Co přinesla studie FOURIER? Důkazy pro inhibitory PCSK9, nebo „jen“ potvrdila LDL hypotézu?

SOUHRN

Ke klinickému použití jsou schváleny léky zcela nové třídy hypolipidemik, tzv. inhibitory PCSK9. V mnoha zemích Evropské unie včetně např. Slovenska jsou tyto léky již dostupné pro klinickou praxi. V tomto sdělení se zaměříme na vůbec první megastudii s inhibitorem PCSK9 evolocumabem, studii FOURIER.

Do studie FOURIER bylo zařazeno více než 27 500 nemocných s prokázaným KVO, kteří byli léčeni statiny a navzdory maximální tolerované hypolipidemické léčbě měli hodnoty LDL cholesterolu nad 1,8 mmol/l, případně non-HDL cholesterolu nad 2,6 mmol/l. Současně měli další významný kardiovaskulární rizikový faktor. Užívali pak dále maximální statinovou (popř. s ezetimibem) hypolipidemickou léčbu v kombinaci s evelocumabem nebo s placebem.

Výsledky studie byly jednoznačně pozitivní. Primární cílový ukazatel se snížil o 15 %, sekundární o 20 %. Oba výsledky byly statisticky významné. Nepřekvapí, že došlo k výraznému poklesu LDL cholesterolu o téměř 60 %. Léčba byla dobře tolerována a byla prakticky bez nežádoucích účinků. „Podstudií“ studie FOURIER byla studie EBBINGHAUS, která se zaměřila na vyšetřování neurokognitivních funkcí a neprokázala žádné nežádoucí účinky léčby. Čerstvě byly prezentovány výsledky subanalýzy, která prokazuje, že prospěch z léčby pokračuje až do dosud neuvěřitelných hodnot LDL cholesterolu pod 0,3 mmol/l při zachování bezpečnosti. (Kap Kardiol 2017; 9:51–55)

KLÍČOVÁ SLOVA

studie FOURIER, LDL princip, LDL hypotéza, inhibitory PCSK9, evolocumab, LDL cholesterol

 

Lipidy jako rizikový faktor KVO a biologická léčba hypercholesterolémie

Zvýšená koncentrace cholesterolu, především jeho LDL frakce, představuje nejvýznamnější rizikový faktor pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Účinná hypolipidemická léčba je dnes považována za velmi úspěšný postup v preventivní kardiologii. V současné době jsou pilířem léčby poruch tukového metabolismu statiny, jejichž podávání je podloženo velmi robustními daty z kontrolovaných klinických studií, které potvrzují nejen snížení KVO, ale v některých studiích i celkové mortality.

V současné době jsou schváleny ke klinickému použití léky zcela nové třídy hypolipidemik. Mezi tato nová hypolipidemika, monoklonální protilátky (MAB) proti enzymu PCSK9 (proprotein-konvertáze subtilisin/kexin 9), nazývaná také inhibitory PCSK9, patří evolocumab (Repatha) a alirocumab (Praluent). V mnoha zemích Evropské unie včetně Slovenska jsou již dostupné pro klinickou praxi, úhradové podmínky se však od země k zemi liší. Nezbytností je, aby každá nová léková skupina podpořila svůj význam i výsledky výzkumu a klinických studií. Nejrobustnější data přicházejí z randomizovaných klinických studií, ve kterých je sledována účinnost a bezpečnost léčby a z nichž lze vyvozovat i další závěry. Dnes jsou k dispozici již i klinická data, která prokazují mohutný hypolipidemický účinek této léčby, stejně jako pozitivní účinek inhibitorů PCSK9 na koncentraci Lp(a). Ze studie GLAGOV víme, že snížení LDL cholesterolu je provázeno zmenšením objemu aterosklerotického plátu (stabilizací plátu?). I když inhibitory PCSK9 nebudou lékem první volby, představují významné rozšíření našeho armamentária hypolipidemických přípravků pro nejrizikovější nemocné. Jistě nelze zastírat, že nová „biologická“ léčba není levná. I proto je třeba analyzovat data, zejména data z randomizovaných klinických studií. A tímto prizmatem se podívejme na výsledky studie FOURIER.

 

FOURIER – první kontrolovaná megastudie s inhibitorem PCSK9

Studie FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition subjects with Elevated Risk) byla prezentována na sjezdu American College of Cardiology a prakticky současně publikována v časopise New England Journal of Medicine. O jejích výsledcích se stále velmi často diskutuje. Jedná se skutečně o „megastudii“, do které bylo zařazeno více než 27 500 nemocných s prokázaným KVO, kteří byli léčeni statiny a navzdory maximální tolerované hypolipidemické léčbě měli hodnoty LDL cholesterolu vyšší než 1,8 mmol/l, případně non-HDL cholesterolu vyšší než 2,6 mmol/l. Reálné hodnoty LDL cholesterolu na počátku léčby byly 2,38 mmol/l, celkového cholesterolu pak 4,34 mmol/l, HDL cholesterolu 1,14 mmol/l a triglyceridů 1,51 mmol/l. Uvedením těchto čísel chci demonstrovat, jak poměrně málo rizikový byl lipidový profil celého souboru. (I když nemocní v sekundární prevenci by samozřejmě měli dosahovat hodnot ještě nižších.)

Pacienti měli současně další významný kardiovaskulární rizikový faktor. Užívali maximální tolerovanou statinovou (popř. s ezetimibem) hypolipidemickou léčbu v kombinaci s evolocumabem nebo s placebem. Je třeba zmínit, že vysoce intenzivní léčbu statiny absolvovalo 69 % nemocných, 30–31 % užívalo střední dávku statinu a jen minimum nízkou dávku. Naproti vynikající léčbě statiny trochu překvapuje velmi nízké využití ezetimibu pouze u 5 % nemocných. Samozřejmě, že byla pravidelně monitorována i bezpečnost podávání a tolerance léčby (připomeňme, že evolocumab se podává parenterálně – v intervalu dvou a čtyř týdnů). Součástí sledování bezpečnosti byla i studie EBBINGHAUS, která se zaměřila na sledování neurokognitivních funkcí. Neprokázala žádné nežádoucí účinky léčby. Základní uspořádání studie znázorňuje obr. 1.

Z výsledků studie FOURIER

Výsledky studie FOURIER byly již publikovány a opakovaně prezentovány, proto nebudu zacházet do detailů. Lze je ale shrnout jako výsledky jednoznačně pozitivní. Nikoho asi nepřekvapí, že došlo k výraznému, samozřejmě statisticky (což je při téměř třech desítkách tisíc zařazených osob pochopitelné) i klinicky významnému poklesu LDL cholesterolu o téměř 60 % (obr. 2).

Z klinického hlediska byl však nejvíce očekáván dopad na kardiovaskulární onemocnění. Shrňme si výsledky. Primární cílový ukazatel (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda, hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris a nutnost revaskularizace) se snížil o 15 %. Sekundární cílový ukazatel (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) byl redukován o 20 % (obr. 3). Samozřejmě, že oba výsledky byly statisticky významné. Léčba byla dobře tolerována a byla prakticky bez nežádoucích účinků.

Redukce kardiovaskulárních příhod: a co dál?

Navzdory opravdu velmi pozitivním výsledkům sledujeme poměrně časté diskuse, zda jsou dosažené výsledky dostatečné, respektive dostatečně průkazné. Tento článek odpovídá na tyto otázky jednoznačně: ANO. Léčba evolocumabem vedla ke statisticky a klinicky významné redukci kardiovaskulárních příhod. To, že nebylo dosaženo výsledků historických studií se statiny (např. „4S“), není těžké vysvětlit. V 90. letech minulého století byla populace nesrovnatelně rizikovější a nebyla zdaleka tak dobře předléčena (nebo proléčena). Jednalo se o aktivní léčbu versus placebo. Vstupní hodnoty LDL cholesterolu ve studii „4S“ byly téměř dvojnásobné ve srovnání s hodnotami populace studie FOURIER (4,7 mmol/l oproti 2,38 mmol/l). A dalším, snad vůbec nejvýznamnějším faktorem je čas. Délka sledování nemocných ve studii FOURIER byla jen něco přes dva roky, medián sledování byl 2,2 roku. Velké statinové studie trvaly většinou okolo šesti let a po dvou letech sice již byly patrné pozitivní trendy, nicméně výsledky byly zásadně vzdáleny od výsledků na konci studie. Podívejme se třeba na obrázek z již citované studie 4S (obr. 4).

Ano, snížení KV úmrtí a IM dosáhlo 34 %, ale po šesti letech. Samozřejmě, že ve studii FOURIER byl sledován také účinek léčby v čase. U pacientů, kteří byli ve studii 36 měsíců, byl prokázán pokles četnosti infarktu myokardu a cévních mozkových příhod o 33 %. Ve srovnání s tím byl pokles o 19 % po jednom roce opravdu významně nižší (obr. 5).

I na dalším obrázku (obr. 6) můžeme sledovat rozdíl ve prospěch delší léčby (významnější snížení KV příhod). Je prostě jednoznačně prokázáno, že nejen „čím níže, tím lépe“, ale stejně tak platí „čím déle, tím lépe“.

A pak opravdu není překvapením, že výsledek po dvou letech léčby je vyjádřen 20% poklesem. Na tuto redukci po dvou letech by se tedy mělo nahlížet jako na velmi pozitivní. Je třeba znovu připomenout, že v některých studiích (například nedávno prezentované studie REVEAL s anacetrapibem) se křivky aktivní léčby a podávání placeba začaly rozcházet teprve po dvou letech!

Pro skeptiky, kteří nepovažují výsledky studie FOURIER za tak převratné, jak se očekávalo, bych si dovolil jedno „nekorektní“ srovnání. Vím, že opravdu nelze srovnávat studie, které nejsou „head to head“. Na druhé straně je ale možné srovnávat jejich interpretaci a využití výsledků v klinické praxi. Když ve studii IMPROVE IT je pokles KV příhod o 6,4 % za osm let považován za statisticky i klinicky významný, asi se nemůžeme pozastavovat nad „jen průměrným“ poklesem KV příhod o 15 % nebo 20 % ve studii FOURIER za 2,2 roku. To není vůbec nic proti ezetimibu a ani proti výsledku studie IMPROVE IT.

Již jsem zmínil další studii REVEAL. Jedná se o další hypolipidemickou studii, do které bylo zařazeno 30 000 nemocných s KV onemocněním, kteří byli po čtyři roky léčeni anacetrapibem. Pokles KV příhod o 9 % byl statisticky významný. Jak se nám ale ve světle této studie jeví výsledek studie FOURIER? Jednoznačně pozitivně.

Měli bychom si také uvědomit, že v současné době je považován za pozitivní výsledek dosažení „non-inferiority“ nové léčby v porovnání s léčbou standardní. Nová léčba pak obvykle přináší určité nové benefity, jako jsou bezpečnost, snadnější podávání a podobně. To vše léčba evolocumabem rovněž nabízí. Například: i když je problém statinové myopatie podle mého názoru v současnosti nadhodnocován (hlavně v laických médiích), jistě je možno uvést i pozitivní výsledky s evolocumabem u nemocných, kteří netolerují statiny. Ale opravdu hlavní a zásadní je redukce KV příhod po krátké době podávání.

Jestliže chceme hledat příčiny toho, že se někteří kolegové stále ptají, zda je studie FOURIER opravdu tak velkým přínosem, musíme hledat příčinu i sami u sebe. Upřímně řečeno, někteří z nás, pravděpodobně pod vlivem opravdu mimořádných účinků inhibitorů PCSK9, očekávali spíše zázrak než „pouze“ velmi pozitivní výsledek. A přišel „jen“ ten vysoce pozitivní výsledek.

Nová data podporující princip „čím níže, tím lépe“

Zajímavá data přinesla velmi čerstvá prezentace (a vzápětí publikace v časopise Lancet), která se zabývala účinností a bezpečností evolocumabu u nemocných, kteří ve studii FOURIER dosáhli velmi nízkých hodnot. Populace studie byla rozdělena na kvintily (tab. 1) podle dosažené koncentrace LDL cholesterolu.

Při analýze poklesu KV příhod (KV úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody) můžeme sledovat s klesajícím poklesem LDL cholesterolu redukci příhod přesně podle principu: čím níže, tím lépe. Ve srovnání se skupinou nemocných, kteří měli konečnou hodnotu LDL cholesterolu 2,6 mmol/l a vyšší, došlo k redukci příhod o 31 % ve skupině s nejnižší sledovanou koncentrací LDL cholesterolu (pod 0,5 mmol/l). Samozřejmě, že součástí sledování byla i bezpečnost. Ta byla prokázána i ve skupinách s nejnižší koncentrací LDL cholesterolu, dokonce nižší než 0,26 mmol/l (žádný rozdíl ve výskytu nežádoucích účinků ve srovnání s pacienty s LDL cholesterolem nad 2,6 mmol/l). Přínos ohledně výskytu KVO a současně bezpečnost dokumentuje obr. 7.

Závěr

Celkově můžeme shrnout, že výsledek studie FOURIER plně odpovídá realitě i reálnému očekávání. Je v souladu s metanalýzou statinových studií. Výsledek je statisticky signifikantní, ale i klinicky významný. Ve srovnání s „lipidovými“ studiemi z poslední doby je to výsledek více než pozitivní.

Studie FOURIER tedy prokázala účinnou redukci KV příhod inhibicí PCSK9, platnost LDL principu, pozitivní lipidové účinky léčby evolocumabem a její bezpečnost a dobrou toleranci.

Celkově můžeme uzavřít, že studie FOURIER s evolocumabem představuje obrovský milník a zásadní přelom v prevenci KVO, v preventivní kardiologii, v léčbě HLP a DLP, podobně jako před více než 20 lety studie „4S“.

 

LITERATURA

1. Giugliano RP, Pedersen TR, Park JG, et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet, 2017. http://dx.doi.org/10.1016/PII

2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713–1722.

3. Giugliano RP, Mach F, Zavitz K, et al. Evaluation of cognitive function in a randomized trial of evolocumab. N Engl J Med 2017;377:633–643.

4. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397.

5. Giugliano RP, Cannon CP, Blazing MA, et al. Baseline LDL-C and clinical outcomes with addition of ezetimibe to statin in 18,144 patients post ACS. J Am Coll Cardiol 2015;65(suppl 10):A4.

6. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA 2016;316:2373–84.

7. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J 2016;37:2999–3058.

8. Češka, R. et al. Familiární hypercholesterolémie. Praha: Triton, 2015.

9. Sahebkar A, Watts GF. New LDL-cholesterol lowering therapies: pharmacology, clinical trials, and relevance to acute coronary syndromes. Clin Ther 2013;35:1082–1098.

10. Cholesterol Treatment Trialists Collaborators. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

11. Boekholdt SM, Hovingh GK, Mora S, et al. Very low levels of atherogenic lipoproteins and the risk for cardiovascular events: a meta-analysis of statin trials. J Am Coll Cardiol 2014;64:485–494

12. Giugliano RP, Wiviott SD, Blazing MA, et al. Long-term safety and efficacy of achieving very low levels of low-density lipoprotein cholesterol: a prespeci?ed analysis of the IMPROVE-IT trial. JAMA Cardiol 2017;2:547–555.

13. Pedersen TR, Kjekshus J, Berg K, et al. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383–1389.

14. Lipinski MJ, Benedetto U, Escarcega RO, et al. The impact of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 serine protease inhibitors on lipid levels and outcomes in patients with primary hypercholesterolaemia: a network meta-analysis. Eur Heart J 2016;37:536–545.

15. Koren MJ, Sabatine MS, Giugliano RP, et al. Long-term low-density lipoprotein cholesterol-lowering efficacy, persistence, and safety of evolocumab in treatment of hypercholesterolemia: results up to 4 years from the open-label OSLER-1 extension study. JAMA Cardiol 2017;2:598–607.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., Centrum preventivní kardiologie 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz

zpět