Současný stav farmakoterapie obezity – úspěchy, zklamání i naděje
SOUHRN
Obezita se stává závažným zdravotním problémem, a to stimuluje i vývoj antiobezitik. Dnes jsou běžně dostupnou léčbou obezity především bariatrické operační výkony a farmakoterapie sibutraminem a orlistatem. Ve vývoji je celá řada léčiv působících centrálně i periferně. Pro nežádoucí účinky je zatím zastaveno podávání, nikoli však vývoj látek ovlivňujících kanabinoidní receptory. Překvapením posledních měsíců je účinek antidiabetik ze skupiny inkretinových analog na hmotnost i u nediabetiků. Lze očekávat, že do několika let bude na léčbu obezity existovat srovnatelný počet léčiv jako na dia betes mellitus. Je pravděpodobné, že řada léčiv bude komplexně působit na obezitu, diabetes mellitus i metabolický syndrom. (Kap Kardio 2009; 1: 82–85)
KLÍČOVÁ SLOVA
|obezita | sibutramin | orlistat | kanabinoidni receptory | antidiabetika | inkretinova analoga| gliflozin
Obezita je závažné onemocnění. Sama o sobě v závislosti na BMI a obvodu pasu zvyšuje mortalitu jen asi dvojnásobně, 1 ale negativně působí především cestou komorbidit, které vyvolává. Jedním z největších problémů moderní doby jsou metabolická onemocnění – obezita, diabetes mellitus 2. typu a tzv. metabolický syndrom.2 S touto skupinou onemocnění souvisí i výskyt celé řady nádorů. Obezita a její vztah k přidruženým onemocněním stimulují farmakologický výzkum na jedné straně proto, že je objektivně třeba tato závažná onemocnění léčit, resp. jim předcházet, a tím snižovat výskyt jejich dalších komplikací, na druhé straně působí i vidina zisků. Investice do výzkumu nových léčiv v této oblasti se zcela jistě vrátí.
Dnes užívaná antiobezitika
Režimová a dietní opatření jsou v léčbě obezity málo účinná. Nejúčinnějším léčebným opatřením jsou dnes výkony bariatrické chirurgie.3 Před patnácti lety neexistovaly účinné léky pro léčbu obezity. Problémem byla zejména krátkost podávání vynucená nežádoucími účinky léčiv. Pacienti pak obvykle znovu přibrali.
Velkým úspěchem obezitologie posledních let jsou nová antiobezitika orlistat a sibutramin, která lze bez závažnějších nežádoucích účinků podávat i dlouhodobě. Užití limitovala donedávna jen vysoká cena těchto léků. Dnes je sibutramin dostupný celé populaci za nízkou cenu kolem 300 Kč na měsíc a orlistat pak za cenu jen asi třikrát vyšší. Oba léky u nás byly přechodně hrazeny u diabetiků splňujících preskripční omezení.
Sibutramin působí centrálně, snižuje chuť k jídlu a upravuje příznivě i potravinové preference. Systematický přehled studií se sibutraminem4 prokazuje jeho vysokou účinnost a rozděluje studie do tří skupin podle délky podávání sibutraminu na studie trvající několik týdnů, přibližně půl roku a kolem roku. Jamesova studie5 ukazuje dobrou snášenlivost sibutraminu i po dobu dvou let a udržení redukované hmotnosti i při dlouhodobém podávání. V uvedených třech typech studií je prokazatelný také účinek na rizikové faktory aterogeneze. Výrazný je zejména pozitivní vliv na koncentraci HDL cholesterolu. V řadě studií klesá také krevní tlak (např. Sharmova studie,6 česká studie Meridios s diabetiky 2. typu7). Antidiabetický účinek je obvykle přítomen zejména u tzv. responderů, tedy osob, které redukují i hmotnost. Zajímavé je sledování účinku tzv. M2 metabolitu sibutraminu.8 Zdá se, že tato látka by mohla být účinným antidiabetikem a inhibovat glukoneogenezi v játrech.
Hypolipidemický účinek sibutraminu byl zkoumán ještě před érou rozsáhlého využití statinů. Proto jsme v souboru našich obézních pacientů srovnávali účinek podání sibutraminu na ustálené dávce statinu a u pacientů bez statinové léčby.9 Ukázalo se, že vliv na dyslipidémii (vzestup HDL cholesterolu, pokles triglyceridů a LDL cholesterolu) je srovnatelný v obou skupinách.
Léčbu sibutraminem zahajujeme obvykle dávkou 10 mg v jedné tabletě denně a při poklesu účinnosti zvýšíme dávku na 15 mg denně. Sibutramin je bez přerušení možno podávat až po dobu dvou let a máme řadu pacientů, jimž se po krátkém přerušení podává i déle.
Hlavním omezením podání je glaukom, proběhlé kardiovaskulární příhody a věk nad 65 let. Letos však budou zveřejněny výsledky mortalitní studie SCOUT,10 v níž byl sibutramin podáván právě pacientům po kardiovaskulárních příhodách, a je pravděpodobné, že se od některých kontraindikací ustoupí. Bude-li prokázán vliv na snížení mortality, lze očekávat celosvětově i změnu přístupu v úhradě sibutraminu pojišťovnami.
Orlistat dosahuje nižšího poklesu hmotnosti než sibutramin a má více nežádoucích, i když málo významných účinků. Nemá však prakticky závažnější kontraindikace. Je velmi účinný v léčbě obézních diabetiků, u nichž snižuje glykémii i nezávisle na poklesu hmotnosti (podrobně v citaci 2). Nezvyšuje koncentraci HDL cholesterolu, upravuje však poměr LDL a HDL cholesterolu. Orlistat působí dvěma mechanismy – blokádou střevní lipázy a sníženou absorpcí nestráveného tuku navozuje negativní bilanci energie. Pacienti, kteří konzumovali nadměrné množství tuku, mají střevní obtíže, a spontánně jsou tak podáváním léku edukováni ke zdravější redukční dietě.
Orlistat je natolik bezpečný, že se v USA již několik let v poloviční denní dávce 3 × 60 mg pod názvem Alli prodává i bez předpisu. Takto je nyní ve volném prodeji i u nás. Je úspěchem, že české lékárny začaly vedle volně prodejných prostředků alternativní medicíny bez vědecky prokázaného účinku prodávat i preparát s prokázanou účinností, která je asi 85% oproti přípravku s plným dávkováním dostupnému na recept.
V pokročilém klinickém testování je i cetilistat, který působí rovněž jako blokátor lipázy GIT.11 Stolice má po něm příznivější fyzikální skladbu tukových kapének, a tím jsou gastrointestinální nežádoucí účinky menší.
Neúspěchy ve vývoji antiobezitik
Největším neúspěchem obezitologie je, že se nepodařilo vyvinout lék, který by zvyšoval energetický výdej. Všechny studie s podáváním tzv. ß-mimetik skončily neúspěšně. Podobně neúspěšné byly zatím i pokusy podávat tzv. PPAR-ß senzitizéry.12
Několik studií s rimonabantem ukázalo,13 že tento antagonista kanabinoidních receptorů snižuje hmotnost, omezuje kouření a snižuje koncentraci lipidů i glykémii. Větší výskyt depresí byl zaznamenán jak v Evropě, tak v USA až při širším užívání léku. Dnes se již ani v Evropě ani v USA nepodává. Nebyl však zastaven vývoj všech látek této skupiny.
Potenciální nová antiobezitika
Ve vývoji je celá řada nových antiobezitik, která mají působit centrálně i periferně. Firmy vývoj obvykle tají, neboť očekávají velké zisky. Jedním z mála dostupných přehledů je práce Bayesova z roku 2004,14 která rozděluje potenciální nová antiobezitika do pěti skupin:
1. Látky ovlivňující centrální nervový systém, které působí na neurotransmitery – zejména látky příbuzné dnešním anorektikům a antidepresivům;
2. Látky zasahující do okruhu centrálního působení leptinu a inzulinu – leptinová analoga, ciliární neurotrofický faktor (Axokine), neuropeptid Y a další látky;
3. Látky ovlivňující gastrointestinální trakt – cholecystokininová analoga, látky ovlivňující GLP-1 či jeho analoga, ghrelinová analoga;
4. Látky ovlivňující energetický výdej – ß3-mimetika, agonisté tyreoidálních receptorů, látky ovlivňující uncoupling proteiny;
5. Různé – např. látky vyvolávající apoptózu tukových buněk, dále syntetická analoga dehydroepiandrosteronu, antagonisté adipocytární 11ß-hydroxysteroid dehydrogenázy, inhibitory syntézy mastných kyselin a řada dalších látek založených na různých mechanismech účinku.
Nová antidiabetika snižující hmotnost
K poměrně překvapivému vývoji došlo na trhu antidiabetik; nové látky snižují hmotnost, nevyvolávají hypoglykémie, a tím se stávají dostupné i pro obézní nediabetiky.
Tzv. inkretinová mimetika působí přímo na receptory pro GLP-1.15,16 U nás je registrován exenatid a blíží se registrace liraglutidu. Obě látky se podávají injekčně a výrazně snižují nejen glykovaný hemoglobin, ale i hmotnost. V mnoha studiích je testováno asi patnáct dalších látek této skupiny.17
Tříleté zkušenosti jsou již s podáváním exenatidu (Byetta). Snížení hmotnosti je po třech letech užívání dokonce výraznější než účinek na glykovaný hemo globin. Byly provedeny studie srovnávající přímo liraglutid a exenatid (v programu studií LEAD18) a účinnost obou látek je srovnatelná.19 Prakticky všechny studie s exenatidem a liraglutidem ukázaly také významný pokles krevního tlaku. Toto snížení průměrně až o 5–6 mm Hg bylo porovnáno s antihypertenzivy např ve studii ADVANCE.20 Lze nepřímo odhadovat, že toto snížení tlaku u diabetika znamená až 18% snížení kardiovaskulárního rizika.
Všechny tyto látky se aplikují injekčně, exenatid dvakrát denně a liraglutid jedenkrát denně. Na podzim 2007 vydala firma Novo Nordisk prostřednictvím agentury Reuters zprávu o dosud nepublikovaných úspěšných studiích s podáváním liraglutidu obézním nediabetikům k redukci hmotnosti. Účinek byl dvojnásobně vyšší, než je účinek dnes užívaného antiobezitika orlistatu. Ani jedna z obou látek nevyvolává hypoglykémie a využití v léčbě obezity bez diabetu je možné.
Dynamika poklesu krevního tlaku po liraglutidu ve studii LEAD je rychlejší než pokles hmotnosti a redukce hmotnosti s poklesem krevního tlaku nesouvisí. Po exenatidu, který je u nás již dostupný diabetikům na předpis ve dvou různých úhradách pojišťovnou, dochází rovněž k poklesu krevního tlaku a úpravě dyslipidémie. Nedávno byla dokonce publikována studie21 s exenatidem podávaným 299 pacientům s metabolickým syndromem bez diabetu, u nichž během 16 týdnů došlo k významnému pozitivnímu ovlivnění prakticky všech složek metabolického syndromu včetně poklesu krevního tlaku (tab. 1).
Podle této studie se zdá, že pokles krevního tlaku po exenatidu je sice signifi kantní, ale je menší u nediabetiků než u diabetiků. Mechanismus, jakým inkretinová mimetika či analoga takto významně snižují krevní tlak a upravují ho, zůstává nejasný. Z pokusů na zvířatech vyplývá, že obě látky by mohly mít i řadu dalších pozitivních kardiovaskulárních účinků.
Další novou skupinu antidiabetik představují tzv. glifloziny.17,22 Jsou to inhibitory glukózového transportéru (SGLT2 – Sodium-Glucose Transporter 2) a jsou vyvíjeny téměř desítkou firem. Glykosurie je u diabetiků běžná i při dobré kompenzaci. Mimo jiné jde o zajímavou možnost navození negativní energetické bilance. Glykémie 50 % nad renálním prahem vede ke ztrátě až 150 g glukózy za den, tedy cca 600 kcal energie za den. Selektivní látky pro SGLT2 (např. T-1095 neboli RWJ394718, T-1095 neboli sergliflozin, GW869682X, AVE 2268 a další) navozují mírný váhový úbytek a nevyvolávají žádné hypoglykémie. Dávka asi 500 mg redukuje během dvou týdnů hodnoty glykémie z 18,2 mmol na 11,2 mmol/l. Nejdále postoupilo klinické použití dapaglifl ozinu (BMS 512148) v dávkách 5 mg, 25 mg a 100 mg. Dapaglifl ozin zvyšuje exkreci glukózy přibližně ze 45 g na 80 g za 24 hodin a zlepšuje glukózovou toleranci. Probíhají již klinické studie fáze III, navozený energetický deficit cca 300 kcal je srovnatelný s antiobezitikem orlistatem. Natriuretický účinek vede k poklesu krevního tlaku. Celá tato skupina látek je považována za velmi perspektivní, prakticky bez závažných nežádoucích účinků. Dapaglifl ozin bude distribuován na podkladě dohody společně fi rmou Bristol- -Myers Squibb a AstraZeneca.
Součástí patofyziologických fenoménů u metabolického syndromu a diabetu 2. typu je protrahovaný stres a mírný hyperkortisolismus – 11ß-hydroxysteroid dehydrogenáza aktivuje kortison na kortisol. Tato reakce je vystupňována nejen u Cushingova syndromu, ale i u obezity a diabetu 2. typu. Některé inhibitory 11ß-hydroxysteroid dehydrogenázy jsou výhodné v tom,22 že neovlivňují sekreci mineralokortikoidů. Výsledkem může být výhodné ovlivnění glykémie s mírným snížením hmotnosti a krevního tlaku. Zdá se, že některé tyto látky by mohly být významné i v léčbě diabetu a zejména obézních diabetiků. I tato skupina antidiabetik je již v pokročilé fázi klinického testování.
Závěr
Na výzkum nových léčiv a technologií jsou s ohledem na rostoucí výskyt i význam obezity a jejích komplikací vynakládány obrovské prostředky. Hlavním problémem je zatím absence mortalitních studií ve farmakoterapii obezity. S nadějemi je pohlíženo na mortalitní studii SCOUT se sibutraminem. Podání sibutraminu je vhodné i u pacientů po bandáži žaludku, který u části pacientů selhával právě pro jejich neschopnost snížit dietní příjem.
Zcela nepochybně ovlivní léčbu obezity zejména nově vyvíjená farmaka. Dnes lze na prvním místě obézním pacientům doporučit užívání běžně dostupného a levného sibutraminu, pokud ho nesnášejí, pak dražšího orlistatu. U obézních diabetiků 2. typu lze pak podávat metformin a glimepirid, u nichž jsou popsány účinky na redukci hmotnosti. Nejvýhodnějším lékem pro obézní diabetiky 2. typu je nepochybně exenatid. Již dnes by bylo teoreticky možné podle literárních zkušeností podání exenatidu za plnou úhradu „off label“ nediabetikům, pokud by jiná léčba selhávala.
LITERATURA
1. Svačina Š. Mortalitní studie v obezitologii. Med Prom 2007;8(3):82–85.
2. Svačina Š, et al. Metabolický syndrom. Praha: Triton, 2006.
3. Fried M. Moderní chirurgické metody léčby obezity. Praha: Grada, 2005.
4. Arterbum D, et al. Efficacy and safety of sibutramine for weight loss. A systematic review. Ann Intern Med 2004;164:994–1003.
5. James WPT, et al. Effect of sibutramine on weight meitenance after weight loss. Lancet 2000;356:2119–2125.
6. Sharma AM, et al. Moxonidine in the treatment of overweight obese patiens with metabolic syndrome: a postmarketing surveillance study. J Human Hyper 2004;18:669–675.
7. Šmahelová A. Výsledky multicentrického sledování léčby sibutraminem u obézních diabetiků v České republice. Vnitř Lék 2005;6:676–680.
8. Coletta DK, et al. The sibutramine metabolite M2 improves muscle glucose uptake and reduces hepatic glucose output: preliminary data. Diab Vasc Dis Res 2006;3:186.
9. Svačina Š, Owen K, Hendl J, et al. Comparison of lipid lowering effect of sibutramine in patients treated or not treated with statins – 3-month follow-up. Prague Med Report 2077;108:333–338.
10. Kopelman P, et al. Cetilistat (ATL-962), a novel lipase inhibitor: a 12-week randomized, placebo-controlled study of weight reduction in obese patients. Int J Obes 2007;31:494–499.
11. Haluzík M, Svačina Š. Metabolický syndom a jaderné receptory PPAR. Praha: Grada, 2006.
12. Kvasnička T. Endokanabinoidy – nová volba v léčbě metabolického syndromu a zástavě kouření. Čas Lék Čes 2005;144:81–84.
13. Bayes HF. Current and investigational antiobesity agents and obesity therapeutic treatment targets. Obes Res 2004;12:1197–1211.
14. Svačina Š, Doležal T. Exenatid. Farmakoterapie 2008;3:291–295.
15. Šmahelová A. Liraglutid. Farmakoterapie 2008;3:260–264.
16. Svačina Š. Potenciální nová antidiabetika v příštím desetiletí. Vnitř Lék 2009;10(4), v tisku.
17. Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al., LEAD-2 Study Group. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 study. Diab Care 2009;32:84–90.
18. Blonde J, et al. Liraglutide versus exenatide (LEAD 6 programe). Can J Diabetes 2008;32(Suppl): A107.
19. Patel A, et al., ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.
20. Bhushan R, et al. Exenatide use in the management of metabolic syndrome: a retrospective database study. Endocr Pract 2008;14:993–999.
21. Isaji M. Sodium-glucose cotransporter inhibitors for diabetes. Curr Opin Investig Drugs 2007;8:285–292.
22. Tomlinson JW, Stewart PM. Modulation of glucocorticoid action and the treatment of type-2 diabetes. Best Pract Clin Endocr Metab 2007;21: 607–619.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 21 Praha 2, e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz
zpět