Kombinace hypolipidemik: jak dále po studii ACCORD?

KLÍČOVÁ SLOVA

| statiny | fibráty | niacin | pryskyřice | ezetimib | kombinace hypolipidemik | smíšená dyslipidémie | kardiovaskulární riziko

Zatímco v léčbě arteriální hypertenze jsme si na kombinace více antihypertenziv zvykli a dnes se doporučuje v některých situacích dokonce kombinací antihypertenziv léčbu zahajovat, podávání více léčiv modifikujících lipidy stále není běžným postupem. A přitom zejména u diabetiků, osob s metabolickým syndromem a dalších nemocných se smíšenou dyslipidémií, jež je provázena komplexní kvalitativněkvantitativní změnou metabolismu lipoproteinů, víme, že při monoterapii hypolipidemiky má nemocný vždy relativně vysoké „zbytkové“ neboli reziduální riziko kardiovaskulárních komplikací. Kombinace dvou a více hypolipidemik by se proto měla stát (nejen) u diabetiků běžnější součástí léčebných strategií, než jsme dosud zvyklí.

Proč indikovat kombinační hypolipidemickou léčbu

Obecných důvodů pro indikaci kombinační hypolipidemické léčby je celá řada a jsou shrnuty v tab. 1 

Hlavní a nejdůležitější indikací zůstává nedostatečná kontrola dyslipidémie. I přes maximální tolerovanou dávku monoterapie nedosáhne část nemocných s příliš vysokými hodnotami lipidů před léčbou nebo z důvodu intolerance potřebných vyšších dávek monoterapie cílových hodnot celkového a LDL cholesterolu. Že takoví pacienti jsou relativně častí, víme nejen z vlastní praxe, ale i z epidemiologických studií.

V české části studie EUROASPIRE III hodnotící úroveň kontroly rizikových faktorů u nemocných s ischemickou chorobou srdeční bylo cílové hodnoty LDL cholesterolu dosaženo pouze u necelých 43 % sledované populace.¹

Druhým důvodem pro kombinaci hypolipidemik je zvýšené reziduální riziko. Žádná hypolipidemická farmakoterapie neovlivní současně a dostatečně všechny složky aterogenní dyslipidémie. Je známo, že i osoby léčené statinem mají „šanci“ na koronární příhodu (tedy zmíněné reziduální kardiovaskulární riziko) na úrovni 65–75 % neléčené populace – tedy pokles relativního rizika při léčbě je v rozmezí 25–35 %.²

Snaha o zvýšení HDL cholesterolu a dosažení optimální hodnoty triglyceridů (TG) kombinací statinů s další léčbou představuje možnost, jak riziko dále snížit. Kombinace hypolipidemik zlepší reziduální riziko také změnou kvality (složení, velikosti, aterogenicity) lipoproteinových částic, jak bylo dokázáno pro kombinace statinu s fenofibrátem či niacinem. ^3,4

Třetí indikací kombinace hypolipidemik je potřeba snížení globálního vaskulárního rizika při nemožnosti dosáhnout optimální kompenzace ostatních rizikových faktorů. Například u nemocného s rezistentní arteriální hypertenzí nebo (ještě častěji) u nekompenzovatelného diabetika dosáhneme snížení celkového rizika dosažením přísnějšího limitu LDL cholesterolu za současné snahy o co nejlepší ovlivnění ostatních lipidových ukazatelů. Tímto způsobem přispějeme ke snížení rizika vaskulárních komplikací, přestože některé rizikové faktory budou nadále neuspokojivě kompenzovány.

Čtvrtý důvod pro kombinaci hypolipidemik může být využití pleiotropních, mimolipidových účinků jednotlivých léčiv. Typicky bychom mohli zvážit indikaci fibrátu ke statinu u diabetika s mikrovaskulárními komplikacemi.

S ohledem na množství dat a spektrum indikací jsou v současnosti základem kombinačních hypolipidemických režimů inhibitory HMGCoAreduktázy – statiny.

K nim přidáváme další hypolipidemika s ohledem na potřebu ovlivnění dalších složek dyslipidémie, jak schematicky ukazuje obr. 1.⁵

Je pravdou, že v současnosti není tato indikace běžně používána ani schválena, ale představuje teoretickou možnost, kterou můžeme využívat v individuálních případech.

Kombinace ke snížení LDL cholesterolu

Lékem volby pro dosažení cílové hodnoty LDL cholesterolu jsou statiny. Řada nemocných ale ani při maximální dávce statinu nedosahuje cílové hodnoty LDL cholesterolu, která se u osob s manifestními aterosklerotickými komplikacemi posunula na hodnoty < 2 mmol/l. ⁶

Nejvyšší dávky nejúčinnějších statinů v monoterapii sníží hodnoty LDL cholesterolu přibližně o 50 %.⁷ V případě potřeby prohloubit účinek snižující LDL cholesterol přidáváme blokátor intestinální absorpce cholesterolu ezetimib. Jeho podávání je spojeno s dalším poklesem koncentrací LDL cholesterolu o 15–20 %.⁸ Je ale pravdou, že stále postrádáme důkazy o tom, že tato kombinace snižuje riziko cévních komplikací účinněji než monoterapie statinem.

Další možností je přidání pryskyřice. Při této kombinaci lze počítat s další redukcí LDL cholesterolu o průměrných 8–12 % ke snížení dosaženému samotným statinem.⁹ V individuálních případech budeme používat i kombinaci tří látek snižujících LDL cholesterol. Tento přístup využíváme buď u osob s geneticky podmíněnými formami hypercholesterolémií (familiární hypercholesterolémie), anebo u těch, kteří netolerují dávku statinu potřebnou k dosažení cílových hodnot.

Kombinace ke snížení triglyceridů

Hypertriglyceridémie je nezávislým rizikovým faktorem aterosklerotických cévních komplikací a i u nemocných léčených statiny je její přítomnost spojena se zhoršením prognózy.¹⁰

U diabetiků je ke snížení triglyceridémie indikována kombinace statinu s fibrátem, která byla recentně testována ve studii ACCORD, o které bude pojednáno níže.¹¹ Lze očekávat snížení triglyceridů o 20–30 % nad rámec dosažitelný monoterapií statinem. Ještě výraznější je hypotriglyceridemizující účinek niacinu, který může v kombinaci se statinem dosáhnout až 45 %.¹² Ke všem uvedeným režimům lze připojit suplementaci ?3 nenasycenými mastnými kyselinami, které ve farmakologických dávkách mohou snížit triglyceridy až o dalších 30–40 %.¹³ Přes vše uvedené zůstává pravdou, že nejúčinnějším způsobem managementu hypertriglyceridémie je restrikce volných sacharidů, omezení zejména živočišných tuků a u diabetiků snaha o co nejtěsnější kompenzaci diabetu.

Nejúčinnějším klinicky používaným léčivem ke zvyšování HDL cholesterolu je niacin. Je pravděpodobné, že právě zvýšení HDL cholesterolu navozené niacinem ve studiích sledujících vliv kombinace statin + niacin na výskyt kardiovaskulárních příhod bylo zodpovědné za významné snížení rizika v těchto projektech. Vzestup HDL cholesterolu v kombinaci se statiny je obdobný jako v monoterapii a dosahuje až 30 % výchozích hodnot v závislosti na dávce.⁴

Kombinace statin + fibrát je méně účinná, zvýšení koncentrací HDL cholesterolu je většinou mezi 7–15 %. Nejmarkantnější je u nemocných s nízkou koncentrací HDL cholesterolu před léčbou; ve studii ACCORD u takto charakterizovaných nemocných koncentrace HDL cholesterolu stoupla po přidání fenofibrátu k léčbě o 12,3 %.¹¹ Nutno zdůraznit, že gemfibrozil, který působí na HDL cholesterol příznivěji než ostatní fibráty, je pro současnou terapii se statiny nevhodný, protože zpomaluje jejich metabolizaci s následným zvýšením biologické dostupnosti i rizika myotoxicity.

Kombinační hypolipidemická léčba ve světle klinických studií: dva příklady za všechny

Kombinace statin a niacin byla hodnocena v mnoha klinických studiích, jež prokázaly účinnost i bezpečnost této kombinace. Poslední publikovanou prací, která se touto problematikou zabývala, byla studie ARBITER 6.¹⁴

V této studii bylo hodnoceno 208 vysoce rizikových nemocných léčených statinem, jimž byla v randomizovaném uspořádání k základní léčbě přidána terapie ezetimibem k dosažení maximální redukce LDL cholesterolu anebo niacinu ER v dávce 2 g denně k ovlivnění zejména HDL cholesterolu a triglyceridů. Progrese aterosklerózy a léčebné účinky byly hodnoceny sledováním tloušťky intimomediálního komplexu karotid (cIMT) pomocí duplexní dopplerovské ultrasonografie. Studie byla ukončena předčasně po 14 měsících léčby pro nález významného rozdílu v hodnoceném primárním ukazateli účinnosti (cIMT).

Zatímco současná léčba kombinací statin a ezetimib vedla ke stabilizaci nálezu a zástavě progrese aterosklerózy (cIMT zůstala prakticky nezměněna), současná terapie statinem a niacinem způsobila regresi cIMT o 0,014 mm, takže rozdíl v účincích léčby byl vysoce statisticky významný (p = 0,003). Kombinace hypolipidemik vyvolala očekávatelné změny lipidogramu (viz obr. 2).¹¹

Interpretace výsledků studie ARBITER 6 musí být opatrná a objektivní. Kombinace statinu a ezetimibu byla účinná, zastavila zhoršování aterosklerotických změn. Další snížení LDL cholesterolu nad rámec dosažitelný monoterapií statinem tedy přineslo stabilizaci cévní stěny.

Zvýšení HDL cholesterolu a snížení triglyceridů, hlavní účinky niacinu přidaného k léčbě statinem, v druhé léčebné větvi ale bylo významně lepší a vyústilo v regresi aterosklerotických změn. Důležité je si uvědomit, že studie ARBITER 6 nesledovala výskyt vaskulárních příhod a nebyla k tomuto cíli ani uspořádána. Její výsledek tedy nepřeceňujme. Na druhé straně doplňuje škálu informací o niacinu z předchozích studií a je s nimi v souladu.

Druhým významným zdrojem informací o kombinační hypolipidemické léčbě a (na rozdíl od studie ARBITER 6) jejím vlivu na výskyt aterotrombotických cévních komplikací byla publikace „hypolipidemické“ větve rozsáhlého projektu ACCORD. Ta sledovala význam různých intervencí (antihypertenzní, antidiabetické a hypolipidemické) na výskyt makro a mikrovaskulárních komplikací diabetu 2. typu.¹¹ Do hypolipidemické větve studie bylo zařazeno více než 5 000 pacientů. Dvě třetiny z nich bylo mužů, průměrný věk populace byl 62 let. Všichni nemocní byli léčeni simvastatinem (20–40 mg). Účastníci studie byli následně randomizováni k přidání placeba nebo fenofibrátu (160 mg).

Základní charakteristiky probandů zařazených do lipidové větve studie ACCORD jsou uvedeny v tab. 2 ve srovnání se vstupní charakteristikou dříve publikované fenofibrátové studie FIELD.

Primárním sledovaným cílem ve studii ACCORD byla kardiovaskulární mortalita spolu s výskytem nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody.

Sekundární, předem specifikované analýzy zahrnovaly kromě jednotlivých komponentů primárního cílového ukazatele také mikrovaskulární komplikace (retinopatie, nefropatie, neuropatie).

Po pěti letech trvání studie bylo podávání kombinační léčby simvastatinem a fenofibrátem při srovnání s placebem spojeno s významným snížením koncentrací triglyceridů (ve fenofibrátové skupině byl medián koncentrace triglyceridů o 0,26 mmol/l nižší ve srovnání s monoterapií simvastatinem) a celkového cholesterolu za současného statisticky signifikantního vzestupu HDL cholesterolu o 0,018 mmol/l. Koncentrace LDL cholesterolu se ve fenofibrátové větvi nelišily od hodnot u nemocných na placebu.

Hodnocení celé populace zařazených pacientů ukázalo, že přidání fenofibrátu k léčbě simvastatinem vedlo k nevýznamnému snížení výskytu primárního sledovaného cílového ukazatele o 8 % u nemocných léčených kombinační léčbou.

Rozdíly nebyly ani ve výskytu jednotlivých složek primárního cílového ukazatele jednotlivých složek primárního cílového ukazatele (obr.3).

Současně s hlavními analýzami byla provedena předem specifikovaná hodnocení subpopulací, jež ukázala významnou interakci mezi podávanou léčbou a pohlavím. Zatímco u mužů byl při léčbě kombinací simvastatinu a fenofibrátu výskyt primárního sledovaného cílového ukazatele o 2,1 % nižší ve srovnání s monoterapií simvastatinem, u žen byl zaznamenán nesignifikantní nárůst příhod o 2,5 %. Heterogenita působení fenofibrátu podle pohlaví nebyla v žádné z předchozích studií zaznamenána a vysvětlení tohoto pozorování není jasné. Zajímavé je, že ve studii FIELD ženy profitovaly z léčby fenofibrátem statisticky nevýznamně více.

Výsledky předem definované analýzy podskupiny nemocných s významnou hypertriglyceridémií a nízkou koncentrací HDL cholesterolu při zařazení do studie byly očekávatelné. Mezi 941 účastníky studie s triglyceridémií > 2,3 mmol/l a koncentrací HDL cholesterolu < 0,9 mmol/l byl výskyt primárního sledovaného cílového ukazatele nižší o 4,9 % ve srovnání s pacienty na placebu, což představovalo snížení relativního rizika o 31 %. Srovnání nemocných v placebových větvích ve skupině s aterogenní dyslipidémií a bez ní ukazuje další důležitý fakt – relativní riziko osob s hypertriglyceridémií a nízkou koncentrací HDL cholesterolu je o 70 % vyšší než u nemocných bez tohoto lipoproteinového fenotypu. Jinými slovy, opět jsme se dozvěděli, že smíšená dyslipidémie často provázející inzulinovou rezistenci a s výraznějším vzestupem triglyceridů signalizuje extrémní zvýšení rizika aterotrombotických komplikací.

Důležitá jsou také bezpečnostní data. Léčba byla dobře tolerována a nebyl zaznamenán žádný nepříznivý vliv na renální funkce (stejně jako v minulých studiích s fenofibrátem byl dokumentován vzestup sérové koncentrace kreatininu bez zvýšení výskytu renálního selhání nebo poklesu glomerulární filtrace). Riziko vzniku svalových nežádoucích účinků bylo stejné při užívání kombinační hypolipidemické léčby jako při monoterapii statinem (v obou větvích studie se vyskytly čtyři případy myotoxicity). Kombinace hypolipidemik nebyla spojena s nárůstem rizika hepatotoxicity (< 2 % účastníků v obou srovnávaných léčebných ramenech).

Kombinace statin a fibrát u diabetiků po studii ACCORD

Studie ACCORD doplnila naše znalosti o vhodnosti použití fenofibrátu u diabetiků. Zcela v „akordu“ s výsledky předcházející fenofibrátové studie FIELD ověřila studie ACCORD, že hlavní přínos z léčby fenofibrátem mají nemocní se smíšenou dyslipidémií, zejména s elevací triglyceridémie.¹⁵

Velmi významné a první jsou údaje o bezpečnosti kombinační léčby, která je srovnatelná s (velmi bezpečnou) monoterapií statinem, a to při hodnocení renálních, svalových i jaterních nežádoucích účinků. Zajímavé budou výsledky hodnocení vlivu kombinace statinu s fenofibrátem na průběh mikrovaskulárních komplikací, které byly ve studii ACCORD hodnoceny, ale zatím nebyly publikovány.

Kombinační léčbu statinem a fibrátem bychom měli zvažovat zejména u osob s hypertriglyceridémií a nízkou koncentrací HDL cholesterolu i při terapii statinem a zejména u osob netolerujících kombinaci statinu a niacinu. Kombinace statinu s fibrátem nesnižuje riziko komplikací, je-li indikována pacientům s nízkou koncentrací triglyceridů a příznivou koncentrací HDL cholesterolu. Významným faktorem při rozhodování o indikaci fibrátu bude i přítomnost nebo vysoké riziko vzniku mikroangiopatických komplikací diabetes mellitus 2. typu, jejichž četnost je terapií fibráty významně snížena. Bezpečnost kombinace statinů s fenofibrátem lze považovat za prokázanou a kombinace se z těchto důvodů není třeba obávat.

Patří budoucnost kombinaci?

Otazník v nadpisu není náhodou. V úvodu článku jsme použili pro srovnání přístupů ke kombinační léčbě dyslipidémie paralelu s arteriální hypertenzí, kde jsme kombinace zvyklí široce využívat. Příklady studií kombinující statin s fenofibrátem nebo ezetimibem ale ukázaly na podstatný rozdíl.

Zatímco o úspěchu antihypertenzní strategie rozhoduje hlavně dosažená úroveň krevního tlaku (o níž se navíc můžeme velmi snadno neinvazivně přesvědčit), při kombinaci hypolipidemik neznamená pokles koncentrací aterogenních lipidů vždy další snížení rizika.

Kombinační hypolipidemickou léčbu je třeba volit s ohledem na důkazy z klinických studií a na individuální potřebu konkrétního nemocného. Indikace kombinací nebude jistě tak jednoduchá a univerzální jako v případě indikace statinů (všichni nemocní s manifestní aterosklerózou apod.), ale bylo by chybou ji nepodat tam, kde je prospěch evidentní. Vedení nemocného léčeného kombinační hypolipidemickou léčbou tak může být „pracnější“, ale u mnoha pacientů bude naše zvýšené úsilí odměněno úspěchem v podobě prevence aterotrombotických komplikací.

Částečně podpořeno grantem IGA MZ ČR 105893

LITERATURA

1. Mayer O, Šimon J, Galovcová M, et al. Úroveň sekundární prevence ischemické choroby srdeční u českých pacientů ve studii EUROASPIRE III. Cor Vasa 2008;50:156–162.

2. Vrablík M. Reziduální riziko kardiovaskulárních příhod. Med Prom 2009;10:60–64.

3. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z,et al. Effectiveness and Tolerability of Simvastatin Plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia (The SAFARI Trial). Am J Cardiol 2005;95:462–468.

4. Al-Mohaissen MA, Pun SC, Frohlich JJ. Niacin: from mechanisms of action to therapeutic uses. Mini Rev Med Chem 2010;10:204–217.

5. Rajamani K, Colman PG, Li LP, et al; FIELD study investigators. Effect of fenofibrate on amputation events in people with type 2 diabetes mellitus (FIELD study): a prespecified analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2009;373:1780–1788.

6. Vaverková H, Soška V, Rosolová H, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Vnitř Lék 2007;53:181–197.

7. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423–1429.

8. Davidson MH, Ballantyne CM, Kerzner B, et al. Efficacy and safety of ezetimibe coadministered with statins: randomised, placebo-controlled, blinded experience in 2382 patients with primary hypercholesterolemia. Int J Clin Pract 2004;58:746–755.

9. Hunninghake D, Insull W Jr, Toth P, et al. Coadministration of colesevelam hydrochloride with atorvastatin lowers LDL cholesterol additively. Atherosclerosis 2001;158:407–416.

10. Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, et al. The residual risk initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in dyslipideamic patients. Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:319–335.

11. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1563–1574.

12. McKenney JM, Jones PH, Bays HE, et al. Comparative effects on lipid levels of combination therapy with a statin and extended-release niacin or ezetimibe versus a statin alone (the COMPELL study). Atherosclerosis 2007;192:432–437.

13. Harris WS, Ginsberg HN, Arunakul N, et al. Safety and efficacy of Omacor in severe hypertriglyceridemia. J Cardiovas Risk 1997;4:385–391.

14. Taylor AJ, Villines TC, Stanek EJ, et al. Extended-release niacin or ezetimibe and carotid intima-media thickness. N Engl J Med 2009;361:2113–2122.

15. Scott R, O’Brien R, Fulcher G, et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome. Diabetes Care 2009;32:493–498.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: vrablikm@seznam.cz