, na což buňka reaguje jednak zvýšením počtu LDL-receptorů, jednak zvýšením vlastní nitrobuněčné syntézy.

Zablokujeme-li vlastní syntézu cholesterolu statinem, je nutné, aby buňka získala co nejvíce cholesterolu exogenního, proto dále zvyšuje počet LDL-receptorů, a zvyšuje tak clearance LDL částic z plazmy. Přidáme-li ještě niacin nebo fibrát, snížíme syntézu apolipoproteinu B a syntézu VLDL, které jsou prekursorem LDL, a opět přidáváme další mechanismus, jehož konečným cílem je maximální snížení koncentrace aterogenního LDL cholesterolu. Problémem léčby pryskyřicí je vždy špatná tolerance, navíc i potenciální porucha vstřebávání dalších léků a vitaminů rozpustných v tucích. Při léčbě pryskyřicí je třeba vždy respektovat interval mezi podáním sekvestrantu žlučových kyselin a dalších látek. Pryskyřice by měla být podávána hodinu po jiné medikaci, nebo 3–4 hodiny před ostatní medikací. Na našem trhu jsou k dispozici léčiva colestipol (Colestid) a cholestyramin (Questran). Méně nežádoucích účinků a lepší snášenlivost pacienty je popisována u nejnovější pryskyřice, colesevelamu, který však u nás dosud dostupný není. Jeho účinky však nejsou vyšší než u starších zástupců této skupiny.

Výrazně účinnější je kombinace s ezetimibem. Mechanismem účinku ezetimibu je zabránění vstřebávání cholesterolu enterocytem, tím pádem snížení nabídky cholesterolu játrům s následným zvýšením počtu a hustoty LDL receptorů a zvýšeným vychytáváním LDL částic z plazmy. Ale pozor! Snížení absorpce cholesterolu ve střevě povede ke zvýšené jaterní syntéze cholesterolu! Tomuto nežádoucímu účinku můžeme zabránit blokádou jaterní syntézy statinem. Tento kombinovaný postup nazýváme duální inhibicí (obr. 5).

Ezetimib je nový, potentní, vysoce selektivní inhibitor absorpce cholesterolu, který se již několik let užívá v klinické praxi v USA (Zetia) a v několika zemích EU včetně České republiky (Ezetrol). Navíc je již v klinickém použití i fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem (Vitorin, v ČR pod názvem Inegy).

Klinické zkušenosti s ezetimibem jsou pochopitelně dosud poměrně omezené, nicméně jsou již dostačující k reálnému hodnocení. Ezetimib v monoterapii nedosahuje účinnosti statinů, pokles LDL cholesterolu činí asi 15–20 %. Proto je jeho budoucnost spojována především s kombinací se statiny. Podle dosud publikovaných studií je účinek ezetimibu aditivní k léčbě základní dávkou statinu. Byla ověřována účinnost tohoto blokátoru vstřebávání cholesterolu v kombinaci se všemi dostupnými statiny.^6-10 Pokles LDL cholesterolu dosahuje zhruba 20–23 % aditivně ke snížení dosaženému monoterapií statinem v obvyklé startovací dávce.

Kromě snížení LDL cholesterolu ezetimib pozitivně ovlivňuje kardiovaskulární příhody. Tato data přinesla studie SEAS, ve které byl prokázán pokles kardiovaskulárních příhod o 22 % (obr. 6). Studie SEAS přinesla určité pochybnosti, týkající se zvýšeného výskytu nádorových onemocnění v aktivně léčené skupině. Tento nepříznivý efekt však naštěstí nebyl potvrzen ani v robustní metanalýze všech pacientů zařazených do studií s ezetimibem, ani analýzou více než 559 milionů receptů (srovnání výskytu nádorů při léčbě statiny vs. ezetimibem).

Ezetimib lze kombinovat i s fibráty (i když tuto indikaci nepovažujeme za rozhodující); tato kombinovaná léčba vede k poklesu triglyceridů a vzestupu HDL cholesterolu (obr. 7). Zajímavý může být (především, resp. pouze u nemocných, kteří netolerují statiny) i pokles LDL cholesterolu po této kombinaci).

Farmakoterapie smíšené DLP a DLP při metabolickém syndromu

Ke komplexnímu ovlivnění lipidového spektra u smíšené DLP budeme ve většině případů užívat kombinovanou léčbu, která bude účinná jak u nemocných s převažujícím zvýšením LDL cholesterolu, tak i u nemocných s hypertriglyceridémií a nízkým HDL cholesterolem. Využívat budeme kombinaci statin + fibrát, statin + niacin a také statin + pioglitazon (u diabetiků).

Fibráty – agonisté jaderných PPAR

I když jsou fibráty nejčastěji používanými hypolipidemiky, přesný mechanismus jejich účinku byl objasněn teprve relativně nedávno. Fibráty působí jako agonisté nitrojaderných receptorů, tzv. PPAR (peroxisome proliferator- activated receptor). Jejich aktivací pak dochází k několika následujícím pochodům. Asi nejdůležitější z nich je zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy. V důsledku zvýšení aktivity tohoto enzymu dochází k urychlení katabolismu VLDL. Snižuje se syntéza VLDL v játrech a současně se snižuje i jaterní syntéza apolipoproteinu B a syntéza mastných kyselin. Dále se zvyšuje katabolismus mastných kyselin zvýšením beta-oxidace. V důsledku stimulace PPAR dochází ke vzestupu syntézy majoritního apolipoproteinu HDL, tedy apolipoproteinu A (A-I i A-II).

Nejvýraznější účinek fibrátů můžeme očekávat u kombinovaných hyperlipoproteinémií s vyšší koncentrací cholesterolu i triglyceridů a u hypertriglyceridemických forem HLP.

Fibráty jsou často podávány nemocným s diabetem a je třeba uvést, že právě diabetické dyslipoproteinémie (vyšší TG, nízký HDL cholesterol a někdy zvýšený celkový cholesterol) jsou jimi dobře ovlivnitelné. Po terapii fibráty se snižuje počet malých denzních LDL částic, které mají velký atero genní potenciál.

Po fibrátech (nejčastěji po gemfibrozilu) byly pozorovány svalové bolesti, někdy provázené i elevací CK. Závažnější myopatie byly pozorovány při kombinované léčbě se statiny (např. cerivastatin + gemfibrozil). Fenofibrát je z tohoto hlediska mnohem bezpečnější. V jeho případě nejde o interakci na cytochromu P450, ale o ovlivnění glukuronidace statinu.

Kyselina nikotinová – niacin

Kyselina nikotinová je uváděna na jednom z čelných míst prakticky ve všech doporučeních pro terapii hyperlipoproteinémií. Budeme jí věnovat více pozornosti především proto, že v dohledné době lze očekávat její opětné uvedení na trhy v EU včetně ČR. Dosud je podávání kyseliny nikotinové rozšířeno v USA a ve Skandinávii. V ostatních zemích Evropy nebylo její podávání příliš rozšířené, populárnější bylo užívání jejích derivátů, především acipimoxu, který měl méně nežádoucích účinků než originální látka, ale bohužel byl i méně účinný.

Léčba kyselinou nikotinovou však nesnižuje pouze koncentrace lipoproteinů bohatých na apolipoprotein B, jako jsou VLDL a LDL. Jejím dalším významným účinkem je zvýšení koncentrace HDL; mechanismus tohoto vzestupu není rovněž vysvětlen, předpokládá se, že je průvodním, sekundárním jevem doprovázejícím snížení VLDL.

Podávání kyseliny nikotinové bylo omezeno výskytem četných nežádoucích účinků komplikujících léčbu. Jednalo se o flush, dyspepsie, vzestup kyseliny močové a gastrointestinální symptomatologii. Kombinovaná léčba kyselinou nikotinovou a statiny může v některých případech vést ke vzniku myopatie.

Velmi zjednodušeně lze uvést, že terapie kyselinou nikotinovou mírně snižuje koncentraci celkového cholesterolu o 15–20 % a v průměru o 20–25% snižuje koncentraci LDL cholesterolu. Velmi významný je vzestup koncentrace HDL cholesterolu zhruba o 20–30 %. Pokles koncentrace triglyceridů velmi závisí na sledované skupině nemocných a kolísá mezi 20–50 %. Změny v lipidových parametrech jsou provázeny odpovídajícími změnami v koncentracích apolipoproteinů. Obvykle se uvádí pokles apolipoproteinu B v průměru o 20 % a obdobný vzestup koncentrace apolipoproteinu A-I.

Zcela mimořádný význam má to, že kyselina nikotinová snižuje koncentraci lipoproteinu(a). Je prakticky jediným hypolipidemikem, které je schopno koncentraci tohoto lipoproteinu příznivě ovlivnit.

Výsledky intervenčních studií prokazují pozitivní účinky niacinu z hlediska kardiovaskulární morbidity a dokonce mortality. Niacin tvořil základ řady kombinací hypolipidemik, použitých ve studiích, které prokázaly zastavení progrese, ale také regresi již vyvinuté aterosklerózy

V „Coronary Drug Project“ byl po několikaleté léčbě niacinem prokázán nejen signifikantní pokles cholesterolu, ale i snížení výskytu ischemické choroby srdeční. Nemocní, zařazení do této studie, byli sledováni dále, a příznivý trend ve výskytu ICHS nejen že trval ještě 15 let po ukončení studie, ale navíc byl v léčené skupině pozorován významný pokles celkové mortality.

V roce 2010 lze očekávat registraci a prodej přípravku Tredaptiv (kombinace niacinu a laropiprantu), který blokuje „flushový“ receptor a omezuje výskyt nežádoucích účinků, a možná i přípravku Niaspan (niacin s prodlouženým uvolňováním), který má dostatek dat prokazujících jeho účinnost v dávkách 1–2 g za poměrně dobré tolerance.

Další látky ovlivňující koncentraci triglyceridů a HDL cholesterolu

Z hlediska ovlivnění lipidů, zejména triglyceridů a HDL cholesterolu, bychom měli uvést ještě dvě látky, které nepočítáme mezi hypolipidemika, a používají se v léčbě diabetu 2. typu (pioglitazon) a arteriální hypertenze (telmisartan).

Pozitivní ovlivnění triglyceridů i dalších složek lipidového spektra je popisováno i u některých antiobezitik, např. sibutraminu (i když je otázkou, zda tento pozitivní účinek není jen důsledkem zlepšení výško-váhových poměrů).

Kombinační léčba smíšené dyslipidémie

Základní kombinací u smíšené HLP je kombinace statinu a fibrátu. Hned na počátku je třeba upozornit, že tato kombinace, stejně jako kombinace statinu s niacinem, přináší určitá specifická rizika. Hlavním rizikem je rozvoj myopatie. Pod pojmem myopatie se obvykle uvádějí svalové bolesti provázené vzestupem kreatinfosfokinázy (CK). Byly však popsány i případy rhabdomyolýzy, s následnou akutní renální insuficiencí. Tuto kombinaci je třeba vždy pečlivě uvážit a poučit pacienta, aby léčbu při svalových bolestech sám okamžitě přerušil a co nejdříve vyhledal svého lékaře. Imperativem je rovněž pravidelné monitorování CK během léčby uvedenou kombinací. Někdy je otázka myopatie téměř démonizována, a my proto často léčíme (správně, ale bez většího váhání) jinými přípravky, o nichž víme, že ani jejich podání není bez rizika. Mám na mysli především kyselinu acetylsalicylovou (ale nejen ji).

V současné době je i přes rizika myopatie považována léčba kombinací statin + fibrát za racionální postup. Tisíce nemocných zařazených do kontrolovaných studií a další statisíce nemocných léčených v současné době touto kombinací po celém světě jsou důkazem toho, že rizikovost této kombinace je minimální, a naopak její terapeutický účinek vynikající. Je třeba si uvědomit, že kombinace statin + fibrát je indikována u velké skupiny nemocných s kombinovanou (smíšenou) hyperlipoproteinémií, kteří tvoří velkou část klientely kardiologických a také diabetologických ordinací. K dosažení cílových hodnot u těchto nemocných monoterapie nestačí a kombinace statin + fibrát podaná zkušeným lékařem spolupracujícímu (poučenému) nemocnému je velmi výhodná. Existují práce dokumentující bezpečnost podávání prakticky všech statinů s běžně dostupnými fibráty. Na druhé straně je třeba uvést, že za nejbezpečnější ze statinů je v kombinacích považován fluvastatin. Sami můžeme uvést velmi dobrý účinek i minimum nežádoucích účinků především pro kombinaci atorvastatinu s fenofibrátem, kterou nejčastěji užíváme. Z praktického hlediska uvádím vlastní zkušenost: atorvastatin podáváme až na výjimky v maximální dávce 20 mg (nebo 10 mg), fenofibrát používáme v kombinaci u závažných smíšených DLP i v dávce 267 mg/den. Již v úvodu je uvedeno, že fenofibrát je v kombinaci se statiny výrazně bezpečnější než gemfibrozil, který ovlivňuje glukuronidaci (vylučování) statinů. Možná trochu nechtěným, přesto asi velmi významným důkazem bezpečnosti kombinace fenofibrátu a statinů je studie FIELD, kde téměř 1 000 nemocných tuto kombinaci užívalo bez pozorování jediné těžké myopatie. Při podávání kombinace léků, které, byť zřídka, mohou zvyšovat hladiny enzymů jaterního souboru, je opatrnost samozřejmě nutná. Nezbytností je pravidelné sledování nejen CK, ale i enzymů jaterního souboru, v častých intervalech na počátku léčby a při podezření na komplikace, později při zavedené léčbě pak jen při kontrolách po 3–6 měsících. Argumenty pro a proti této užitečné, ale potenciálně rizikové kombinace statinu s fibrátem shrnuje tab. 4.

Při kombinované léčbě statinem a fibrátem je důležité, aby ji podával zkušený lékař, který nemocného poučí o možných rizikách. Je rovněž třeba vybrat spolupracujícího nemocného, který sám ihned přeruší léčbu při myalgii a navštíví svého lékaře. Na rozvoji myopatie se může spolupodílet i alkohol! Alkohol je nejčastější příčinou myopatie!!! Základní principy kombinované léčby statinem a fibrátem jsou shrnuty v tab. 5. K tabulce jen poznámku z vlastní praxe. V literatuře se často uvádí, že lze tolerovat elevaci CK při svalových bolestech do trojnásobku hodnot a asymptomatickou elevaci CK do desetinásobku normy! Sami tato doporučení nepovažujeme za vhodná a léčbu vysazujeme při přetrvávajících myalgiích souvisejících s aplikací léčby i při normální koncentraci CK,asymptomatické zvýšení CK na trojnásobek normy považujeme rovněž za indikaci k přerušení terapie.

Slepé uličky a výhledy do budoucna

Asi největším zklamáním ve vývoji nových hypolipidemik bylo selhání torcetrapibu. Slibná látka, která dramaticky zvyšovala koncentrace HDL cholesterolu, byla stažena bezprostředně před uvedením na trh pro zvýšení celkové mortality ve studiích. Zda byl torcetrapib první a poslední lék ze skupiny inhibitorů CETP, ukáže budoucnost. Další látky této skupiny jsou nadále vyvíjeny a testovány, pozitivní účinky a navíc bez některých negativních vlastností torcetrapibu (ovlivnění renin-angiotenzinového systému a hypertenze) vykazuje anacetrapib a dalcetrapib.

Podobně nešťastný osud stihl i molekulu(y) splňující téměř charakteristiky „zázračné pilulky“, blokátory endokanabinoidního systému. Rimonabant byl stažen již z klinického používání, taranabant se do klinické praxe nedostal. Stop těmto lékům vystavil vyšší výskyt depresí a suicidálního chování léčených.

Slibné výsledky z preklinických studií provázejí vývoj nových společných agonistů receptorů PPAR ? a ? (Aleglitazar). Zcela novou skupinu látek na snížení LDL cholesterolu představuje jako první zástupce mipomersen. Tento inhibitor syntézy apoB je studován ve studiích fáze 2 a 3 (podávaný bohužel pouze parenterálně – subkutánně jednou týdně).

Eprotirom jako „tyreomimetikum“ (snižuje PCSK9, zvyšuje počet receptorů LDL a snižuje LDL cholesterol o 20–30 %, Lp(a) o 30–40 %) připravuje firma vědecky podporovaná Stockholmskou univerzitou (KaroBio). Nemá jiné než hypo lipidemické účinky tyroxinu.

Další látky se snaží o zvýšení HDL cholesterolu především manipulací apolipoproteinu A-I (např. infuze apoA-I Milano).

Závěr

Místo závěru si dovolím předložit souhrnnou tabulku současné hypolipidemické léčby (tab. 6).