Skutečně máme v léčbě hypertenze zatratit beta-blokátory?

SOUHRN

Beta-blokátory jsou spolu s diuretiky nejstaršími třídami antihypertenziv. Protože s nimi bylo nejvíce zkušeností, provedeno nejvíce klinických studií a také pro jejich nízkou cenu, byly v léčbě hypertenze dlouho doporučovány jako léky první volby. V posledních několika letech se ale objevily kritické názory na používání beta-blokátorů v léčbě hypertenze, vyvolané obavami, že beta-blokátory jsou v prevenci kardiovaskulárních příhod u hypertoniků méně účinné než antihypertenziva jiných tříd. Kritika se zaměřila zejména na atenolol, s nímž bylo provedeno nejvíce klinických studií, ať již proti placebu nebo jiným antihypertenzivům. Výsledky klinických studií a metaanalýz, na nichž je tato kritika založena, jsou však kontroverzní a existují jiné studie a metaanalýzy, které naopak dokazují, že beta-blokátory jsou srovnatelně účinné s ostatními třídami antihypertenziv nejen ve snížení vysokého krevního tlaku, ale i v prevenci kardiovaskulárních příhod. Racionální je nepochybně postup, vyjádřený současnými evropskými i českými doporučenými postupy pro diagnostiku a léčbu hypertenze, podle něhož musí být léčba každého hypertonika individualizována podle jeho věku, pohlaví, komorbidit atd. Beta-blokátory mohou být v určitých klinických situacích s výhodou antihypertenzivy první volby, např. při současné ischemické chorobě srdeční, chronickém srdečním selhání atd. V jiných klinických situacích, např. při vysokém riziku vzniku diabetes mellitus nebo při metabolickém syndromu, by naopak měla být dána přednost jiným antihypertenzivům. (Kap Kardiol 2010; 2: 105–109)

 

KLÍČOVÁ SLOVA

| hypertenze | antihypertenziva | beta-blokátory

 

Úvodem něco historie

Objev a zavedení beta-blokátorů do klinické praxe byly jedněmi z největších inovací v kardiovaskulární farmakoterapii, srovnatelnými s objevem inhibitorů ACE nebo statinů. Není jistě na škodu si stručně připomenout historii, byť není starší než půlstoletí. Teoretickým východiskem k objevu beta-blokátorů byl článek „A study of the adrenotropic receptors“ Američana Raymonda P. Ahlquista, který byl publikován v roce 1948 v časopise American Journal of Physiology.

Ahlquist v něm popsal existenci dvou druhů adrenergních receptorů – ? a ß. Práce byla řadu let ignorována, než byla existence dvou druhů adrenergních receptorů potvrzena experimentálními studiemi C. E. Powela a I. H. Slatera ve výzkumných laboratořích farmaceutické firmy Eli Lilly při pokusech s bronchodilatancii, konkrétně s isoproterenolem. Definitivní potvrzení však přinesl až vývoj prvního beta-blokátoru v polovině 60. let minulého století.

První beta-blokátor propranolol (Inderal) vyvinul v roce 1964 geniální britský klinický farmakolog James W. Black, který se snažil anulovat škodlivé účinky adrenalinu a noradrenalinu na srdce. Spolu s chemikem J. S. Stephansonem testovali v laboratořích dnes již neexistující farmaceutické firmy ICI řadu látek, než se jim podařilo vyvinout propranolol. Brzy poté bylo doloženo, že tato látka významně snižuje mortalitu a morbiditu nemocných s anginou pectoris. Nemocní léčení propranololem měli po třech letech čtyřikrát nižší mortalitu na infarkt myokardu než nemocní bez léčby. Později byly také prokázány prospěšné účinky v léčbě arytmií a hypertrofické kardiomyopatie. První studie, která prokázala, že beta-blokátory zlepšují prognózu nemocných po prodělaném infarktu myokardu, byla norská studie s timololem, jejíž výsledky byly publikovány v roce 1981. A konečně v průběhu 90. let minulého století vstoupily beta-blokátory na základě výsledků klinických studií úspěšně i do léčby chronického srdečního selhání.

 

K čemu všemu beta-blokátory používáme?

Beta-blokátory působí příznivě ve všech fázích tzv. kardiovaskulárního kontinua – od příznivého ovlivnění některých rizikových faktorů aterosklerózy, přes prevenci zniku ischémie myokardu, sekundární prevenci po prodělaném infarktu myokardu, reverzní remodelaci dysfunkční levé srdeční komory a pokles morbidity a mortality při chronickém srdečním selhání až po prevenci náhlé srdeční smrti (obr. 1).

Beta-blokátory jsou od svého uvedení na trh jednou ze základních tříd antihypertenziv. Postoj k nim v této indikaci se však postupně vyvíjel a podrobněji se o tom zmíníme v následujícím oddíle. Beta-blokátory jsou také nenahraditelnými při různých klinických formách ischemické choroby srdeční, ať již akutních, nebo chronických.

Jako jediné z antianginózních léčiv ovlivňují vedle symptomů i prognózu, a jsou proto při stabilní angině pectoris doporučovány jako léky první volby. Díky antiarytmickým účinkům a zvýšení fibrilačního prahu snižují riziko závažných a život ohrožujících komorových arytmií při akutním infarktu myokardu. Existují také přesvědčivé důkazy o tom, že dostane-li akutní infarkt myokardu nemocný, který je léčen beta-blokátory, je rozsah infarktového ložiska menší.

Úspěšně se používají u nejrůznějších arytmií, např. ke kontrole komorové frekvence při supraventrikulárních tachyarytmiích, nejčastěji při tachyfibrilaci síní, ale také k léčbě arytmií komorových. Jsou nejbezpečnějším antiarytmikem. Na rozdíl od antiarytmik třídy I (např. propafenon, flecainid aj.) a III (amiodaron) nemají proarytmické účinky, ani při dlouhodobém užívání mortalitu nezvyšují, ale naopak snižují. Při hypertroficko-obstrukční kardiomyopatii působí příznivě dvojím mechanismem: jednak svým bradykardizujícím účinkem prodlužují diastolu, a tak zlepšují plnění tuhé hypertrofické levé srdeční komory, jednak antiarytmickým účinkem snižují riziko náhlé srdeční (arytmické) smrti, na kterou tito nemocní obvykle umírají, často v mladém věku. A konečně, v posledních dvaceti letech se beta-blokátory staly i velmi užitečným a účinným lékem při chronickém srdečním selhání, tedy při klinické situaci, ve které byly v minulosti přísně kontraindikovány. Při opatrné titraci dávky u hemodynamicky stabilizovaných nemocných snižují mortalitu přibližně o jednu třetinu.

Beta-blokátory nejsou ale jen úspěšnými kardiovaskulárními léčivy. Využívají se i při některých nekardiovaskulárních poruchách a onemocněních. Tou nejčastější nekardiovaskulární indikací jsou pravděpodobně neurovegetativní dystonie s příznaky sympatikotonie a některé úzkostné stavy, kdy i malé dávky beta-blokátorů působí často až zázračně.

Prakticky okamžitě po uvedení prvního beta-blokátoru propranololu na trh to empiricky zjistili herci britského Královského divadla a začali propranolol užívat proti trémě (nejenom) při premiérách. Dodnes, když zkouším studenty naší lékařské fakulty a vidím, jak se někteří z nich doslova „klepou“ strachem, doporučuji jim, aby si vyzkoušeli malou dávku beta-blokátoru. Většinou to jejich trému odstraní, nebo alespoň výrazně zmírní.

Dalším nekardiovaskulárním uplatněním beta-blokátorů je symptomatická léčba tyreotoxikózy, kdy beta-blokátory zablokují kardiovaskulární, ale i některé metabolické účinky nadprodukce hormonů štítné žlázy. A konečně lokálně, v podobě očních kapek, se beta-blokátory používají v léčbě glaukomu. V této formě a v této indikaci dodnes přežívá český originální beta-blokátor metipranol (Trimepranol), vyráběný v licenci jednou německou farmaceutickou firmou. Přehled hlavních indikací beta-blokátorů je uveden v tabulce 1.

 

Beta-blokátory v léčbě hypertenze

Beta-blokátory mají od svého vstupu do medicíny jako jednu z hlavních indikací léčbu arteriální hypertenze. Jejich antihypertenzní účinek je komplexní (tab. 2) a byl doložen mnoha klinickými studiemi, počínaje na svoji dobu mimořádně velkou antihypertenzní studií MRC (Medical Research Council), ve které byl u 17 354 hypertoniků testován první beta-blokátor propranolol a jejíž výsledky byly publikovány již v roce 1985.

Pak následovala dlouhá řada studií s beta-blokátory, často v kombinaci s thiazidovými diuretiky nejprve proti placebu, později se staly beta-blokátory s diuretiky standardní léčbou a komparátorem pro zkoušení nových antihypertenziv. Z těch známějších studií jmenujme alespoň některé: HAPPHY (Hear Attack Prevention in Hypertension), IPPSH (International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension), STOP a STOP-2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension), TOHMS (Treatment of Mild Hypertension Study), UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), CAPPP (Captopril Primary Prevention Project), NORDIL (Nordic Diltiazem Study), INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study), LIFE (Losartan Intervention for Endpoints Study), ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) a řada dalších.

Výsledky všech těchto studií jasně ukázaly, že betablokátory jsou účinná antihypertenziva, která jsou pravděpodobně lepší než ostatní antihypertenzní léky v prevenci náhlé smrti a v prevenci vzniku srdečního selhání, naopak se zdají být o něco horší než jiná antihypertenziva u diabetiků (proti inhibitorům ACE a blokátorům kalciových kanálů ve studiích CAPPP, LIFE, INVEST aj.), v prevenci vzniku nového diabetes mellitus (proti inhibitorům ACE a blokátorům kalciových kanálů ve studii CAPPP, ARIC aj.) a v dosažení regrese hypertrofie levé komory (proti sartanům ve studii LIFE).

V poslední době se v odborné literatuře objevilo několik kontroverzních kritických článků a metaanalýz klinických studií o tom, že betablokátory jsou pro léčbu hypertenze nevhodné, protože mohou mít menší účinek na morbiditu a mortalitu než jiná antihypertenziva.^2–4

Prestižní a respektovaný britský ústav NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence), jakási obdoba našeho SÚKL, dokonce ve spolupráci s Britskou hypertenziologickou společností publikoval doporučení, v němž označil betablokátory v léčbě hypertenze za léky čtvrté volby.⁵

Těmto názorům se dostalo velké publicity a nepochybně velmi znejistily odbornou veřejnost, zda beta-blokátory v léčbě hypertenze vůbec používat. Pojďme si proto shrnout, jak se názory na betablokátory v léčbě hypertenze v posledních letech vyvíjely a jaký názor převažuje v současnosti.

V roce 2003 bylo v USA publikováno doporučení JNC VII (Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure), které doporučilo jako léky první volby v léčbě hypertenze thiazidová diuretika, ale současně konstatovalo, že „existují vynikající data z klinických studií, která představují důkazy, že snížení tlaku antihypertenzivy z ostatních tříd včetně inhibitorů ACE, blokátorů receptorů AT₁ pro angiotensin II (sartanů), betablokátorů a blokátorů kalciových kanálů také snižují výskyt komplikací hypertenze“.^₆

Pracovní skupina Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro beta-blokátory v roce 2004 v konsensuálním dokumentu konstatovala, že „betablokátory mohou být na základě důkazů považovány za léky první volby ať již v monoterapii, nebo v kombinaci u nemocných po prodělaném infarktu myokardu, s ischemickou chorobou srdeční (ICHS), arytmiemi nebo srdečním selháním, asymptomatickou dysfunkcí levé komory, diabetem nebo vysokým rizikem ICHS“, a považuje toto doporučení za jednoznačné (class I) a založené na těch nejpádnějších důkazech (level of evidence A).⁷

Oficiální společné doporučení ESC a Evropské hypertenziologické společnosti (EHS) z roku 2007 považuje všechny základní třídy antihypertenziv za rovnocenné a doporučuje individualizovanou léčbu s výběrem vhodného antihypertenziva podle klinického stavu, komplikací a komorbidit.⁸

V nedávném oficiálním dokumentu EHS tento postoj potvrzuje konstatováním, že „závěry společného doporučení ESC a EHS z roku 2007 potvrdily, že diuretika, inhibitory ACE, blokátory kalciových kanálů, blokátory receptorů AT₁ pro angiotensin II (sartany) a beta-blokátory mohou být všechny považovány za vhodné pro zahájení i vedení antihypertenzní léčby“.⁹ Ve stejném smyslu hovoří i doporučení České společnosti pro hypertenzi.¹⁰

 

Pochybnosti o beta-blokátorechjako antihypertenzivech

K posouzení vlivu různých antihypertenziv na mortalitu a morbiditu bylo v posledních letech provedeno několik metaanalýz. Výsledky těchto metaanalýz však nejsou konzistentní a problém betablokátorů v léčbě hypertenze spíše zatemnily, než aby ho objasnily. První metaanalýza z roku 2004 zahrnula čtyři klinické studie celkem s 6 825 hypertoniky,¹¹ v nichž byl srovnáván atenolol proti placebu.

Přestože atenolol krevní tlak úspěšně snížil, nebyl při jeho užívání pozorován významný rozdíl oproti placebu v celkové ani kardiovaskulární mortalitě nebo ve výskytu infarktů myokardu. Atenolol snížil pouze výskyt cévních mozkových příhod (CMP). Tato metaanalýza zahrnula také pět dalších studií celkem se 17 671 hypertoniky, v nichž byl atenolol srovnáván s jinými antihypertenzivy. Celková mortalita byla při atenololu vyšší než při léčbě jinými antihypertenzivy a byl také trend k vyšší kardiovaskulární mortalitě. Také výskyt CMP byl při užívání atenololu vyšší. Tyto výsledky samozřejmě vzbudily pochybnosti o atenololu jako antihypertenzivu, ale bohužel i o betablokátorech jako takových. Další velká metaanalýza byla publikována o dva roky později, v roce 2006.¹²

Byla v ní analyzována data z 21 klinických studií celkem se 145 811 hypertoniky. Ve studiích kontrolovaných placebem vedly beta-blokátory k významnému snížení kardiovaskulárních příhod u nemocných mladších 60 let, ale u starších hypertoniků nebyl pozorován žádný prospěch. Ve studiích s aktivním komparátorem byly beta-blokátory v prevenci kardiovaskulárních příhod stejně účinné jako jiná antihypertenziva u mladších nemocných, ale nikoli u starších. U starších nemocných byl zjištěn zejména vyšší výskyt CMP. Autoři tuto metaanalýzu proto uzavřeli prohlášením, že starší hypertonici, kteří nemají jinou jasnou indikaci k užívání beta-blokátorů, by je neměli užívat jako antihypertenziva první volby.

Poslední a zatím největší metaanalýza klinických studií hypertenze je metaanalýza Blood Pressure-Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC). Bylo do ní zahrnuto 31 studií celkem se 190 606 hypertoniky. Tato metaanalýza ukázala, že co do snížení kardiovaskulárního rizika (výskytu velkých kardiovaskulárních příhod) není mezi různými třídami antihypertenziv, konkrétně inhibitory ACE, blokátory kalciových kanálů a beta-blokátory, žádný rozdíl.

Kontroverze tedy není v tom, zda beta-blokátory v léčbě hypertenze používat, či nepoužívat. Otázkou spíše je, zda je používat jako léky první volby? Podle mého názoru správná odpověď zní: jak u koho a jak který přípravek.

U těch hypertoniků, u nichž jsou beta-blokátory jednoznačně indikovány i z jiného důvodu než jako antihypertenziva, je beta-blokátor vhodným antihypertenzivem první volby. Jsou to konkrétně hypertonici, kteří současně trpí anginou pectoris, prodělali infarkt myokardu, mají chronické srdeční selhání, tachyarytmie, glaukom.

Také u hypertenze v těhotenství jsou beta-blokátory jako antihypertenziva první volby jednoznačné.

Přehled klinických situací, při nichž mohou být beta-blokátory s výhodou použity jako antihypertenziva první volby, je uveden v tabulce 3.

Naopak, beta-blokátory by neměly být léky první volby v léčbě hypertenze u diabetiků, zejména mají-li nefropatii s proteinurií, u nemocných s vysokým rizikem vzniku diabetes mellitus, jako jsou např. nemocní s metabolickým syndromem. U těchto pacientů jsou nejvhodnějšími antihypertenzivy první volby blokátory systému renin-angiotensin-aldosteron (inhibitory ACE nebo sartany) či blokátory kalciového kanálu. Samozřejmě, že beta-blokátory nemohou být vůbec podány těm nemocným, kteří mají absolutní kontraindikace (síňokomorové blokády 2.–3. stupně, extrémní nebo symptomatickou bradykardii a asthma bronchiale).²

Skupina beta-blokátorů obsahuje přípravky, které se mohou výrazně lišit svými vlastnostmi. Pro léčbu hypertenze se podobně jako pro léčbu některých komorbidit hodí některé přípravky více a některé méně. Kritika beta-blokátorů v léčbě hypertenze byla založena především na metaanalýze studií, v nichž se používal atenolol.

Přestože byl atenolol zhruba před dvaceti lety celosvětově jedním z nejpředepisovanějších kardiovaskulárních léčiv vůbec, dnes víme, že zejména pro léčbu hypertenze to je beta-blokátor nejméně vhodný. Ve zmíněné metanalýze byla při léčbě atenololem v klinických studiích pozorována vyšší mortalita než při léčbě jinými antihypertenzivy včetně jiných beta-blokátorů. Zdá se, že si toho byly vědomy i farmaceutické firmy, které si při plánování klinických studií s novými antihypertenzivy s oblibou vybíraly právě atenolol jako komparátor. Není proto divu, že většina studií pak prokázala, že zkoušený nový antihypertenzní lék je lepší/účinnější než beta-blokátory.

Jednotlivé látky ze skupiny beta-blokátorů si rozhodně nejsou rovny. Liší se svými farmakodynamickými i farmakokinetickými vlastnostmi a podle nich by měl být vždy vybírán nejvhodnější beta-blokátor pro konkrétního nemocného a konkrétní klinickou situaci. Někteří rozdělují beta-blokátory do tří generací:

1. První generace jsou neselektivní přípravky (propranolol, metipranol, sotalol, bopindolol).

2. Druhá generace jsou selektivní (kardioselektivní) přípravky ovlivňující ß₁-adrenergní receptory (metoprolol, bisoprolol, acebutolol, betaxolol, atenolol).7

3. Třetí generaci tvoří přípravky, které mají přídatné vazodilatační účinky (carvedilol, celiprolol, nebivolol).

Jedna z hlavních námitek proti beta-blokátorům je, že mají nežádoucí metabolické účinky a zvyšují plazmatické koncentrace glukózy a lipidů. Nutno konstatovat, že metabolické nežádoucí účinky beta-blokátorů jsou slabé a v naprosté většině případů klinicky irelevantní.

Platná evropská společná doporučení EHS a ESC zdůrazňují, že „to nemusí platit pro beta-blokátory s vazodilatačními účinky, jako jsou carvedilol nebo nebivolol, které mají slabší nebo žádné metabolické účinky a jejichž užívání je doprovázeno nižší incidencí nově vzniklého diabetes mellitus v porovnání s klasickými beta-blokátory. Třetí generace beta-blokátorů, jako jsou carvedilol a nebivolol, se jednoznačně liší od přípravků první a druhé generace, protože nevykazuje škodlivé metabolické nežádoucí účinky.“8 Proto se přípravky třetí generace beta-blokátorů zdají být pro léčbu arteriální hypertenze nejvhodnější.

Bohužel, výsledky morbiditních/mortalitních klinických studií týkající se hypertenze s betablokátory této třetí generace však stále nejsou k dispozici.

 

Závěrem desatero

1. Beta-blokátory zůstávají i nadále jednou z nejužitečnějších a nejdůležitějších lékových skupin v kardiologii.

2. Beta-blokátory zůstávají i nadále jednou ze základních skupin antihypertenziv.

3. Podle současných doporučených postupů má být léčba hypertenze u každého pacienta „šita na míru“ podle konkrétní klinické situace – s přihlédnutím k jeho věku, pohlaví, rase, kardiovaskulárnímu riziku, komorbiditám, komplikacím a doprovodné medikaci.

4. V určitých klinických situacích jsou betablokátory jako antihypertenziva preferovány a mohou být v léčbě hypertenze léky první volby. Jsou to klinické situace, kdy je pro jejich užití i jiná indikace než hypertenze – vhodné jsou zvláště pro hypertoniky s ischemickou chorobou srdeční, chronickým srdečním selháním, tachyarytmiemi, glaukomem a pro těhotné hypertoničky.

5. V určitých klinických situacích by měla být v léčbě hypertenze preferována jiná antihypertenziva než beta-blokátory. Jsou to klinické situace, ve kterých by se mohly nepříznivě uplatnit nežádoucí účinky betablokátorů – např. u hypertoniků s metabolickým syndromem nebo s porušenou glukózovou tolerancí. V těchto situacích by měly být antihypertenzivy první volby blokátory RAAS (inhibitory ACE nebo sartany).

6. Beta-blokátory nejsou vhodné ani k léčbě hypertenze u sportovců, protože mohou snižovat toleranci zátěže.

7. Absolutní kontraindikace betablokátorů jsou poměrně vzácné. Patří k nim síňokomorové blokády 2. a 3. stupně, extrémní nebo symptomatická bradykardie a asthma bronchiale. Hypotenze jako kontraindikace platí pro jiné klinické situace, u hypertenze je irelevantní.

8. Atenolol není pro léčbu hypertenze vhodný.

9. V léčbě hypertenze bychom měli dávat přednost ß₁-selektivním přípravkům (bisoprolol, metoprolol, betaxolol) a vazodilatačním betablokátorům (celiprolol, carvedilol, nebivolol), protože mají nižší výskyt nežádoucích účinků a zdá se, že nezvyšují inzulinovou rezistenci ani výskyt nového diabetes mellitus.

10. Přehled betablokátorů, které jsou dostupné na našem trhu, s jejich stručnou charakteristikou a doporučným dávkováním je uveden v tabulce 4.

 

 

LITERATURA

 

1. Riedel M. Historie kardiologie. Praha: Galén, 2010.

2. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of arterial hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005;366:15451553.

3. Opie LH. Beta-blockade should not be among several choices for initial therapy of hypertension. J Hypertension 2008;28:161163.

4. Messerli FH, Bangalore R, Julius S. Risk/benefit assessment of beta-blockers and diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension. Circulation 2008;117:27062715.

5. UK National Institute for Health and Clinical Excellence and British Hypertension Society. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care. 2006. www.nice.org.uk/CG034.

6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (JNC VII). Hypertension 2003;42:12061252.

7. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic recepetors blockers. Eur Heart J 2004;25:13411362.

8. The Task Force for the management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2007;28:14621536.

9. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei, et al. Reappraisal of the European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertension 2009;27:21212158.

10. Widimský J Jr, Cífková R, Špinar J, et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze verze 2007. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Cor Vasa 2008;50:K5K22.

11. Carlberg B, Samuelson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:16841689.

12. Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ 2006;174:17371742.

13. Turnbull F, Niel B, Ninomiya T, et al. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. Br Med J 2008;362:11211123.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jhradec@vfn.cz

zpět