Statiny v roce 2010

SOUHRN

Tento článek podává souhrn důležitých poznatků o terapii statiny pro lékaře v klinické praxi. V současné době máme v ČR k dispozici šest statinů. Ačkoli všechny statiny snižují LDL cholesterol, v některých parametrech se od sebe liší. Nejúčinnější, ale také nejdražší je rosuvastatin, jehož preskripce byla nedávno uvolněna i pro praktické lékaře. Simvastatin, lovastatin a atorvastatin jsou metabolizovány prostřednictvím izoenzymu CYP3A4, proto jsou jejich plazmatické koncentrace měněny řadou běžně užívaných léčiv. Fluvastatin je metabolizován CYP2C9, počet potenciálních interakcí je tedy nižší. Pravastatin a rosuvastatin nemají klinicky významné lékové interakce. Článek též upozorňuje na zpřísnění cílových hodnot lipidů u vybraných skupin pacientů, uveden je nový systém výše úhrad statinů z veřejného zdravotního pojištění a další poznatky, které lékař potřebuje při rozhodování o předpisu statinů.
(Kap Kardiol 2010; 3: 82–88).

 

KLÍČOVÁ SLOVA
| farmakoterapie dyslipidémií | účinnost statinů | bezpečnost statinů | spotřeba statinů

 

V současné době se žádný praktický lékař pro dospělé neobejde bez důkladné znalosti diagnostiky a léčby dyslipidémií. Dobrou oporu přitom má v dobře dostupných doporučených postupech pro diagnostiku a léčbu dyslipidémií v dospělosti, vypracovaných výborem České společnosti pro aterosklerózu nebo Společností všeobecného lékařství ČLS JEP. Tyto postupy byly zveřejněny v časopise Cor et Vasa v roce 2007¹ a jsou volně dostupné na internetových adresách: www.athero.cz a též na www.kardio-cz.cz a na www.svl.cz. Cílem léčby není samotné snižování laboratorních hodnot lipidů, ale snižování nemocnosti a úmrtí na kardiovaskulární příhody.

U všech nemocných s dyslipidémií je indikována intervence nefarmakologická: nekouřit, dodržovat dietu, pohybovat se a snížit obezitu. Podávání hypolipidemik je indikováno u pacientů s dyslipidémií v sekundární prevenci, po akutním infarktu myokardu či jiném kardiovaskulárním onemocnění (KVO) by tedy farmakoterapie měla být zahájena současně s režimovými opatřeními. Pokud se tak nestalo již v nemocnici, měl by ji zahájit ambulantní lékař při první návštěvě pacienta.

U pacientů s dyslipidémií v primární prevenci by měl lékař nejprve určit riziko klinické manifestace KVO v příštích deseti letech. Postupuje přitom podle tabulky SCORE pro Českou republiku, která je ve výše zmíněných doporučených postupech zveřejněna a kterou doporučuje i indikační omezení, jež je závazné pro úhradu statinů.

Je-li riziko ? 5 %, je (po selhání režimových opatření) terapie hypolipidemiky v primární prevenci indikována (a hrazena z veřejného zdravotního pojištění). Z rizik tabulka SCORE zohledňuje koncentraci celkového chole­sterolu, výši TK, věk, pohlaví a kouření cigaret. Zde je třeba si uvědomit, že „tabulkové riziko“ může ve skutečnosti být zvýšeno dalšími okolnostmi, které detailně popsal R. Češka v článku Reziduální riziko, jeho význam a možnosti jeho hodnocení i léčby.²

- Je třeba zohlednit fakt, že pacient je diabetik 2. typu, neboť tato skutečnost zvyšuje riziko KVO dvoj- až čtyřnásobně. V praxi to znamená, že riziko KVO v příštích deseti letech je vysoké stejně jako u nediabetika po prodělaném KVO.

- Dále je třeba zohlednit aterogenní index plazmy (logaritmus poměru triglyceridy/HDL cholesterol).

-  Rovněž je třeba pátrat po příznacích metabolického syndromu: hypertriglyceridémie, nízká koncentrace HDL cholesterolu, obvod pasu > 102 cm u mužů a > 88 cm u žen, arteriální hypertenze a hyperglykémie. Pro stanovení diagnózy musejí být přítomny tři z těchto příznaků.

Zmíněný článek končí upozorněním, že do budoucna se zřejmě stále častěji budeme uchylovat ke kombinační léčbě dyslipidémie, a to zejména u osob s diabetem 2. typu anebo s metabolickým syndromem. Zvlášť varující je, že po první srdeční příhodě 50 % diabetiků umírá do jednoho roku, což připomíná úmrtnost na zhoubné nádory. Cílové hodnoty lipidů jsou uvedeny v tab. 1 a 2.¹

 

Je třeba zdůraznit, že nízká koncentrace HDL cholesterolu je spolu s vysokou koncentrací triglyceridů nezávislým rizikovým faktorem pro vznik KVO, nestačí tedy snižovat samotný LDL cholesterol.

Základy farmakoterapie dyslipidémií

Izolovaná hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie s triglyceridy < 5 mmol/l

Lékem první volby je statin. Není-li možné jej podat, ordinuje se ezetimib nebo pryskyřice (cholestyramin). Určitá část pacientů bude potřebovat kombinovanou léčbu, a to statin s ezetimibem nebo s cholestyraminem. Pokud režimová opatření a samotný statin nezvýší dostatečně HDL cholesterol a nesníží triglyceridy, lze přistoupit ke kombinaci statin a fibrát. V tomto případě zvláště pečlivě pátráme po možných příznacích myalgie a rhabdomyolýzy, neboť riziko tohoto onemocnění je zvýšeno (viz níže).

 

Hypertriglyceridémie s hodnotami triglyceridů 5–10 mmol/l

Základem je režimové opatření: omezení alkoholu a jednoduchých sacharidů, redukce obezity, zvýšená pohybová aktivita. Je-li nutná farmakoterapie, pak je vhodné začít s fibráty nebo statiny (při vysokých koncentracích apolipoproteinu B). Většinou však bývá třeba kombinace statin a fibrát.

 

Těžká hypertriglyceridémie s hodnotami triglyceridů > 10 mmol/l

Spíše než kardiovaskulárním onemocněním jsou pacienti ohroženi akutní pankreatitidou. Zde je namístě absolutní zákaz alkoholu a výrazné omezení tuků ve stravě. Nestačí-li režimová opatření, je třeba podávat fibráty.

 

Mechanismus účinku statinů

Syntézu cholesterolu v buňce a místo účinku statinů zjednodušeně představuje obr. 1.

Od zjištění, že ateroskleróza je největším zabijákem v civilizovaných zemích, se lékaři snažili nalézt na tuto chorobu účinný lék. První látkou, která blokovala vznik cholesterolu, byl triparanol. „Drobnou“ nevýhodou bylo, že místo cholesterolu vznikal desmosterol, který je stejně aterogenní.

V roce 1976 zjistili Endo a spol., že statin – nově objevený produkt plísně Penicillium citricum – snižuje syntézu cholesterolu tím, že inhibuje klíčový enzym biosyntézy cholesterolu, 3-HMG-CoA-reduktázu.

Prvním klinicky používaným statinem byl lovastatin (uveden do praxe v roce 1986), brzy následoval simvastatin a pravastatin. Prvním plně syntetickým statinem byl fluvastatin. Koncem 90. let byla do praxe uvedena tzv. druhá generace statinů – atorvastatin a cerivastatin.

Zatímco atorvastatin se v řadě zemí stal jedničkou na trhu, cerivastatin zažil nepříjemný pád. Kvůli několika desítkám fatálních případů (kdy byl většinou předepsán v rozporu s doporučeními) jej v roce 2001 samotný výrobce stáhl z trhu.

Nyní již máme k dispozici léky z třetí generace statinů – u nás rosuvastatin. Skutečný důkaz, že statiny prodlužují životy pacientů máme od poloviny 90. let od ukončení „mortalitních“ studií.

Základní vlastnosti statinů jsou uvedeny v tab. 3 (volně dle Igela a spol., 20023 a SPC přípravků dostupných v ČR).

 

Máme tedy k dispozici šest podobných léčivých látek. Jak budeme vybírat optimální lék pro našeho pacienta? Zpravidla se řídíme následujícími kritérii:

Účinnost: Do jaké míry se daří snížit koncentraci LDL cholesterolu u pacientů s podobným typem onemocnění, jako má náš pacient? Lze očekávat, že se nám podaří zvýšit i koncentraci HDL cholesterolu a případně i snížit koncentraci triglyceridů?

Bezpečnost: Je důvod očekávat, že některé statiny jsou bezpečnější než jiné?

Cena a úhrada: Budu-li hromadně volit nejúčinnější, ale nejdražší statin, nepřekročím svůj finanční limit na léky?

Doplatek pacienta: Z číselníků dostupných např. na webu Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) nebo zdravotních pojišťoven pouze orientačně zjistím, jaký může být nejvyšší možný doplatek (rozdíl mezi sloupcem UHR1 (úhrada léčivého přípravku) a ORC (orientační cena). V praxi je výše úhrady stejná, skutečná cena bývá ale nižší, než je orientační cena uvedená pod šifrou ORC. Optimální je mít svého lékárníka, na kterého se lze spolehnout, a údaje o skutečných cenách i doplatcích zjišťovat u něj. Pacienta však musíme poučit, že uvedené ceny a doplatky platí jen pro dotyčnou lékárnu v daném čase a že přesnější údaj objektivně není dostupný.

 

Účinnost jednotlivých statinů

Od doby, kdy je dostupný více než jeden statin, výrobci zápasí o prvenství v účinnosti a jsou vyráběny různé „ligové tabulky“.

 

V tab. 4 jsou popsány účinky jednotlivých dávek statinů na LDL cholesterol podle Lawa a spol., 2003.⁴

 

Schopnost statinů snížit koncentraci triglyceridů znázorňuje obr. 2.²⁴

 

Účinnost statinů u osob s nekomplikovaným diabetem 2. typu

Poněkud jiné hodnoty než u výše zmíněných autorů zjistili Adsule a spol.⁶

Tentokrát nešlo o „anonymní dav“ blíženespecifikovaných pacientů metaanalýzy, ale o data zjištěná u 60 pacientů s nekomplikovaným DM2 kompenzovaným kombinací glimepiridu a metforminu s dyslipidémií bez dalších komorbidit.

Tito pacienti byli rozděleni do tří skupin po 20 členech, kteří dostávali 10 mg jednotlivých statinů denně po dobu 12 týdnů. Výsledky jsou uvedeny v tab. 5.

 

Účinnost statinů u osob s vysokým rizikem

Insull a spol.⁷ zkoumali účinnost 20–40 mg simvastatinu, 10–20 mg atorvastatinu a 10–20 mg rosuvastatinu u 1 632 pacientů s desetiletým KV rizikem > 20 %. Cíl snížit plazmatické koncentrace LDL cholesterolu na 2,59 mmol/l se po 12 týdnech podařilo splnit u 53 % pacientů se simvastatinem, u 58 % pacientů s atorvastatinem a u 76 % pacientů s rosuvastatinem.

Ačkoli by se zdálo, že mezi jednotlivými statiny existují velké rozdíly, nemusí to platit absolutně. Například ve studii 13 029 pacientů s ICHS a dyslipidémií bylo zjištěno, že pacienti užívající statiny měli nižší mortalitu o 39 %, avšak rozdíly mortalit mezi pacienty léčenými simvastatinem a atorvastatinem nebyly statisticky významné.⁸ Rozdíl naopak nalezli Foody a spol. ve studii, která vycházela z údajů o uplatňovaných nárocích pojištěnců na plnění ze strany 92 amerických poskytovatelů řízené péče.⁹

Pacienti s hypertenzí užívající 20–40 mg simvastatinu denně utrpěli 3,92 kardiovaskulární příhody na 100 paciento-roků, kdežto pacienti užívající 10–20 mg atorvastatinu denně utrpěli pouze 2,81 příhody na 100 paciento-roků (HR 0,91; 95% IS 0,84–0,98; p = 0,009).

Výše zmíněná čísla mohou napomoci lékaři, který zahajuje léčbu statiny u určitého pacienta. Dávky samozřejmě závisejí na tom, jak nemocný zareaguje na léčbu a jak vysoké dávky dokáže tolerovat.

Nežádoucí účinky statinů a jejich četnost

Závažnými nežádoucími účinky statinů jsou hepatopatie a myopatie. Myopatie se projevuje bolestmi ve svalech anebo svalovou únavou. Provází ji vzestup kreatinfosfokinázy.

Rhabdomyolýza je nebezpečná tím, že uvolněný myoglobin poškodí glomeruly v ledvinách a způsobí renální selhání. Tímto rozvolněním svalových vláken jsou častěji postiženi pacienti užívající současně i fibráty. Selhání ledvin je častější u nemocných s předchozím renálním postižením.

Incidence myopatie je nízká. Ve studii EXCEL byl lovastatin podáván po dobu 48 týdnů. U 4 933 pacientů užívajících lovastatin v dávce ? 40 mg denně byl zaznamenán pouze jeden případ a u 1 649 pacientů s dávkou 80 mg denně čtyři případy myopatie.

Ve studii 4S byl zjištěn pouze jeden případ na 1 399 pacientů s dávkou simvastatinu 20 mg denně a žádný u 822 pacientů s dávkou 40 mg denně.

Ve třech studiích s pravastatinem (CARE, LIPID, WOSCOPS) nebyl zjištěn žádný případ rhabdomyolýzy u 19 592 pacientů.

V metaanalýze 44 studií,¹⁰ které sledovaly podávání atorvastatinu (7 812 paciento-roků) a ostatních statinů (4 064 paciento-roků), nebyl zjištěn žádný případ těžké myopatie anebo rhabdomyolýzy, myalgie byla zaznamenána ve 4 % případů.

Tab. 6 ukazuje výskyt nežádoucích účinků zjištěných v této metaanalýze podle orgánových systémů.

Protože v posledních letech se dávky statinů zvyšují, podívejme se na recentní studie zabývající se bezpečností statinů. V metaanalýze sedmi studií v délce 1–4,9 roku u více než 28 000 pacientů¹¹ bylo zjištěno, že při podávání vyšších dávek statinů se dosahuje hlubšího poklesu LDL cholesterolu (o 0,39–1,0 mmol/l) a nižšího výskytu KV příhod, počty nežádoucích účinků jsou však poněkud vyšší (viz tab. 7).

Nízkodávková terapie statinem v uvedené metaanalýze znamená 20 mg simvastinu, 5 mg lovastatinu, 40 mg pravastatinu, 10 mg atorvastatinu denně. Jako vysokodávková terapie bylo podáváno vždy 80 mg atorvastatinu denně.

 

Jsou některé statiny bezpečnější než jiné?

V metaanalýze 18 studií Silva a spol.¹² zjistili, že podávání atorvastatinu bylo spojováno s nejvyšším rizikem (snad proto, že se častěji než jiné statiny podává v nejvyšších dávkách?) a podávání fluvastatinu s nejnižším rizikem. Proč právě fluvastatin? Příčinu můžeme přičítat nižšímu výskytu lékových interakcí fluvastatinu. Simvastatin, lovastatin a atorvastatin jsou totiž klinicky významně metabolizovány (biotransformovány) prostřednictvím izoenzymu CYP4A4 cytochromu P-450, kdežto fluvastatin izoenzymem CYP2C9. Přitom existuje mnohem více léků, které inhibují CYP3A4 než CYP2C9 (viz tab. 8, sestavenou podle webové stránky Indiana University).¹³

Inhibicí biotransformace statinů způsobíme až desetinásobný vzestup jejich plazmatických koncentrací, a tedy i jejich nežádoucích účinků. Pravastatin a rosuvastatin nejsou významně metabolizovány na těchto izoenzymech, proto se jich tyto interakce netýkají. Detailní údaje o jednotlivých interakcích jsou uvedeny v elektronické publikaci Kompendium lékových interakcí INFOPHARM.¹⁴

Z tabulky 8 můžeme například vyčíst, že clarithromycin (nebo diltiazem, verapamil atd.) podávaný současně se simvastatinem (nebo lovastatinem, atorvastatinem) zvyšuje jejich plazmatické koncentrace. V některých případech je taková kombinace kontraindikována, v jiných výrobce „pouze“ upozorňuje na nebezpečí takové kombinace. Že lékaři vždy toto nebezpečí neznají, vyplývá z práce Suchopára a spol.¹⁵

Zvětšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací simvastatinu, lovastatinu a atorvastatinu zcela jistě není zanedbatelné (viz obr. 3).

Podobně jako u lovastatinu lze očekávat také u pravastatinu a rosuvastatinu, že k takovým interakcím nebude docházet, neboť ani tyto statiny nejsou klinicky významně metabolizovány na CYP3A4 ani CYP2C9.

Podáme-li simvastatin, lovastatin a atorvastatin spolu s induktory CYP3A4, lze očekávat podstatné snížení plazmatických koncentrací uvedených statinů.

Např. v případě současného podání simvastatinu s carbamazepinem jsou plazmatické koncentrace simvastatinu sníženy o 75 % a kyseliny simvastatinové (účinný metabolit simvastatinu) o 82 %.¹⁹

Problém dlouhodobé léčby dyslipidémie – compliance

Ačkoli nežádoucí účinky statinů jsou vzácné, někteří pacienti své potíže (dyspepsie, pobolívání hlavy, poruchy spánku či paměti, sexuální dysfunkce) přičítají nikoli věku, ale lékům, které dlouhodobě užívají. Ve studii s 1 221 pacienty, kteří začali užívat statiny, beta-blokátory a inhibitory ACE po kardiovaskulární příhodě,²⁰ mělo po ukončení jednoho roku dostatečnou compliance pouze 62 % z nich. Za dostatečnou compliance se považoval stav, kdy v lékárně vybrali alespoň 80 % předepsaných receptů potřebných k celoroční medikaci. S dalšími roky compliance pacientů ještě poněkud klesala, na konci pátého roku činila pouze 49 %.

Compliance k beta-blokátorům a inhibitorům ACE klesala podobným způsobem. Vyšší compliance byla spojena s vyšším věkem pacientů, s četnějšími kontrolami u lékaře a s počtem komorbidit. Dále bylo zjištěno, že pokud pacient užívá pravidelně beta-blokátory a inhibitory ACE, bude pravděpodobně poctivě užívat i statiny. Ještě nižší compliance byla v jiné studii²¹ zjištěna u skupiny pacientů, kteří nebyli předem „varováni“ prostřednictvím kardiovaskulární příhody: po roce užívalo alespoň 80 % potřebného množství tablet pouze 48–54 % pacientů (počty se mírně lišily podle typu lékárny, kterou nemocní navštěvovali).

Úhrada terapie statiny z veřejného zdravotního pojištění

Ačkoli skutečné ceny statinů není možné přesně zjistit (liší se podle lékárny a mění se v průběhu času), jsou známy výše úhrad zveřejného zdravotního pojištění. Lze pouze odhadnout, že skutečné ceny (alespoň některých přípravků) se od výše úhrad nebudou příliš lišit. Většina výrobců totiž dbá na to, aby doplatek nebyl příliš velký, a i lékárny se snaží, je-li to možné, neodrazovat své dlouhodobé pacienty zbytečnými doplatky.

Tab. 9 uvádí výše úhrad za 30 dní terapie jednotlivými statiny. Z tabulky je zřejmá snaha o bonifikaci účinnějších statinů (atorvasatin, rosuvastatin).

U fluvastatinu byla bonifikována vyšší bezpečnost vzhledem k menšímu počtu lékových interakcí (viz výše). Rosuvastatin jako nejúčinnější je hrazen nejvyššími částkami. Podmínky úhrad statinů (indikační omezení) stanovené SÚKL byly již v tomto časopise zveřejněny,²² od té doby však došlo k inovaci těchto textů.

Podle rozhodnutí SÚKL, které nabylo právní moci 2. března 2010,²³ doslovně zní takto:

„Atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin a rosuvastatin je indikován u nemocných s dyslipidémií a manifestní aterosklerózou či diabetem nebo v případě, že celkové desetileté kardiovaskulární riziko úmrtí nemocného dle systému SCORE (platného pro ČR) je větší než 5 % (toto riziko musí být při iniciaci léčby uvedeno ve zdravotnické dokumentaci).

Pro účinnost léčby je nejvýznamnějším ukazatelem LDL cholesterol, jehož cílová hodnota je stanovena u osob bez manifestace aterosklerózy či diabetu na 2,5 mmol/l a u osob s manifestací aterosklerózy či s diabetem na 2,0 mmol/l.“

Znamená to, že nově:

- všechny statiny v každé síle může předepisovat i praktický lékař (tedy může předepisovat i rosuvastatin);

- riziko u osob s diabetem je stejné jako u osob s manifestní aterosklerózou (stavy po AIM, CMP či s jiným podobným průkazem, nikoli když se nám zdá, že paměť pacientovi neslouží tak dobře jako dříve);

- cílové koncentrace LDL poklesly z původních 3,0 na 2,5, respektive na 2,0 mmol/l.

Na webových stránkách VZP ČR se nám zatím nepodařilo zjistit příslušnou úpravu, předpokládáme však, že v době, kdy tento článek vyjde, znění indikačního omezení uplatňovaného VZP ČR již bude uvedeno do souladu s rozhodnutím SÚKL.

 

Závěr

Spotřeba statinů v ČR stoupá (viz obr. 4), stejně jako v jiných vyspělých zemích.

Snahou autorů tohoto článku bylo poskytnout některá objektivní data o statinech, která potřebují předepisující lékaři k rozhodování o léčbě statiny, aby mohli terapii „ušít pacientovi na míru“.

Je třeba připomenout, že je nezbytné se podrobně seznámit s dostupnými českými doporučenými postupy¹ tak, aby pacient i lékař měli záruku, že se postupuje přiměřeně stavu pacienta.

 

Názvy léčivých přípravků v ČR, které obsahují příslušné účinné látky, jsou uvedeny v tab. 10 (stav: květen 2010).

Zde je třeba upozornit na to, že i v ČR se vyskytuje několik procent pacientů, kteří (zřejmě omylem) užívají dva i více statinů najednou, čemuž napomáhá fakt, že přípravky mají různé, často nic neříkající názvy. Zamezit takovým nedopatřením by znamenalo nejen finanční úsporu, ale i vyšší bezpečnost farmakoterapie.

 

LITERATURA

1. Vaverková H, Soška V, Rosolová H, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidémií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Cor Vasa 2007;49:K73–K86.

2. Češka R, Kvasilová M, Procházková R, et al. Reziduální riziko, jeho význam a možnosti jeho hodnocení i léčby. Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2010;2:52–57.

3. Igel M, Sudhop T, von Bergmann K, et al. Pharmacology of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors (statins), including rosuvastatin and pitavastatin. J Clin Pharmacol 2002;42:835–845.

4. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2003;326:1423–1427.

5. Weng TC, Yang YH, Lin SJ, et al. A systematic review and meta-analysis on the therapeutic equivalence of statins. J Clin Pharm Ter 2010;35:139–151.

6. Adsule SM, Baig MS, Gade PR, et al. A comparative evaluation of safety and efficacy of rosuvastatin, simvastatin, and atorvastatin in patients of type 2 diabetes mellitus with dyslipidemia. Int J Diabetes Dev Ctries 2009;29:74–79.

7. Insull W Jr, Ghali JK, Hassman DR, et al. Achieving low-density lipoprotein cholesterol goals in high-risk patients in managed care: comparison of rosuvastatin, atorvastatin, and simvastatin in the SOLAR trial. Mayo Clin Proc 2007;82:543–550.

8. Hipsley-Cox J, Coupland C. Effect of statins on the mortality of patients with ischaemic heart disease: population based cohort study with nested case-control analysis. Heart 2006;92:752–758.

9. Foody JM, Joyce AT, Jeffers BW, et al. A Large Observational Study of Cardiovascular Outcomes Associated With Atorvastatin or Simvastatin Therapy in Hypertensive Patients Without Prior Cardiovascular Disease. Am J Ther 2010 Mar 8. [Epub ahead of print]

10. Newman CB, Palmer G, Silbershatz H, et al. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients. Am J Cardiol 2003;92:670–676.

11. Josan K, Majumdar SR, McAlister FA. The efficacy and safety of intensive statin therapy: a meta-analysis of randomized trials. CMAJ 2008;178:576–584.

12. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, et al: Statin-related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther 2006;28:26–35.

13. http://medicine.iupui.edu/flockhart/.

14. Kolektiv autorů. Kompendium lékových interakcí INFOPHARM. 2010, www.drugagency.cz.

15. Suchopár J, et al. Výsledky projektu GOLD: Management of dyslipidemia in multi-medicated patients. Remedia 2008;18:374–384.

16. Kantola T, Kivistö KT, Neuvonen PJ. Effect of itraconazole on the pharmacokinetics of atorvastatin. Clin Pharmacol Ther 1998;64:58–65.

17. Kivistö KT, Kantola T, Neuvonen PJ. Different effects of itraconazole on the pharmacokinetics of fluvastatin and lovastatin. Br J Clin Pharmacol 1998;46:49–53.

18. Neuvonen PJ, Kantola T, Kivistö KT. Simvastatin but not pravastatin is very susceptible to interaction with the CYP3A4 inhibitor itraconazole. Clin Pharmacol Ther 1998;63:332–341.

19. Ucar M, Neuvonen M, Luurila H, et al. Carbamazepine markedly reduces serum concentrations of simvastatin and simvastatin acid. Eur J Clin Pharmacol 2004;59:879–882.

20. Blackburon RT, Dobson RT, Blackburn JL, et al. Adherence to statins, beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors following a first cardiovascular event: A retrospective study. Can J Cardiol 2005;21:485–488.

21. Evans CD, Eurich DT, Lamb DA, et al. Retrospective observational assessment of statin adherence among subjects patronizing different types of community pharmacies in Canada. J Manag Care Pharm 2009;15:476–484.

22. Prokeš M, Herber O. Praktický lékař, léky a peníze. Kapitoly z kardiologie pro praktické lékaře 2010;2:42–46.

23. http://www.sukl.cz/uredni-deska/rozhodnuti-28-1-6033-2009.

24. McKenney JM, Jones PH, Angeli A, et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin 2003;19:689–698.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Michal Prokeš, INFOPHARM, a. s., Hvožďanská 3/2053, 148 00 Praha 4, e-mail: prokes@drugagency.cz

zpět