Proč a jak používat ?-3 mastné kyseliny k ovlivnění kardiovaskulárního rizika
Co jsou ?-3 mastné kyseliny a odkud pocházejí?
Omega-3 mastné kyseliny patří mezi polynenasycené mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem. Základní (a esenciální) ?-3 mastnou kyselinou je kyselina ?-linolenová (ALA), která se vyskytuje v potravinách rostlinného původu (vlašské ořechy, sója, řepka a jejich oleje). Produktem metabolismu je například kyselina arachidonová, jejíž další metabolity (eikosanoidy) mají v organismu řadu důležitých funkcí. Kyselina ?-linolenová je prekursorem dalších ?-3 mastných kyselin s ještě delším řetězcem – kyseliny eikosapentaenové (EPA) a dokosahexaenové (DHA), na něž je bohaté zejména rybí maso, resp. rybí tuk (losos, makrela, pstruh). Odhaduje se, že EPA a DHA jsou v rybím oleji zastoupeny v poměru 2 : 3. Vzhledem k tomu, že méně než 5 % ALA je v organismu přeměněno na EPA a DHA, je příjem posledních dvou jmenovaných v potravě rovněž velmi důležitý.1
V zásadě tedy můžeme rozlišit ?-3 mastné kyseliny podle původu na rostlinné (ALA) a živočišné (EPA a DHA – zejména v tuku mořských ryb) (obr. 1).
Kardioprotektivní účinky ?-3 mastných kyselin – máme dostatek důkazů?
Existuje velké množství laboratorních, experimentálních i klinických studií, které sledovaly vliv podávání ?-3 mastných kyselin na hodnoty rizikových faktorů, funkci cévní stěny, ale i na výskyt koronárních příhod a iktů a také na celkovou a kardiovaskulární úmrtnost. Problémem těchto studií je často nesprávné uspořádání, malé počty účastníků, nepřesná definice podávaného typu a dávky mastné kyseliny, absence kontrolní skupiny. Proto je třeba při interpretaci výsledků studií být opatrný. Na druhé straně musíme uznat, že přes uvedená úskalí patří ?-3 mastné kyseliny k nejvíce prozkoumaným substancím v kardiovaskulární medicíně vůbec. Doložené příznivé působení rybích ?-3 mastných kyselin na několika úrovních vzniku a rozvoje aterosklerózy ukazuje tab. 1.
Zajímavé je, že schopnost DHA a EPA ovlivňovat rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění se liší a obě základní kyseliny se svými účinky často vhodně doplňují (tab. 2).
Stručně nyní přiblížíme nejdůležitější mechanismy, jimiž ?-3 mastné kyseliny zasahují do funkce cévního systému a ovlivňují další děje v průběhu aterogeneze.
Jak ?-3 mastné kyseliny prospívají oběhovému systému?
Ovlivnění funkce buněčné membrány
Při podávání ?-3 mastných kyselin dochází k jejich inkorporaci do membrán buněčných stěn i organel, a tím k ovlivnění celulárních funkcí. Tento mechanismus je zodpovědný za potlačení projevů endoteliální dysfunkce, spolupodílí se na zlepšení funkcí trombocytů i kardiomyocytů, což se v konečném důsledku může projevovat jako snížení rizika trombotických komplikací či maligních arytmií, pozorované v klinických studiích s ?-3 mastnými kyselinami.2
Ovlivnění lipidového metabolismu
Dobře je znám hypotriglyceridemizující účinek ?-3 mastných kyselin. V závislosti na vstupních hodnotách triglyceridů můžeme očekávat pokles až o 45 %. Současně se vlivem DHA zvyšuje koncentrace HDL cholesterolu a mění se velikost LDL částic, které se zvětšují a stávají se méně aterogenními. Všechny popsané účinky se dostavují až při podávání vysokých dávek v rozmezí 2–4 g denně.3 Nesmírně důležitým faktem je, že popsané účinky jsou aditivní k současně podávané léčbě statiny při zachovaném příznivém bezpečnostním profilu.4
Ovlivnění destičkových funkcí
Obě základní ?-3 mastné kyseliny mají významný vliv na trombocytární funkce. Nejen výše zmíněný účinek stabilizující membrány, ale především kompetice ?-3 MK s arachidonovou kyselinou o aktivitu cyklooxygenázy vedoucí k poklesu produkce vazoaktivních eikosanoidů (tromboxanu A2 aj.) jsou vysvětlením poklesu agregability trombocytů po podávání ?-3 mastných kyselin až o třetinu. 5
Také tyto účinky se dostavují až při podávání dávek vyšších než 2 g denně.
Ovlivnění aktivity zánětu
Zánětlivá reakce je dnes považována za jeden ze základních patogenetických mechanismů vzniku a rozvoje aterosklerózy. Omega-3 mastné kyseliny modifi kují expresi cytoadhezivních molekul, snižují koncentrace zánětlivých cytokinů (interleukinu 6, faktoru ? nekrotizujícího tumor) i některých dalších.6
Kromě uvedených je známa řada dalších mechanismů vysvětlujících ochranné účinky ?-3 mastných kyselin na kardiovaskulární systém, jako jsou ovlivnění funkce adipocytů, inzulinová rezistence, fibrinolýza, hemodynamické působení a další.7,8 Je pravděpodobné, že u každého jednotlivce bude relativní význam jednotlivých složek působení ?-3 mastných kyselin jiný. Široké spektrum účinků je příslibem možnosti využití ?-3 mastných kyselin v různých klinických situacích a většinou současně s dalšími léčebnými možnostmi.
Co lze od ?-3 mastných kyselin očekávat v klinické praxi?
Na otázku v nadpisu odstavce najdeme nejspíše odpověď ve výsledcích klinických studií. Jak jsme konstatovali výše, je jich nepřeberné množství, a tak využijeme souhrnná hodnocení (metaanalýzy), které se touto problematikou zabývaly. V posledních čtyřech letech byly publikovány celkem čtyři rozsáhlé metaanalýzy vlivu ?-3 mastných kyselin na riziko kardiovaskulárních příhod. Tři uzavřely, že suplementace ?-3 mastných kyselin snižuje riziko kardiovaskulárních příhod i úmrtí, poslední a největší z nich tento účinek nepotvrdila.9–12 Logicky se musíme ptát, jak je možné, že následná hodnocení stejných (vždy pouze rozšířených dat) přinesou rozdílné výsledky. Nejpravděpodobnějším důvodem je výběr studií, relativní význam jednotlivých prací pro formulaci závěru metaanalýzy i heterogenita výsledků studií. Proto je někdy výhodné rozebrat výsledky nejvýznamnějších klinických hodnocení samostatně – pak máme větší šanci dozvědět se, které skupiny nemocných z podávání ?-3 mastných kyselin profi tují, a u kterých je jejich význam omezený. Tři nejvýznamnější klinické studie sledující ?-3 mastné kyseliny ve vztahu ke kardiovaskulárnímu riziku byly studie DART, japonská studie JELIS a italské sledování GISSI- Prevenzione a GISSI-HF.
Diet And Reinfarction Trial (DART)
Do dvouletého sledování bylo zařazeno 2 033 mužů po infarktu myokardu. Polovina z nich byla instruována ke zvýšení spotřeby rybích pokrmů tak, aby denní příjem ?-3 mastných kyselin byl přibližně 900 mg. Na konci sledování byla celková mortalita v intervenované skupině nižší o 29 % a incidence reinfarktu klesla o 32 % ve srovnání s kontrolami. Zajímavé je, že při hodnocení kohorty účastníků po deseti letech od ukončení studie DART měli původně intervenovaní pacienti sice nadále mírně vyšší spotřebu rybích pokrmů, ale riziko kardiovaskulárního úmrtí bylo dokonce o 31 % vyšší než u původních kontrol.13 Jako každá následná analýza i tato naráží na zásadní problém nejasných (a nezjistitelných) dalších okolností, které k pozorovanému rozdílu vedly. Lze ale předpokládat, že u nemocných po akutní koronární příhodě je přidání ?-3 mastných kyselin spojeno s rychlým a významným prospěchem, jakkoli studie DART neposkytla jednoznačnou odpověď na význam dlouhodobého zvýšeného příjmu ?-3 mastných kyselin v potravě.
Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS)
Nesrovnatelně větším zdrojem informací je japonská studie s EPA u 18 645 nemocných s hyperlipidémií, z nichž 3 500 mělo anamnézu vaskulární příhody. Účastníci byli randomizováni k léčbě samotným statinem, nebo k léčbě statinem v kombinaci s 1,8 g EPA denně. Po pěti letech byl výskyt primárního sledovaného cíle (složeného z úmrtí, revaskularizace, infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris) ve skupině léčené kombinací EPA a statinu o 19 % nižší ve srovnání s monoterapií statinem.14 Při hodnocení podskupiny nemocných s anamnézou kardiovaskulární příhody byl zjištěn srovnatelný rozdíl ve prospěch kombinace EPA a statinu s poklesem výskytu primárního sledovaného cíle o 23 %. Nejvýraznější prospěch z podávání EPA měli pacienti v primární prevenci, kteří při zařazení do studie měli vyšší triglyceridy a nízkou koncentraci HDL cholesterolu. U nich bylo relativní riziko sníženo o 53 %.15 Výsledky podskupinových hodnocení dokumentuje obr. 2.
Italští autoři GISSI-Prevenzione Study sledovali 11 323 nemocných po infarktu myokardu rozdělených do skupiny užívající 850 mg EPA/DHA denně a do skupiny běžné péče. Již po čtyřech měsících léčby kleslo riziko úmrtí ze všech příčin o statisticky významných 28 % zejména proto, že se snížilo riziko náhlého úmrtí o 45 %.16 Studii GISSI je vyčítána hlavně absence řádně zaslepené kontrolní skupiny. V roce 2008 autoři studie publikovali další analýzu zaměřenou na nemocné se srdečním selháním. Ke standardní léčbě bylo 3 494 pacientům přidáno 850 mg směsi EPA/DHA, 3 481 dostalo odpovídající placebo. I po korekci k řadě dalších faktorů bylo podávání ?-3 mastných kyselin spojeno s významným poklesem celkové mortality (–9 %, p = 0,041) i počtu hospitalizací z kardiovaskulárních příčin (–8 %, p = 0,009). Počet nemocných, které bylo třeba léčit k zabránění jednoho úmrtí (tzv. NNT), tak během necelých čtyř let trvání studie GISSI-HF dosáhl 56, což je údaj srovnatelný s některými úspěšnými klinickými studiemi se statiny.17
Jak používat ?-3 mastné kyseliny v klinické praxi?
Přes někdy nejednoznačné závěry z metaanalýz klinických hodnocení lze účinek ?-3 mastných kyselin na kardiovaskulární systém označit za pozitivní. Tento fakt reflektují doporučení amerických, evropských i českých odborných společností.18–20 Ve shodě s výsledky většiny klinických hodnocení doporučené postupy konstatují, že nejlépe je prospěch z užívání ?-3 mastných kyselin dokumentován pro nemocné s manifestním onemocněním oběhového systému, ale existují i důkazy pro pozitivní účinky u osob v tzv. primární prevenci.
V primární prevenci kardiovaskulárních onemocnění je doporučován denní příjem EPA a DHA v rozmezí 300–600 mg. U nemocných s manifestním kardiovaskulárním onemocněním existují data o vhodnosti dávek v rozmezí 900–1 200 mg. Nejvyšší dávky (mezi 3 000–4 000 mg EPA/DHA) jsou indikovány pro léčbu hypertriglyceridémie. Doporučené množství ?-3 mastných kyselin lze zajistit zvýšením konzumace především pokrmů z mořských ryb, avšak vysoké dávky nutné pro snižování triglyceridů lze zajistit prakticky vždy pouze s využitím potravinových doplňků s vysokou koncentrací EPA/DHA, z nichž některé jsou uvedeny v tab. 3.
Tolerance ?-3 mastných kyselin
Chuť rybího masa nemusí být každému příjemná, a proto řada osob pokrmy z ryb do svého jídelníčku vůbec nezařazuje. Tuto „nesnášenlivost“ můžeme překonat doporučením některého z potravinových doplňků obsahujících EPA a DHA (tab. 3). Obecně je tolerance rybích mastných kyselin velmi dobrá a nežádoucí účinky se dostavují velmi zřídka a jsou závislé na dávce. V dávkách do 3 g denně je incidence nežádoucích reakcí odhadována na 4 %. Při vyšších dávkách však dosahuje až 20 %. Mezi nejběžnější nežádoucí účinky patří trávicí obtíže (nausea, rybí pachuť v ústech), méně často bolesti hlavy, urtika, bolesti břicha. V literatuře zmiňovaná zvýšená krvácivost nebyla při hodnocení v klinických studiích potvrzena.12 Celkově musí léčbu pro nežádoucí účinky přerušit ne více než 5 % pacientů. Toleranci lze zvýšit užíváním doplňků s obsahem ?-3 mastných kyselin s jídlem, postupně zvyšovat dávku a nepřekračovat maximální doporučenou dávku 3–4 g denně, v případě obtíží eventuálně vyzkoušet jiný typ přípravku.
Budoucnost použití ?-3 mastných kyselin
V blízké budoucnosti budeme usilovat o individualizaci doporučení příjmu ?-3 mastných kyselin rybího původu na základě zhodnocení potřeby každého jednotlivce vyšetřením jejich plazmatických koncentrací. Ještě výhodnější než měření plazmatických koncentrací se jeví hodnocení nového ukazatele – tzv. ?-3 indexu. Tento index odpovídá zastoupení ?-3 mastných kyselin v buněčné membráně erytrocytu, jak ukazuje obr. 3.
Omega-3 index vyšší než 8 % se vyskytuje u osob s nejnižším rizikem kardiovaskulárních příhod, zatímco hodnoty nižší než 4 % jsou typické u nemocných s ischemickou chorobou srdeční.21 Zhodnocení ?-3 indexu je proto slibnou možností pro lepší individualizaci doporučení suplementace ?-3 mastnými kyselinami.
Závěr
Omega-3 mastné kyseliny zasahují do řady procesů, které se uplatňují při vzniku a progresi aterosklerotických cévních změn od iniciálních stadií funkčních změn po fáze nezvratného poškození cévní struktury. Přestože výsledky jednotlivých klinických studií a jejich metaanalýz hodnotících význam ?-3 mastných kyselin z hlediska modifikace rizika kardiovaskulárních příhod nejsou vždy v souladu, jsou dostupné důkazy dostatečné k formulaci doporučení denního příjmu 500 až 1 000 mg EPA/DHA v primární, respektive sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Další zpřesnění doporučení pomocí hodnocení individuální potřeby ?-3 mastných kyselin, například pomocí ?-3 indexu v membráně erytrocytů, umožní cílené doporučení jejich vhodné dávky, a tudíž maximalizaci možného prospěchu z jejich podávání v oblasti prevence oběhových onemocnění.
Částečně podpořeno výzkumným záměrem MŠMT 0021620807.
LITERATURA
1. Mourek J, et al. Omega-3 mastné kyseliny. Zdraví a vývoj. Praha/Kroměříž: Triton 2007, s. 174.
2. Woodman RJ, Mori TA, Burke V, et al. Eff ects of purifi ed eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on platelet, fibrilolytic and vascular function in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2003;166:85–93.
3. Mori TA, Burke V, Puddey IB, et al. Purifi ed eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids have differential effects on serum lipids and lipoproteins, LDL particle size, glucose, and insulin in mildly hyperlipidemic men. Am J Clin Nutr 2000;71:1085–1094.
4. Davidson MH, Stein EA, Bays HE, et al., COMBination of prescription Omega-3 with Simvastatin (COMBOS) Investigators. Efficacy and tolerability of adding prescription omega-3 fatty acids 4 g/d to simvastatin 40 mg/d in hypertriglyceridemic patients: an 8-week, randomized, double-blind, placebo controlled study. Clin Ther 2007;29:1354-1367.
5. Woodman RJ, Mori TA, Burke V, et al. Effects of purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on platelet, fibrilolytic and vascular function in type 2 diabetic patients. Atherosclerosis 2003;166:85–93.
6. Mori TA, Beilin LJ. Omega-3 fatty acids and inflammation. Curr Atheroscler Rep 2004;6:461–467.
7. Grimsgaard S, Bonaa KH, Hansen JB, et al. Effects of highly purified eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid on hemodynamics in humans. Am J Clin Nutr 1998;68:52–59.
8. Itoh M, Suganami T, Satoh N, et al. Increased adiponectin secretion by highly purified eicosapentaenoic acid in rodent models of obesity and human obese subjects. Arterioscler Th romb Vasc Biol 2007;27:1918-1925.
9. Lee JH, O‘Keefe JH, Lavie CJ, et al. Omega-3 fatty acids for cardioprotection. Mayo Clin Proc 2008;83:324-332.
10. Hooper L, Th ompson RL, Harrison RA, et al. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review. BMJ 2006;332:752-760.
11. Wang C, Harris WS, Chung M, et al. n-3 Fatty acids from fish or fish oil supplements, but not alpha-linolenic acid, benefit cardiovascular disease outcomes in primary-and secondary-prevention studies: a systematic review. Am J Clin Nutr 2006;84:5-17.
12. León H, Shibata MC, Sivakumaran S, et al. Effect of fish oil on arrythmias and mortality: systematic review. BMJ 2008;337:2931-2938.
13. Ness AR, Hughes J, Elwood PC, et al. The long-term effect of dietary advice in men with coronary disease: follow-up of the Diet and Reinfarction trial (DART). Eur J Clin Nutr 2002;56:512-518.
14. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al., Japan EPA lipid intervention study (JELIS) Investigators. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090-1098.
15. Saito Y, Yokoyama M, Origasa H, et al.; JELIS Investigators, Japan. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2008;200:135-140.
16. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999;354:447–455.
17. GISSI-HF Investigators, Tavazzi L, Maggioni AP, Marchioli R, et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372:1223-1230.
18. Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus.
Circulation 2007;115:114-126.
19. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Atherosclerosis 2007;194:1-45.
20. Vaverková H, Soška V, Rosolová H, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu dyslipidemií v dospělosti, vypracované výborem České společnosti pro aterosklerózu. Vnitř Lék 2007;53:181-197.
21. Block RC, Harris WS, Reid KJ, et al. EPA and DHA in blood cell membranes from acute coronary syndrome patients and controls. Atherosclerosis 2008;197:821-828.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: vrablikm@seznam.cz