Dilatační kardiomyopatie způsobená kardiotoxickou léčbou – doporučené postupy a realita klinické praxe

Popis případu

Pacientka J. H., narozená v roce 1942, byla poprvé přijata na III. interní kliniku Všeobecné fakultní nemocnice v Praze pro akutní srdeční selhání s plicním edémem v roce 2008. Nemocná podstoupila v roce 2000 pro oboustranný karcinom prsu částečnou ablaci obou prsů včetně exenterace axil s následnou radioterapií a chemoterapií antracykliny. Pacientka je v dlouhodobé remisi, dispenzarizována v onkologické ambulanci. Dále měla roční anamnézu pravidelné supraventrikulární tachykardie, která byla ukončena terapií betablokátorem. Během první hospitalizace pro srdeční selhání byl vyloučen akutní koronární syndrom. Echokardiograficky byla zjištěna těžká systolická dysfunkce hraničně velké levé komory s ejekční frakcí (EF) 20 % při její těžké difuzní hypokinezi (obr. 1). Akutní stav byl zvládnut intravenózní diuretickou a vazodilatační léčbou. Následně byla zahájena terapie chronického srdečního selhání dle tehdejších doporučených postupů, tedy furosemidem, inhibitorem angiotensin konvertujícího enzymu (ACEI), betablokátorem a spironolactonem. K vyloučení ischemické příčiny srdečního selhání byla indikována selektivní koronarografie, která však ukázala normální nález na věnčitých tepnách. Stav byl tedy uzavírán jako dilatační kardiomyopatie (KMP) nejspíše způsobená kardiotoxickým působením antracyklinové chemoterapie, méně pravděpodobně tachykardií indukovaná KMP po proběhlé supraventrikulární arytmii.

Během následujícího ambulantního sledování, které probíhalo v tříměsíčních intervalech, se pacientka potýkala s výrazně symptomatickou ortostatickou hypotenzí, která znemožnila účinnou titraci léčby chronického srdečního selhání. Naopak jsme byli nuceni zcela vysadit ACEI, pacientka tolerovala pouze 2,5 mg bisoprololu a 12,5 mg spironolactonu. Klidová srdeční frekvence pacientky se při klinických kontrolách i domácím monitorování pohybovala mezi 70–100 tepy/min. I přes uvedená léčebná úskalí byl klinický stav nemocné dlouhou dobu stabilní, dušná byla pouze při větší fyzické námaze – funkčně II. třídy podle NYHA (New York Heart Association). Kontrolní transthorakální echokardiografická vyšetření ukázala během následujících let postupné zlepšování systolické funkce levé komory s EF až k 45 % v roce 2013. K úplné normalizaci kontraktility myokardu však nedošlo.

V roce 2015 byla pacientka odeslána praktickým lékařem k hospitalizaci pro suchý dráždivý kašel a progresi chronické dušnosti, kdy se nemocná zadýchávala i po pár krocích chůze. Při klinickém vyšetření nemocné dominovalo spastické dýchání a bronchitické fenomény při poslechu plic. Na EKG se v porovnání se staršími křivkami rozšířil interval QRS a nově vznikla kompletní blokáda levého raménka Tawarova (dříve jen levá přední fascikulární blokáda). Hraniční hodnota natriuretického peptidu typu B (BNP), elevace C-reaktivního proteinu a RTG hrudníku bez známek městnání v malém oběhu svědčily pro akutní infekci dolních cest dýchacích jako hlavní příčinu obtíží nemocné. Vzhledem ke klinickému stavu pacientky bylo nutné vysadit betablokátor. To spolu s bronchodilatační léčbou vedlo k poměrně výrazné sinusové tachykardii s klidovou frekvencí okolo 100–120 tepů/min. Echokardiografické vyšetření po přijetí navíc ukázalo zhoršení kontraktility levé komory srdeční s EF 25 % při těžké difuzní hypokinezi a nově i dyssynchronii kontrakce.

Abychom zmírnili nepříznivý dopad sinusové tachykardie na myokard a hemodynamiku, zkusili jsme i v tomto relativně akutním a nestabilním stavu zahájit podávání ivabradinu v dávce 2× 5 mg denně. Ivabradin je selektivně působící inhibitor If kanálů v sinusovém uzlu, který zpomaluje srdeční frekvenci, aniž ovlivňuje ostatní hemodynamické parametry. Ve studii SHIFT (Systolic Heart Failure Treatment with the If Inhibitor Ivabradine Trial) jeho přidání k terapii chronického srdečního selhání u pacientů se srdeční frekvencí nad 70 tepů/min snížilo výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizací pro srdeční selhání.¹ Zahájení podávání ivabradinu u naší pacientky pravděpodobně zlepšilo kardiovaskulární toleranci bronchodilatační léčby a spolu s antibiotickou a mukolytickou léčbou pomohlo zvládnout během několika dnů akutní stav respirační insuficience. Kontrolní echokardiografické vyšetření následně dokumentovalo zlepšenou systolickou funkci levé komory srdeční s EF 30–35 %. Po stabilizaci stavu byla provedena rekoronarografie, opět s normálním nálezem.

U pacientky s kolísavou kontraktilitou levé komory srdeční jsme chtěli ověřit viabilitu myokardu. K tomu je nejvhodnější vyšetření magnetickou rezonancí, která po podání kontrastní látky gadolinia prokáže jizvení v srdeční svalovině (tzv. late enhancement). Vzhledem k přítomnosti svorek z feromagnetického materiálu po ablaci prsů však toto vyšetření nebylo možné provést. Několik klinických studií na menším počtu pacientů ukázalo podobnou schopnost zobrazit jizvení v myokardu při pozdním sycení kontrastní látkou i u CT vyšetření.² Proto jsme využili zkušeností kolegů radiologů ze Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a provedli CT srdce i u naší pacientky. Vyšetření ukázalo myokardiální jizvu v apikální jedné třetině boční stěny levé komory (obr. 2).

Během následujícího ambulantního sledování jsme nemocné byli schopni navrátit do terapie chronického srdečního selhání i malou dávku betablokátoru. Vzhledem k dysfunkci levé komory srdeční a blokádě levého Tawarova raménka na EKG byla navíc u nemocné indikována srdeční resynchronizační léčba s defibrilační funkcí (CRT-D), přístroj byl implantován v roce 2016. Protože biventrikulární stimulaci spouštěla vlastní sinusová aktivita a klidová srdeční frekvence byla stále 70–90 tepů/min, ivabradin jsme v léčbě ponechali. Dlouhodobý funkční stav pacientky se stabilizoval ve II. třídě NYHA.

Diskuse

Antracykliny patří mezi základní cytostatika užívaná k léčbě karcinomu prsu. Kardiotoxické účinky podání antracyklinové chemoterapie byly popisovány zhruba u 3–20 % takto léčených pacientů v závislosti na kumulativní dávce. Obávaná je zejména pozdní kardiotoxicita, způsobená nejspíše působením volných radikálů v buňkách srdečního svalu, kde se antracykliny kumulují. Ta vede k rozvoji dilatační KMP s významnou poruchou systolické funkce levé komory srdeční. Rizikovými faktory pro rozvoj této komplikace je vysoká kumulativní dávka (nad 300 mg/m²), vyšší věk, ženské pohlaví a přítomné kardiální onemocnění.³ Zatímco v dnešní době většina pacientů s touto plánovanou cytostatickou léčbou podstupuje echokardiografii před jejím zahájením, v minulosti při výrazně horší dostupnosti vyšetření tomu tak nebylo. Proto nedokážeme zpětně říci, zda naše pacientka trpěla preexistujícím srdečním onemocněním, a tedy měla být zvolena jiná léčebná protinádorová strategie.

Léčba kardiotoxické DKMP není specifická, ale řídí se obecnými doporučeními pro chronické srdeční selhání. Farmakoterapie chronického srdečního selhání obsahuje léčiva ovlivňující symptomy a léčiva ovlivňující dlouhodobou prognózu nemocných. Měla by být zahájena podle schématu doporučených postupů Evropské a České kardiologické společnosti (obr. 3).^4,5 U nemalé části nemocných je však velmi obtížné až nemožné držet se tohoto schématu, ať už z důvodu hemodynamické intolerance, či nežádoucích účinků léků. Stejně tak svízelná je i titrace dávek léků ovlivňujících prognózu pacientů s chronickým srdečním selháním. Klinické studie nám naštěstí přinášejí důkazy pro použití dalších substancí, jako je např. ivabradin v případě intolerance betablokátorů, eplerenon v případě intolerance spironolactonu nebo nejnověji inhibitor angiotensinových receptorů a neprilysinu, které nám rozšiřují možnosti péče o tyto nemocné.

LITERATURA

1. Swedberg K, Komajda M, Bohm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875–885.

2. Cerny V, Kuchynka P, Marek J, et al. Utility of cardiac CT for evaluating delayed contrast enhancement in dilated cardiomyopathy. Herz 2017;42:776–780.

3. Shan K, Lincoff M, Young JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 1996;125:47–58.

4. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016;37:2129–2200.

5. Špinar J, Hradec J, Špinarová L, Vítovec J. Summary of the 2016 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Prepared by the Czech Society of Cardiology, Cor Vasa 2016;58:e530–e568.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Jan Krupička, Ph.D., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: j.krupicka@centrum.cz 

zpět