Úvod

Většina hormonů ovlivňuje nějakým způsobem kardiovaskulární systém. Některé nepřímo – tím, že vyvolávají hypertenzi, inzulinovou rezistenci či dyslipidémii, některé přímo zasahují do metabolismu cévní stěny a myokardu, podílejí se na tvorbě aterosklerotických plátů či způsobují jejich instabilitu či usnadňují trombotické děje. V léčbě se setkáváme nejčastěji s používáním hormonů štítné žlázy, kortikoidů, androgenů a estrogenů.

Hormony štítné žlázy

Štítná žláza tvoří jednak thyroxin (T4), jednak trijodthyronin (T3). Thyroxin je prohormon, který se ke svému metabolickému účinku musí nejprve v tkáních enzymaticky konvertovat na T3. Kardiovaskulární systém je nepříznivě ovlivněn jak nadbytkem, tak nedostatkem hormonů štítné žlázy.

Nadbytek hormonů štítné žlázy – hypertyreóza – způsobuje urychlení srdeční činnosti se vznikem síňových arytmií, z nichž je nejčastější fibrilace síní. Je zajímavé, že fibrilace u hypertyreózy nebývá spojena s embolizací do velkého oběhu. Současně se zvyšuje systolický krevní tlak (hypercirkulační syndrom). Levá srdeční komora reaguje hypertrofií a zvýšenou kontraktilitou a stav může vyústit do diastolické srdeční dysfunkce (opožděná relaxace levé srdeční komory se zhoršeným diastolickým plněním a zhoršenou ejekční frakcí při fyzické zátěži). Nebezpečí kardiálních komplikací narůstá s věkem a současným dalším postižením myokardu.

V poslední době prokázala zvýšenou kardiovaskulární mortalitu u subklinické hypertyreózy i velká japonsko-brazilská studie.¹ Proto zejména u starších nemocných a kardiaků léčíme i mírné subklinické hypertyreózy, tj. hypertyreózy bez klinických příznaků s normálními koncentracemi hormonů štítné žlázy (volného T4 a T3) a jen mírně sníženým TSH (0,1–0,4 mIU/l).²

Zejména opatrní musíme být při dávkování hormonů štítné žlázy při léčbě hypotyreózy u seniorů. Nedávno se zjistilo, že v USA je 41 % nemocných s hypotyreózou ve věku nad 65 let předávkováno.³

Nehledí se totiž na to, že potřeba thyroxinu se při stárnutí snižuje (v průměru o 25 %). Je to způsobeno tím, že sérový poločas thyroxinu se postupně zvyšuje ze 6,7 dne ve třetím decenniu na 9 dnů u osob starších 65 let. Mění se také citlivost hypofýzy na hormony štítné žlázy, a tak zvýšené koncentrace hypofyzárního thyreotropinu (TSH), charakteristické pro subklinickou hypotyreózu (5,0–10,0 mIU/l), které bychom v mládí a středním věku léčebně ovlivňovali (viz níže), u mladších seniorů léčíme velmi opatrně a u pacientů starších 80 let již neléčíme vůbec. Již delší dobu se ví, že hypotyreóza u myší je spojena s jejich dlouhověkostí. Nyní studie 232 stoletých prokázala, že mají vyšší koncentrace TSH a vyšší procento subklinických hypotyreóz než kontrolní mladší populace.⁴

Nedostatek hormonů štítné žlázy – hypotyreóza – je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů aterosklerózy. Příčiny jsou komplexní:⁵

1. Nepříznivé ovlivnění lipidového spektra. Při nedostatku hormonů štítné žlázy dochází ke zvýšení celkového cholesterolu, LDL cholesterolu (prodlužuje se jeho sérový poločas a snižuje vylučování – dochází k úbytku receptorů pro LDL cholesterol v játrech) a apolipoproteinu B. Naopak, sérové koncentrace HDL cholesterolu klesají. Navíc se LDL cholesterol snadněji oxiduje, což zvyšuje jeho aterogenitu.

2. Přímý účinek na hladké buňky cévní stěny. Hormony štítné žlázy způsobují relaxaci hladkých buněk cévní stěny (prostřednictvím uvolňování oxidu dusnatého a adrenomedulinu), jejich nedostatek při hypotyreóze vede ke zvýšení vaskulární rezistence, tepenná stěna se stává tuhou, zvyšuje se krevní tlak, především diastolický. Ten je zvyšován i tím, že při nedostatku T3 dochází ke zmnožení receptorů typu 1 pro angiotensin II v cévní stěně a také v myokardu.

3. Účinek na endotel cévní stěny. Nedostatkem hormonů štítné žlázy se rovněž zhoršuje funkce endotelu, zejména v důsledku deficitu vazodilatačního oxidu dusnatého. K poruše funkce endotelu dochází přímým působením hormonů štítné žlázy, ale také druhotně (hypertenzí a hypercholesterolémií).

4. Při nedostatku hormonů štítné žlázy se zvyšují koncentrace homocysteinu (zhoršuje endoteliální funkci, indukuje trombotické děje), C-reaktivního proteinu (CRP je nejen ukazatelem chronického zánětu, ale i přímým mediátorem poškození cévní stěny) a inhibitoru-1 plasminogenového aktivátoru (PAI-1 přispívá ke vzniku trombóz).

Hypotyreózu rozdělujeme stejně jako hypertyreózu na manifestní (snížené hodnoty T4 i TSH) a subklinickou (pouze snížené hodnoty TSH, ale normální T4). Subklinická hypotyreóza je relativně častým onemocněním postihujícím více ženy než muže: ve středním věku má subklinickou hypotyreózu přibližně 5 % žen, ve věku nad 60 let již 10–15 %. Je i subklinická hypotyreóza spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárního postižení? Výsledky epidemiologických studií se v odpovědi na tuto otázku rozcházejí. Četné studie však prokazují, že i subklinická hypotyreóza vede k manifestaci rizikových faktorů aterosklerózy a je spojena s vyšším rizikem ischemické choroby srdeční, infarktu myokardu i srdečního selhání,^6,7 zejména pokud jsou analyzováni nemocní mladší 65 let, kde laboratorní nález typický pro subklinickou hypotyreózu ještě není fyziologickou změnou danou stárnutím (viz výše).

Vzhledem k tomu se s výjimkou vyšší věkové skupiny doporučuje kompenzovat hormonální substitucí thyroxinem i nemocné se subklinickou hypotyreózou. Je proto důležité u nemocných s přítomnými kardiovaskulárními riziky neopomenout vyšetřit funkci štítné žlázy. Kromě TSH a volného thyroxinu (fT4) vyšetřujeme též protilátky proti tyreoidální peroxidáze – jejich přítomnost dále zvyšuje riziko infarktu myokardu. Z hlediska terapie je důležitá skutečnost, že zahájení hypolipidemické léčby, především statiny, je u hypotyreózy před její kompenzací rizikovější z hlediska rozvoje myopatie.⁸ U všech nemocných s dyslipidémií se proto doporučuje nejprve vyšetřit funkci štítné žlázy, hypotyreózu kompenzovat a teprve v případě, že dyslipidémie přetrvává, přidat další hypolipidemickou léčbu.

 

Glukokortikoidy

S léčbou hydrokortisonem (což je synteticky připravený přirozený hormon kortisol) a jeho syntetickými analogy (prednison, methylprednisolon, triamcinolon, dexamethason) se setkáváme jednak při substituci nadledvinové insuficience (jak primární, při poškození nadledvin, tak sekundární, při poškození hypothalamu a hypofýzy), jednak, a to daleko častěji, se však glukokortikoidy používají pro své protizánětlivé a antialergické působení a imunosupresivní účinek prakticky ve všech odvětvích medicíny. Je dlouhodobou zkušeností, že glukokortikoidy přitom výrazně zvyšují riziko aterosklerotických cévních změn a postižení myokardu a následně zvyšují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu v závislosti na výši dávek a délce podávání.

Působení glukokortikoidů vedoucích k aterosklerotickým cévním změnám je přímé i nepřímé. Nepřímé působení vede k manifestaci aterosklerotických rizik, jako jsou hypertenze, centrální obezita, dyslipidémie, zvýšená inzulinová rezistence s porušenou glycidovou tolerancí a indukcí hyperkoagulačního stavu.⁹

Hypertenze je vyvolána především natriumretenční schopností (mineralokortikoidním účinkem, který je nejvíce vyjádřen u hydrokortisonu, méně u prednisonu a methylprednisolonu a chybí u dexamethasonu), ale také zvýšenou presorickou reaktivitou cévní stěny na katecholaminy a abnormalitami v systému endoteliálního oxidu dusnatého. Centrální obezitu způsobuje zvýšená sekrece inzulinu při inzulinové rezistenci indukované kortikoidy. Tuková tkáň vytváří pak cytokiny (IL-1ß, IL-6, interferon 6, TNF?), které zvyšují tzv. pozitivní proteiny akutní fáze (např. orosomukoid a CRP). Ty jsou spojovány s rozvojem sklerotických cévních plátů bohatých na lipidy a náchylných k rupturám.

Dyslipidémie je charakterizována zvýšením LDL cholesterolu a hypertriglyceridémií. Hyperkoagulační stav je důsledkem zvýšení prokoagulačních faktorů a fibrinogenu a poklesu antitrombinu. Kortikoidy působí však také přímo na cévní stěnu a myokard. U cévní stěny dochází k porušení mikrocirkulace, k endoteliální dysfunkci a k inhibici angiogeneze. Tyto změny převládají nad antiproliferativním a protizánětlivým působením kortikoidů, které cévní stěnu naopak chrání.¹⁰ Zatím nevysvětlena zůstává tendence periferních cév k výrazným kalcifikacím a mediokalcinóze. ¹¹

Působením kortikoidů na myokard dochází ke steroidní kardiomyopatii, která je charakterizována ukládáním lipidů, hypertrofií kardiomyocytů a degenerací myofibril; výsledkem je myokardiální fibróza a srdeční selhání.¹⁰

Jaké důsledky z toho plynou pro praxi? V případě substituční léčby u adrenokortikální insuficience je situace mnohem složitější než při substituci hypotyreózy. U hypotyreózy máme laboratorní ukazatele, podle nichž se můžeme spolehlivě řídit při substitučním dávkování thyroxinu. Naproti tomu u adrenokortikální insuficience žádný z laboratorních ukazatelů není dostatečně vhodný k posouzení adekvátnosti dávky kortikoidů.

Dávkování závisí na více faktorech:

a) mění se výrazně podle fyzické a psychické zátěže organismu;
b) je závislé na hmotnosti nemocného;
c) je značně individuální, vzhledem k tomu, že v populaci existují receptorové polymorfismy – někteří lidé mají receptory pro kortikoidy v tkáních velmi citlivé na malou dávku kortikoidů, jiní mají receptory rezistentní a potřebují mnohem vyšší dávky.

Stanovení substituční dávky kortikoidů (většinou hydrokortisonu) se proto řídí převážně klinickou praxí. Je nutno se vyhnout na jedné straně předávkování a na druhé straně poddávkování a nemocní se musejí naučit si hydrokortison dávkovat podle stupně své zátěže.

V případě podávání z indikací mimo substituční léčbu hledáme vždy způsoby, jak dávku kortikoidů minimalizovat či nahradit jiným způsobem. Kde je to možné, nepodáváme kortikoidy celkově. U bronchiálního astmatu využíváme inhalačně aplikované kortikoidy, u zánětů gastrointestinálního traktu špatně vstřebatelný a v játrech rychle metabolizovaný budesonid, depotní steroidní přípravky podáváme výhradně lokálně, za některých situací snižujeme dávku kortikoidů jejich kombinací s imunosupresivy, snažíme se vystačit s jedinou denní dávkou kortikoidů ráno. Tímto způsobem budeme snižovat nejen kardiovaskulární riziko, ale vyhneme se i četným dalším nežádoucím účinkům.²

Předávkování se projeví nejsnáze hmotnostním příbytkem a zvýšením krevního tlaku. Poddávkování zvýšenou únavností a intolerancí zátěže, spavostí a poklesem krevního tlaku.²

 

Androgeny

Dosud nedovedeme dostatečně dobře zodpovědět otázku, proč jsou muži podstatně více postiženi aterosklerózou než ženy. Ukazuje se totiž, že dřívější názor o aterogenním působení androgenů neplatí, a že androgeny jsou naopak ateroprotektivní a při onemocnění srdečních tepen chrání proti srdeční ischemii.

Ukazuje se, že fyziologicky vyšší koncentrace testosteronu a jeho proteinového nosiče v plazmě, globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), či substituce testosteronem jsou spojeny se zlepšením lipidového a lipoproteinového spektra oproti stavu u hypogonádních mužů. Testosteron snižuje LDL a VLDL cholesterol a podle četných studií (i když ne všech) zvyšuje také HDL cholesterol a apolipoprotein A-I.¹² Rozdíl mezi výskytem aterosklerózy u mužů a žen můžeme možná vysvětlit tím, že estrogeny jsou ještě více antiaterogenní než androgeny.¹³ Navíc mají androgeny důležitou úlohu při regulaci tělesného tuku. Snižují adipogenezi, syntézu mastných kyselin a zvyšují lipolýzu, a zlepšují tak i inzulinovou senzitivitu. S tím zřejmě souvisí i popisované nízké koncentrace testosteronu u metabolického syndromu. Léčba testosteronem příznivě ovlivňuje také cévní endotel – snižuje tvorbu prozánětlivých cytokinů, spojených s rozvojem aterosklerózy, expresi některý cytoadhezivních molekul (VCAM-1) a působí antitromboticky.¹⁴

Pro klinickou praxi z toho vyplývá jedna z indikací terapie testosteronem při jeho nedostatku – kromě jeho proteoanabolického účinku na svaly, kosti a podporu sexuální funkce. Není pochyb o nutnosti normalizace fyziologických koncentrací u mladých mužů a mužů střední generace (obvykle se zde udává dolní hranice pro celkový testosteron 8,4–11 nmol/l). Shoda však nepanuje v tom, co jsou „normální hodnoty“ testosteronu ve stáří. Po 50. roce věku klesá plazmatická koncentrace testosteronu v průměru o 1 % za rok. Tento pokles však není u všech mužů stejnoměrný a existují velké individuální rozdíly u stárnoucích, klinicky asymptomatických jedinců od zcela normálních až k výrazně nízkým. Navíc se předpokládají i velké individuální rozdíly v tkáňové účinnosti testosteronu. Někde se razí pojem „nepochybný hypogonadismus“ (overt hypogonadism) s hodnotami celkového testosteronu pro muže nad 60 let < 7 nmol/l. Je shoda, že k diagnóze hypogonadismu patří i zhodnocení klinického stavu a symptomů nemocného.

 

Estrogeny

Antiaterogenní působení estrogenů se předpokládá již dlouho. Jejich působením je vysvětlována skutečnost, proč jsou ženy v reprodukčním věku podstatně méně postiženy ischemickou chorobou srdeční, cévní mozkovou příhodou a dalšími projevy aterosklerózy, zatímco po menopauze se postižení obou pohlaví postupně vyrovnává. Nizozemští autoři dokonce vypočítali, že s každým rokem, o který se menopauza oddálí, se snižuje kardiovaskulární mortalita o 2 %. Tuto všeobecně známou skutečnost o nižším výskytu aterosklerózy u premenopauzálních žen dokumentovala i v celá řada experimentálních studií na zvířatech a observačních a retrospektivních studií u žen. Např. Nurses’ Health Study prokázala u 121 700 participujících zdravých zdravotních sester ve věku 30–55 let nižší výskyt ischemické choroby srdeční, a dokonce i pokles celkové mortality u těch, které užívaly estrogeny. Důležité je, že ženy v této studii začaly brát estrogeny již perimenopauzálně a neměly žádné příznaky aterosklerózy.¹⁵

Antiaterogenní působení estrogenů je jednak genomické, jednak negenomické.¹⁶ Genomické můžeme rozdělit na působení na lipidové spektrum a na působení na cévní stěnu. Působení na lipidové spektrum spočívá v estrogenní aktivaci receptorů pro LDL cholesterol v játrech, a tím dochází k zvýšenému vychytávání a metabolizaci tohoto cholesterolu. Současně se tlumí aktivita jaterní endoteliální lipázy, což má za následek snížené odbourávání HDL cholesterolu. Působení na cévní stěnu se považuje za ještě důležitější než ovlivnění krevních lipidů. Estrogeny inhibují buněčnou proliferaci po poškozeních cévní stěny, snižují akumulaci cholesterolu v cévní stěně, podporují syntézu vazodilatačních molekul (NO, prostacyklinu, cAMP) a inhibují syntézu vazokonstrikčních působků a působků indukujících aterosklerózu (endotelin, angiotensin II, reninová aktivita, aktivita ACE a katecholaminů). Kromě toho estrogeny inhibují mitogeny navozenou proliferaci hladkých svalů cévní stěny, srdečních fibroblastů a glomerulárních mesangiálních buněk. Důležitým účinkem estrogenů je jejich antioxidační působení v cévní stěně při tzv. oxidačním stresu, poškozující cévní endotel. Nongenomickým působením navozují estrogeny vazodilataci cévní stěny.

Překvapením byly výsledky několika prospektivních studií jako Women’s Health Initiative (WHI – 16 608 participujících), Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS – 2 763 participujících) a několika dalších menších studií. Zjistilo se, že kombinace estrogenů s gestageny nejen nebrání ischemickým srdečním a mozkovým příhodám, ale v některých z těchto studií se vyskytly naopak častěji. Některé z těchto studií tak byly z tohoto důvodu i předčasně zastaveny. V jiných studiích estrogeny neovlivnily ani průběh nestabilní anginy pectoris, ani recidivy iktů. To vedlo k velké mediální kampani a k odklonu od podávání estrogenů. Obavám se nevyhnuly ani oficiální instituce.

Jaká je příčina rozporu mezi observačními a retrospektivními studiemi na straně jedné a mezi zmíněnými prospektivními studiemi na straně druhé?¹⁶ Estrogeny mají totiž kromě svého inhibičního působení na rozvoj aterosklerózy též škodlivé účinky. Je to jednak známé prokoagulační působení, které způsobuje na ateroskleroticky změněné cévní stěně nárůst trombóz, jednak stimulující účinek na metaloproteázy (především MMP-9). Pod vlivem metaloproteáz se degraduje extracelulární matrix v cévní stěně. Je-li cévní stěna zdravá, nemá to žádný patologický význam. Metaloproteázy jsou však lokalizovány také ve sklerotických plátech a jejich působením dochází k destabilizaci a ruptuře již vytvořených sklerotických plátů.

Je několik skutečností, které vysvětlují negativní výsledky zmíněných prospektivních studií. Především to byl věk nemocných. Studie byly prováděny u starších žen s průměrným věkem 63 let, většina z nich byla 10 až 20 let po menopauze. U některých z těchto žen byly v anamnéze před studií zaznamenány dokonce ischemické příhody, u velkého množství dalších bylo možno předpokládat subklinickou aterosklerózu: 49 % bylo současných nebo bývalých kuřaček, více než třetina byla hypertoniček a třetina obézních, 12,5 % bylo léčeno pro hypercholesterolémii a přes 4 % pro diabetes mellitus. Vůbec tedy nešlo o zdravé ženy, jak by se zdálo z názvu studie. Pokud se však z celého souboru vydělily ženy, které byly relativně čerstvě po menopauze, ischemické příhody u nich pozorovány nebyly.

Z těchto skutečností lze vyvodit, že podání estrogenů brzdí rozvoj aterosklerózy pouze tam, kde ještě nejsou přítomny ateroskleroticky změněné cévy. Vysvětlení přinášejí i některé studie, které ukázaly, že v ateroskleroticky změněných cévách nejsou exprimovány estrogenní receptory tak, jak je to v nepostižené cévní stěně. S výhodou můžeme tedy i nadále podávat estrogeny tam, kde ateroskleroticky změněné cévy nejsou. To bývá u těch žen, kde při počínající menopauze navazujeme estrogenní substitucí na fyziologickou sekreci. U žen s odstupem od menopauzy či s rizikem rozvoje aterosklerózy již před menopauzou je nutné se přesvědčit o stavu cév, např. duplexní dopplerovskou ultrasonografií karotid. V tomto smyslu probíhají nyní i některé prospektivní studie, např. KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) a ELITE (Early vs. Late Intervention Trial with Estrogen) – porovnání působení 17ß-estradiolu na karotidy u žen léčených od menopauzy a skupiny léčených až šest let po menopauze.

Druhou příčinou proaterogenního působení substituce estrogeny a gestageny v uvedených prospektivních studiích byla kombinace estrogenů (konjugovaných ekvinních estrogenů) s kontinuálním podáváním medroxyprogesteron acetátu (MPA). Tento umělý gestagen snižuje totiž antiaterogenní působení estrogenů. Brzdí metabolizaci estradiolu na 2-hydroxyestradiol (jeho význam viz níže), redukuje vazodilatační působení estradiolu a brzdí stimulační účinek estradiolu na HDL cholesterol. K tomu, aby antiaterogenní účinek estrogenů nebyl takto snižován, je nejlépe užít přirozený gestagen (krystalický progesteron) a bylo navrženo podávat ho ne kontinuálně, ale sekvenčně. V poslední době se ujímá praxe podávat gestagen lokálně – intravaginálně, kde má možnost působit dostatečně dobře na endometrium, ale oslabuje se tak jeho celkové působení. To má ostatně význam i pro rozvoj karcinomu prsu: jeho výskyt je větší po kombinované léčbě estrogeny s gestageny než po estrogenech samotných.

Úlohu zřejmě hrálo i podávání konjugovaných koňských estrogenů místo estradiolu. Konjugované estrogeny mají odlišnou afinitu k estrogenním receptorům a také odlišné metabolity. Snižují velikost částic LDL cholesterolu, a tak se snižuje antioxidační účinek, který má estradiol. Chybí jim také např. antiproliferační aktivita, jakou uplatňuje estradiol proti vzniku hyperplazie intimy, a chybí i antimitogenní působení na hladké buňky cévní stěny, srdeční fibroblasty a glomerulární mesangiální buňky. Zdá se, že antiproliferační aktivita estradiolu není způsobena vlastním estradiolem, ale jeho metabolity – methoxyestradiolem a jeho prekursorem 2-hydroxyestradiolem, což je i jinak zajímavá molekula. Při podávání obézním krysám s metabolickým syndromem snižoval jejich váhu, zlepšoval endoteliální funkci cév, měl antidiabetogenní účinky, snižoval krevní tlak i koncentrace cholesterolu. Estradiol na rozdíl od konjugovaných estrogenů snižuje také tonus sympatiku, vazokonstrikci způsobenou noradrenalinem 16 a brzdí stresovou hypertenzní reakci snížením vyplavení katecholaminů na nervových zakončeních.

Důležitým faktorem se zdá být také diferencované působení dávek estrogenů. Zatímco u jiných hormonálních deficitů, např. hypotyreózy, pečlivě volíme substituční dávku tyreoidálních hormonů podle laboratorních ukazatelů, substituční dávky estrogenů a gestagenů se dosud ponechávají zcela na rozhodnutí lékaře. Ve zmíněné Nurses’ Health Study se ukázalo se, že pouze menší dávky estrogenů (0,3 a 0,625 mg konjugovaných ekvinních estrogenů) mají protektivní účinek na cévní stěnu, kdežto vyšší dávky (? 1,25 mg) ho ztrácejí. Nižší dávky působí také menší vzestup CRP a mají menší protrombotický účinek. C-reaktivní protein se dnes považuje nejen za ukazatele zánětu, ale přímo za mediátora zánětu a zvýšeného rizika aterosklerotického koronárního postižení. Otázkou zůstává, do jaké míry se máme při dávkování estrogenů řídit plazmatickou koncentrací estradiolu. Někteří autoři zdůrazňují, že je lépe se řídit podle klinických příznaků a použít nejmenší dávky estrogenů, které jsou schopny příznaky estrogenního deficitu ovlivnit – zdůrazňuje se potřeba ultranízkých substitučních dávek. V našich podmínkách to ovšem znamená dělení i těch nejmenších tablet a náplastí, které máme k dispozici.

Navíc je rozdíl i v aplikační cestě estrogenů. Transdermálně podané estrogeny se vyhýbají časnému metabolizování v játrech a nedochází ke zvýšení prokoagulačních faktorů, jako faktoru VII a fibrinogenu, a také se nezvyšuje jaterní tvorba CRP, amyloidu A a interleukinu 6. Ve shodě s tím studie ESTHER (Estrogen and Thromboembolism Risk study group) prokázala méně tromboembolických příhod u postmenopauzálních žen.

U některých žen je geneticky dáno, že estrogeny jim pomohou méně než jiným. Máme na mysli polymorfismy estrogenních receptorů. Určité genetické varianty estrogenního receptoru ER? jsou spojeny s výrazným účinkem na zvýšení HDL cholesterolu. Zdá se, že tyto receptory hrají úlohu i při familiární hypercholesterolémii. Nedávné studie ukázaly, že účinek estrogenů závisí na polymorfismu genů pro apolipoprotein E-IV nebo pro myeloperoxidázu. Zdá se tedy, že estrogenní léčba více či méně chrání před rozvojem aterosklerózy podle přítomného genotypu.

Na závěr tedy můžeme konstatovat, že léčba estrogeny může sloužit jako ochrana před rozvojem aterogeneze. Abychom toho dosáhli, je nutno s estrogenní léčbou začít v době, kdy žena nemá ještě poškozenou cévní stěnu aterosklerotickým procesem; nejlépe je používat přirozené hormony (estradiol), pro ochranu endometria je kombinovat s krystalickým progesteronem aplikovaným lokálně – intravaginálně, podávat estrogeny v malých dávkách a upřednostňovat parenterální podání. Genetickému ovlivnění estrogenního působení se však ani tak neubráníme.

 

 

LITERATURA

1. Sgarbi JA, Matsumura LK, Kasamatsu TS, et al. Subclinical thyroid dysfunctions are independent risk factors for mortality in a 7.5 year follow-up: the Japanese-Brazilian thyroid study. Europ J Endocrinol 2010;162:569–577.

2. Marek J. Farmakoterapie endokrinních onemocnění a léčba kortikosteroidy. In: Marek J. (ed.) Farmakoterapie vnitřních nemocí. 4. vydání, Praha: Grada, 2010. 343–394.

3. Somwaru LL, Arnold AM, Joshi N, et al. High frequency of and factors associated with thyroid hormone over-replacement and under-replacement in men and women aged 65 and over. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1342–1325.

4. Atzmon G, Barzilai N, Hollowell JG, et al. Extreme longevity is associated with increased serum thyrotropin. J Clin Endocrinol Metab 2009;94: 1251–1254.

5. Ichiki T. Thyroid hormone and atherosclerosis. Vascul Pharmacol 2010;52: 151–156.

6. Jiskra J, Límanová Z, Antošová M. Tyreopatie, dyslipidemie a kardiovaskulární rizika. Vnitř Lék 2007;53:382–385.

7. Singh SS, Duggal J, Molnar J, et al: Impact of subclinical thyroid disorders on coronary heart disease, cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis. Int J Cardiol 2008;125:41–48.

8. Límanová Z, Fiedler J, Češka R. Are thyroid function disturbances correctly diagnosed before hypolipidemic drugs administration? Thyroid Gland 2000;1:19–27.

9. Ježková J, Marek J, Prázný M, et al. Vliv hyperkortizolismu na vznik a vývoj aterosklerotických cévních změn. Vnitř Lék 2003;49:656–667.

10. Hadoke PW, Iqbal J, Walker BR. Therapeutic manipulation of glucocorticoid metabolism in cardiovascular disease. Br J Pharmacol 2009;156: 689–712.

11. Willenberg T, Diehm N, Zwahlen M, et al. Impact of long-term corticosteroid therapy on the distribution pattern of lower limb atherosclerosis. Eur J Vasc Surg 2010;39:441–446.

12. Yeap BB. Androgens and cardiovascular disease. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010;17:269–276.

13. Sarkar NN. Hormonal profiles behind the heart of a man. Cardiol J 2009; 16:300–306.

14. Traish AM, Abdou R, Kypreos E. Androgen deficiency and atherosclerosis: The lipid link. Vascul Pharmacol 2009;51:303–313.

15. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000;133:933–941.

16. Marek J, Hána V, Kršek M. Jak ovlivňují kortikoidy, růstový hormon a estrogeny lipidy a aterosklerózu. Vnitř Lék 2007;53:386–390.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Josef Marek, DrSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jmarek@lf1.cuni.cz