Farmakoterapie obezity: nadešla postsibutraminová éra?
SOUHRN
Sibutramin, selektivní inhibitor zpětného vstřebávání serotoninu a noradrenalinu, se osvědčil jako centrálně působící antiobezitikum, zvyšující pocit nasycení, a tím usnadňující dodržování diety s omezenou energetickou hodnotou. Pozastavení registrace sibutraminu v zemích Evropské unie na základě výsledků studie SCOUT, ve které byl podáván rizikovým pacientům, na něž se dosud vztahovaly kontraindikace, hodnotím jako problematický krok, který podstatným způsobem omezuje terapeutické možnosti u pacientů s nadváhou a obezitou nižších stupňů. (Kap Kardiol 2010; 2: 70–71)
KLÍČOVÁ SLOVA
| sibutramin | obezita | nadváha | farmakoterapie
Evropská veřejnost byla 21. ledna tohoto roku informována o doporučení Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) při Evropské lékové agentuře pozastavit v zemích Evropské unie (a také na Islandu a v Norsku) rozhodnutí o registraci léčivých přípravků, obsahujících účinnou látku sibutramin.1 Co se to stalo, že byl z trhu stažen lék, jehož bezpečnostní profi l za více než deset let celosvětového používání neutrpěl žádný šrám a který do té doby pomáhal milionům obézních osob dodržovat dlouhodobý stravovací režim s omezenou energetickou hodnotou?
Sibutramin byl zaveden do používání koncem 90. let jako centrálně působící antiobezitikum, jehož dvojí účinek, daný selektivní inhibicí zpětného vstřebávání serotoninu a noradrenalinu, představoval značný pokrok v léčbě obezity. Látka, původně vyvíjená jako antidepresivum, se ukázala výhodnější, bezpečnější a lépe snášená než starší léky, včetně dexfenfl uraminu, staženého v roce 1997 pro obavy z vyvolání serotoninového syndromu (zahrnujícího plicní hypertenzi a zcela vzácně i vznik chlopenních vad).
Sibutramin neuvolňuje zvýšená množství serotoninu, pouze selektivní blokádou zpětného vstřebávání zesiluje účinek fyziologických množství tohoto přenašeče, a tím zvyšuje pocity nasycení. Současnou mírnou stimulací sympatického nervového systému omezuje nežádoucí pokles výdeje energie, který jinak snižuje efekt redukční stravy.2,3
Sibutramin není anorektikem, potlačujícím chuť k jídlu a navozujícím nežádoucí (polo)hladovění. Řada klinických studií prokázala dobrou účinnost a snášenlivost sibutraminu nejen u obézních, ale také u diabetiků 2. typu.4–6
Velmi dobré zkušenosti se sibutraminem vedly v roce 2002 výrobce originálního přípravku (v Česku Meridia), společnost Abbott Laboratoires, k zahájení rozsáhlé randomizované, dvojitě zaslepené studie, nazvané SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), zahrnující přibližně 9 800 pacientů s nadváhou či obézních, ve věku 55 let a starších, s vysokým rizikem kardiovaskulárních nežádoucích příhod, kterým byl podáván sibutramin nebo placebo po dobu až šesti let. U takových pacientů bylo podávání sibutraminu dosud kontraindikováno, bylo však důvodné se domnívat, že i pro ně sibutramin představuje pomoc v dodržování redukčních režimů, z nichž by nepochybně profitovali.
Závěrečné hodnocení neočekávaně odhalilo u pacientů léčených sibutraminem 16% nárůst rizika vzniku kardiovaskulárních nežádoucích příhod, jako jsou nefatální infarkt myokardu, nefatální mozková příhoda, srdeční zástava s nutností resuscitace nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (561/4906, 11,4 %) ve srovnání s pacienty, jimž bylo podáváno placebo (490/4898, 10,0 %) (hazard ratio 1,161 [95% CI 1,029–1,311]; p = 0,016). Tento výsledek byl způsoben zvýšenou incidencí nefatálních infarktů myokardu a cévních mozkových příhod.
Reakce lékových agentur byla různá. Americký FDA zahájil proces úpravy indikací léčiva, ale produkt zůstal na trhu. Podobně se zachoval i australský úřad TGA (Australian Th erapeutic Goods Administration). Co vedlo Evropskou lékovou agenturu k vydání výše uvedeného doporučení, jehož důsledkem bylo pozastavení registrace všech léčivých přípravků obsahujících sibutramin a jejich neprodlené stažení z trhu (kromě originálního přípravku Meridia šlo o přípravky Lindaxa výrobce Zentiva, Sibutramin Sandoz a Sibutramin-Teva)? „Výbor CHMP vzal v úvahu,
že použití sibutraminu nebylo u většiny pacientů zahrnutých ve studii SCOUT v souladu s informacemi pro předepisování přípravku, jelikož sibutramin je u pacientů se známým kardiovaskulárním onemocněním kontraindikován. Doba léčby v této studii byla také delší, než se normálně doporučuje.
Avšak protože obézní pacienti a pacienti s nadváhou mají pravděpodobně vyšší riziko kardiovaskulárních příhod, byl výbor toho názoru, že data ze studie SCOUT jsou relevantní pro použití sibutraminu v klinické praxi.
Výbor také zaznamenal, že údaje z dostupných klinických hodnocení ukazují, že váhový úbytek dosažený po sibutraminu je mírný a po ukončení léčby se nemusí udržet. Výbor CHMP tedy dospěl k názoru, že přínos sibutraminu jako anorektika nepřevyšuje kardiovaskulární rizika.“1
Polemizovat s tímto názorem lze, dokonce to považuji za nezbytné. Je nepochybné, že kardiovaskulární rizika obézních pacientů a zejména pacientů s nadváhou jsou velmi různá, závisejí zejména na distribuci tukové tkáně, resp. přítomnosti složek metabolického syndromu. 7
Na druhé straně právě pacientům se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem přináší redukce tělesné hmotnosti největší prospěch. Také argument, že „váhový úbytek dosažený po sibutraminu je mírný a po ukončení léčby se nemusí udržet“, je pozoruhodný – pokud je mi známo, po ukončení podávání antihypertenziv, antidiabetik, hypolipidemik se účinek léčby také neudrží! Proto si závěrem dovolím citovat vyjádření výboru České obezitologické společnosti ze 29. 1. 2010: „… sibutramin byl po více než deset let podáván v Česku desetitisícům indikovaných pacientů bez závažných nežádoucích účinků jako jediné široce rozšířené antiobezitikum, pomáhající (v rámci komplexní léčby) snížit vysoká rizika, plynoucí ze závažné obezity. Výbor České obezitologické společnosti je přesvědčen, že podávání sibutraminu v souhlasu s platnými omezeními je pro pacienty přínosem a že bude v nejkratší době opět možné.“
LITERATURA
1. http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/referral/sibutramine/3940810en.pdf
2. McNeely W, Goa KL. Sibutramine. A review of its contribution to the manage ment of obesity. Drugs 1998;56:1093–1124.
3. Sucharda P. Antiobezitika dnes. Postgrad Med 2008;10:668–671.
4. Finer N, Bloom SR, Frost GS, et al. Sibutramine is eff ective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2000;2:105–112.
5. Vettor R, Serra R, Fabris R, et al. Eff ect of sibutramine on weight management and metabolic control in type 2 diabetes: a meta-analysis of clinical studies. Diabetes Care 2005;28:942–949.
6. Sucharda P. Sibutramin v léčbě diabetu mellitu. Lék Listy 2008;57(4):22–23.
7. Sucharda P. Metabolický syndrom, jeho význam a používání. Med Prom 2010;11(Suppl. 1):3–7.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
MUDr. Petr Sucharda, CSc., 3. interní klinika, 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: psuch@lf1.cuni.cz
zpět