Reziduální riziko, jeho význam a možnosti jeho hodnocení i léčby

SOUHRN

Koncepce rizikových faktorů a multifaktoriální podmíněnosti aterosklerózy jako základní příčiny kardiovaskulárních onemocnění je dnes plně akceptována. Za velmi významný rizikový faktor je považována především zvýšená koncentrace LDL cholesterolu, její úspěšné snížení je pak spojováno s poklesem kardiovaskulárního rizika. Největším „rivalem“ LDL cholesterolu je mezi rizikovými faktory metabolický syndrom, resp. dyslipidémie u metabolického syndromu, charakterizovaná nízkou koncentrací HDL cholesterolu a zvýšenou koncentrací triglyceridů za současného zvýšeného výskytu „malých denzních LDL částic“. K dalším atributům (tj. významným rizikovým faktorům) metabolického syndromu patří arteriální hypertenze, obezita centrálního typu se zvýšeným obsahem abdominálního tuku, inzulinová rezistence, resp. diabetes 2. typu. Nelze přehlížet vysoký výskyt srdečních a cévních chorob u mnoha nemocných s metabolickým syndromem, kteří mají zavedenou standardní léčbu, a mají pak prakticky normální nebo jen mírně zvýšené koncentrace celkového a LDL cholesterolu. Naproti tomu u nich nacházíme snížené koncentrace HDL cholesterolu, někdy v kombinaci se zvýšenými triglyceridy. Právě s ohledem na přesnější popis jejich kardiovaskulárního rizika se zavádí pojem „reziduálního kardiovaskulárního rizika“. Protože je nutná co nejpřesnější identifi kace konkrétního rizika u nemocných s metabolickým syndromem, hledají se nové algoritmy k jeho hodnocení. Zajímavou možnost představuje aterogenní index plazmy, který zohledňuje právě typické atributy dyslipidémie u metabolického syndromu, hypertriglyceridémie a nízkého HDL cholesterolu. I tento relativně nový parametr by mohl přispět k optimalizaci komplexní léčby u nemocných s metabolickým syndromem. Základem komplexní léčby metabolického syndromu jsou režimová opatření, většinou doplněná farmakoterapií. Základem kombinace při farmakoterapii je vždy statin, ke kterému bude přidán niacin, u některých nemocných pak fi brát, u některých diabetiků i pioglitazon. Při výběru přípravku se řídíme především typem metabolické poruchy, zohledňujeme i výsledky intervenčních studií. Nezbytná je samozřejmě pečlivá kontrola hypertenze, a stejně tak i optimální kompenzace diabetu, která může rovněž přispět ke zlepšení lipidogramu. (Kap Kardiol 2010; 2: 52–5)

KLÍČOVÁ SLOVA

| metabolický syndrom | HDL cholesterol | hypertriglyceridémie | LDL cholesterol | reziduální riziko | aterogenní index plazmy | fibráty | statiny | thiazolidindiony | metformin | niacin

Hovoříme-li o souvislostech mezi diabetem 2. typu, inzulinovou rezistencí, dyslipidémií (DLP), metabolickým syndromem a kardiovaskulárními onemocněními, je třeba si uvědomit, že dvě třetiny úmrtí diabetiků jsou spojeny s makrovaskulárními komplikacemi. Kardiovaskulární onemocnění, jako infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo ischemická choroba dolních končetin, představují pro diabetika zcela zásadní hrozbu. Naopak diabetes mellitus 2. typu je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Podle současných doporučení mají diabetici 2. typu ekvivalentní riziko jako pacienti po koronárních příhodách v sekundární prevenci. Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění se navzájem ovlivňují a podmiňují. Důležité je však také to, že celá řada faktorů, chorob či metabolických nebo třeba zánětlivých parametrů představuje riziko jak pro vývoj diabetu, tak kardiovaskulárního onemocnění. Jestliže se čtenáři v tuto chvíli vybaví termín metabolický syndrom, není daleko od pravdy. Nechám v této chvíli stranou akademické diskuse zabývající se existencí či neexistencí této jednotky. Důležité je, že existuje komplexní kardiometabolické riziko, které musíme ovlivnit. Předložený článek nemůže samozřejmě obsáhnout celou širokou problematiku metabolického syndromu a kardiometabolického rizika, proto se soustředíme především na otázky DLP, která je pro tento syndrom typická.

Metabolický syndrom a dyslipidémie

Současná klinická defi nice metabolického syndromu se opírá o přítomnost tří z pěti zásadních atributů (hypertriglyceridémie, nízké koncentrace HDL cholesterolu, obvodu pasu > 102 cm u mužů a > 88 cm u žen, arteriální hypertenze a hyperglykémie). Další defi nice se však opírá především o přítomnost abdominální obezity, a možná někdy trávíme zbytečně moc času diskusemi, která z mnoha defi nic je absolutně platná.

Typický lipidogram při metabolickém syndromu představují především zvýšené triglyceridy a snížení HDL cholesterolu. Abnormality lipoproteinového metabolismu jsou výsledkem snížené senzitivity vůči inzulinu a jsou vysvětlovány především zvýšenou produkcí VLDL v játrech. Podle současných názorů se na zvýšené koncentraci triglyceridů při metabolickém syndromu významně podílí polymorfi smus genu pro lipo proteinovou lipázu.

Z klinického hlediska je nezbytné uvést, že zatímco u diabetu 1. typu dochází po kompenzaci nemoci prakticky k úplné normalizaci lipidového a lipoproteinového metabolismu, u diabetu 2. typu se dyslipémie sice zlepšuje, ale většina odchylek navzdory intenzivní léčbě přetrvává. I tento nález podporuje představu, že na rozvoji DLP se významně podílí inzulinová rezistence. Inzulinorezistence a dekompenzace diabetu se jistě mohou významně podílet na rozvoji DLP u metabolického syndromu (tab. 1). Na druhé straně však nelze přehlédnout geneticky podmíněné hyperlipoproteinémie (HLP), které se mohou u nemocných s metabolickým syndromem snadno manifestovat.

Vliv genetické vlohy pro familiární HLP pak může zásadním způsobem ovlivnit lipidový metabolismus u diabetika nebo nemocného s metabolickým syndromem. Kombinaci dvou nemocí s tak vysokým výskytem v populaci (jen DM 2. typu postihuje 6–12 % populace a výskyt HLP u dospělých je pravděpodobně významně vyšší – za použití přísnějších kritérií se dostaneme k polovině dospělé populace!) nacházíme samozřejmě velmi často. Pokud jde o výskyt metabolického syndromu v naší populaci, hovoří se o 30 % i více.

Kardiovaskulární riziko diabetiků a nemocných s metabolickým syndromem

Kardiovaskulární riziko je tématem celé řady více nebo méně rozsáhlých recentních přehledných i originálních článků a sdělení. Za všechny bych si dovolil citovat Haff - nerův editorial „ICHS u nemocných s diabetes mellitus“ v New England Journal of Medicine, který použiji jako hlavní zdroj údajů uvedených v dalším textu. Diabetes mellitus 2. typu zvyšuje riziko ICHS dvoj- až čtyřnásobně. Riziko ICHS u dibetiků se obecně více zvyšuje u žen než u mužů. V některých rozsáhlých epidemiologických studiích (např. ve Framinghamské studii) je potom absolutní incidence ICHS stejná u diabetiků i diabetiček.

Tyto nálezy pak vedou k názoru, že DM eliminuje protektivní vliv ženského pohlaví na vznik ICHS. Dalším důležitým zjištěním je, že u diabetiků se častěji vyskytují závažnější formy ICHS, jako jsou infarkt myokardu nebo náhlá srdeční smrt. Naproti tomu angina pectoris je u diabetiků relativně méně častá. Úmrtnost na infarkt myokardu je u diabetiků rovněž vyšší než u nediabetiků. Po první srdeční příhodě 50 % diabetiků umírá do jednoho roku. Polovina z nich pak umírá náhlou smrtí! Tento fakt je jedním z nejpádnějších důvodů, proč je zejména u diabetiků třeba extrémně zdůrazňovat význam primárně preventivních opatření a zabránění manifestace ICHS. U osob středního věku je totiž riziko infarktu myokardu stejné u pacientů, kteří již koronární příhodu prodělali, jako u diabetiků dosud bez manifestní ICHS. Tyto poznatky jsou hlavním důvodem pro to, aby byla nemocným s DM věnována v prevenci ICHS stejná pozornost jako těm, kteří již projevy ICHS trpí.

Zcela se stírá rozdíl mezi primární a sekundární prevencí. Tento fakt již jako první refl ektují nejnovější společná doporučení devíti českých odborných společností pro prevenci ICHS, která především v léčbě HLP a hypertenze volí nejagresivnější terapeutické postupy. Je totiž prokázáno, že nemocní s DM profi tují z hypolipidemické léčby minimálně stejně jako pacienti s ICHS bez diabetu. I když převážná většina autorů souhlasí s výše uvedenými interpretacemi rizikovosti nemocných s diabetem a diabetickou dyslipidémií, někteří, dokonce velmi renomovaní odborníci, úplné rovnítko mezi riziko kardiovaskulárních onemocnění v sekundární prevenci a riziko diabetika v primární prevenci nekladou. Sám považuji tyto kritické názory za oprávněné. Podle výsledků novějších studií se zdá, že diabetes 2. typu je spojen s extrémním rizikem především v situaci (která je ale velmi častá!), kdy je provázen současným výskytem dyslipidémie, hypertenze a centrální obezity.

Reziduální kardiovaskulární riziko

Léčba hyperlipoproteinémií a dyslipidémií je považována za jeden z nejvýznamnějších postupů ke zlepšení kardiovaskulární prognózy. Tento fakt je založen a podpořen mimo řádně pozitivními výsledky rozsáhlých intervenčních studií s hypolipidemiky, především se statiny. Navzdory jednoznačnému a nezpochybnitelnému snížení kardiovaskulární morbidity a mortality při léčbě statiny prodělá mnoho nemocných i v aktivně léčené skupině kardiovaskulární příhodu. A právě proto, že u pacientů stále přetrvává kardiovaskulární riziko navzdory léčbě, vznikl koncept reziduálního rizika a současně i snaha o jeho redukci. Reziduální kardiovaskulární riziko je definováno jako kardiovaskulární riziko, které zůstává po léčbě statiny (obr. 1).

Zdrojem reziduálního rizika jsou samozřejmě další rizikové faktory (hypertenze, diabetes, kouření cigaret atd.), ale i HLP a DLP – zejména jejich neovlivněné, nebo nedostatečně ovlivněné složky. Jde především o patologické koncentrace HDL cholesterolu a triglyceridů. Z hlediska nemocných s obezitou, především centrálního typu, stejně jako z hlediska nemocných s metabolickým syndromem je důležitý fakt, že právě u nich se typicky vyskytuje „diabetická DLP“, charakterizovaná nízkou koncentrací HDL cholesterolu a zvýšenými koncentracemi triglyceridů, navíc pak i změnou kvality lipoproteinových částic (ve prospěch malých denzních LDL, ale i aterogenních malých denzních HDL částic).

Redukce reziduálního rizika je v současné době jedním z nejdůležitějších úkolů v preventivní kardiologii, především právě u nemocných s metabolickým syndromem, abdominální obezitou a diabetem 2. typu. S představou návrhu optimálního řešení pro tyto nemocné vznikla i iniciativa k redukci reziduálního rizika „R3i“. Souhrnný přehled R3i shrnuje problematiku a zejména diagnostické a terapeutické postupy. V terapii je největší důraz kladen na změnu životního stylu, zvýšení pohybové aktivity, nekouření, redukci hmotnosti a změnu diety. Ve farmakoterapii se po dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu (vyšší dávkou statinu nebo kombinací statinu a ezetimibu) využívat především niacin, fi bráty, u některých diabetiků pioglitazon. Ve vývoji jsou i nové léky, např. inhibitory CETP, které významně zvyšují HDL cholesterol. Vývoj nových látek ke snížení reziduálního rizika byl poznamenán řadou neúspěchů, vývoj některých léčiv (např. rimonabantu a taranabantu, slibných blokátorů endokanabinoidního systému) byl zastaven. Nejvýznamnější novinkou a především velkým příslibem do budoucnosti je kombinace niacinu a laropiprantu. V České republice bude po řadě zemí Evropy k dispozici pod názvem Tredaptive od září 2010.

Variabilita a heterogenita lipoproteinových částic

V posledních letech je věnována velká pozornost variabilitě lipoproteinových částic, které netvoří zcela homogenní skupinu, ale liší se především svojí velikostí a denzitou. Do popředí zájmu se dostávají „malé denzní částice LDL“. Jak je uvedeno výše, právě zvýšený výskyt malých denzních částic je typický u nemocných s metabolickým syndromem. Velké částice označované LDL-I mají velikost 26–27,5 nm a denzitu 1,02–1,03 kg/l. Intermediární LDL částice označované jako LDL-II mají velikost 25–26 nm a denzitu 1,03–1,04 kg/l. Malé denzní (small dense) částice, tzv. LDL-III, jsou < 25 nm a mají denzitu 1,04–1,06 kg/l. Právě tyto částice mají velký aterogenní potenciál (obr. 2).

Vyšší riziko ICHS je u dyslipidémie při metabolickém syndromu spojováno se zvýšením sérové koncentrace apolipoproteinu B a snížením koncentrace apolipoproteinu A-I.

Je ale třeba si uvědomit, že zvýšené kardiovaskulární riziko nepředstavují jen malé denzní LDL částice. Rizikové jsou i vyšší koncentrace malých denzních HDL částic. Tyto částice nemají obvyklý protektivní charakter, z hlediska reverzního transportu cholesterolu jsou afunkční nebo dysfunkční a v konečném důsledku jsou aterogenní. Aterogenitu jednotlivých lipoproteinových tříd znázorňuje obr. 3.

Aterogenní index plazmy

K posouzení významu i reziduálního rizika u nemocných s centrální obezitou či metabolickým syndromem můžeme využít relativně jednoduché a ekonomicky nenáročné metody vyšetření (resp. vypočtení), tzv. aterogenního indexu plazmy (AIP). Tento parametr, který je uveden jako logaritmus poměru (TG/HDL cholesterol), charakterizuje jak kvalitativní zastoupení jednotlivých tříd lipoproteinů, tak frakční esterifi kační rychlost cholesterolu (FER).

Především však podle výsledků celé řady studií je velmi dobrým markerem odhadu kardiovakulárního rizika zejména u nemocných, jejichž hlavní lipoproteinovou odchylkou není dramatická elevace LDL cholesterolu. A to jsou často právě pacienti s obezitou či metabolickým syndromem, u nichž bychom měli AIP vyšetřovat častěji (lze využít jednoduché tabulky podobné tabulkám SCORE nebo kalkulátoru dostupného na www.athero.cz) (obr. 4).

Praktický postup v péči o nemocného s dyslipidémií u metabolického syndromu

Přístup k nemocnému s DLP v rámci metabolického syndromu musí být nezbytně komplexní. V oblasti biochemické diagnostiky stanovujeme u nemocných hodnoty celkového a HDL cholesterolu a triglyceridů. Nepřesahuje-li koncentrace TG 4,5 mmol/l, vypočítává se LDL cholesterol podle Friedewaldovy rovnice. V současné době je již v řadě laboratoří dostupné přímé stanovení LDL cholesterolu, které je významně přesnější než dosud doporučovaný výpočet dle Friedewalda. Dále lze vypočítat aterogenní index či poměr celkového a HDL cholesterolu. Levným parametrem je tzv. non-HDL cholesterol, který získáme odečtením LDL cholesterolu od celkového cholesterolu. Stejně tak levným a přitom užitečným parametrem je právě u nemocných s metabolickým syndromem s normální koncentrací LDL cholesterolu výpočet AIP. Vyšetření apoB, apoA-I nebo Lp(a) jistě zpřesní riziko a má být dostupné ve specializovaném centru, pro běžnou klinickou praxi však není nezbytné.

Diagnostiku ale v žádném případě nelze zužovat pouze na diagnostiku biochemickou. K posouzení rozvoje aterosklerózy je vhodné (je-li snadno dostupné) také neinvazivní vyšetření cév, např. ultrasonografi cké vyšetření karotid včetně posouzení tloušťky komplexu intima-medie.

U nemocného s kombinací DM a DLP je velmi vhodné podle úvahy ošetřujícího lékaře, který nejlépe zhodnotí stav nemocného, i ultrazvukové vyšetření tepen dolních končetin. Velmi jednoduché, dostupné i levné je vyšetření poměru tlaku nad kotníkem a na paži, tzv. ABI. Pátrání po klinicky němé ICHS je u nemocného s metabolickým syndromem jistě více výtěžné než u zdravé populace.

Provedení 24hodinové monitorace EKG nebo zátěžového EKG může být užitečné při detekci tiché ischémie myokardu, v rutinní praxi se však nedoporučuje. V budoucnosti se k neinvazivní detekci ICHS bude pravděpodobně využívat „electron beam“ CT, která umožňuje detekci kalcifi - kací v koronárních arteriích. Daleko častěji budeme využívat neinvazivního echokardiografi ckého vyšetření srdeční funkce. Samozřejmostí je u nemocného s DLP a DM pátrání po přítomnosti dalších součástí metabolického syndromu. Při každém vyšetření je třeba změřit TK a zjistit hmotnost nemocného a samozřejmě změřit obvod pasu!

Léčba dyslipidémie ke snížení reziduálního rizika

Základní principy léčby diabetické DLP jsou stejné jako u HLP obecně a jsou postaveny jak na léčbě režimové (dieta, pohybová aktivita, nekuřáctví), tak medikamentózní. Základním dietním opatřením u obézních nemocných s DM 2. typu je zahájení redukční diety! Redukce energetické hodnoty stravy je mnohem cennější než vypočítávání obsahu jednotlivých živin. I když následující slova možná vzbudí úsměv, nebo naopak pohoršení, vycházejí z reality. Obézní diabetik 2. typu s DLP nemusí mít druhou večeři, ani nemusí jíst šestkrát denně (jak pacienti sami opakovaně, prý na základě odborného doporučení, tvrdí)! I mírné snížení hmotnosti je provázeno významným snížením viscerálního tuku a zlepšením celé řady parametrů a snížením celkového kardiovaskulárního rizika.

Ovlivnění HDL cholesterolu niacinem

Koncentraci HDL cholesterolu zvyšuje nejúčinněji ze všech současných léčiv niacin (podle studií o 20–30 %). Niacin je lékem velmi tradičním, jako hypolipidemikum se užívá již více než půlstoletí. Studie Coronary Drug Project přináší pozitivní data o niacinu jak z hlediska mortality, kardiovaskulárních příhod (IM, CMP), tak i redukce potřeby kardiovaskulární chirurgie (obr. 5).

Neměli bychom zapomínat na to, že niacin ovlivňuje nejen HDL cholesterol, ale významně snižuje také koncentraci triglyceridů (o 20–30 %) i LDL cholesterol (cca o 20 %) (obr. 6).

Navíc snižuje i koncentraci Lp(a). Není proto divu, že řada studií (i když menších, zahrnujících pouze několik set nemocných) vychází až neuvěřitelně dobře. Ve studii HATS je prokázán nejen pozitivní účinek na progresi, resp. regresi aterosklerózy, ale i statisticky významná (i když zatížená malými čísly) 80% redukce

kardiovaskulární mortality. Šedesátiprocentní pokles kardiovaskulárních příhod ale popisuje i studie ARBITER-2, která byla primárně zaměřena na sledování intimo-mediální tloušťky karotid. A konečně poslední studie s hypolipidemiky, studie ARBITER 6-HALTS, která srovnávala účinky kombinace statin + ezetimib versus statin + niacin, opět prokázala (sledována byla intimo-mediální tloušťka), že komplexní ovlivnění LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a TG bylo účinnější než maximální snížení LDL cholesterolu (obr. 7). Právě studii ARBITER 6-HALTS bychom proto mohli považovat za důkaz účinnosti snižování reziduálního rizika.

Jestliže hovoříme o niacinu (a ostatně v kontextu ovlivnění reziduálního rizika to platí dvojnásob), měli bychom uvést, že v současné době se niacin podává prakticky vždy „on top“ zavedené statinové terapie.

Fibráty – ovlivnění triglyceridů a HDL cholesterolu

To, že léčba nemocných s hypertriglyceridémií fi bráty snižuje kardiovaskulární riziko, je prokázáno v celé řadě studií. Přesto zcela přesvědčivý je výsledek studie BIP, která u celkové populace nevyšla (pozitivní trend ke snížení rizika nebyl významný); u podskupiny nemocných s hypertriglyceridémií však byl pokles kardiovaskulárních příhod téměř 40% (obr. 8)!

Komplexní ovlivnění lipidového rizika – význam kombinační léčby

Jestliže jsme přesvědčeni o účelnosti a účinnosti komplexního ovlivnění kardiovaskulárního rizika stejně komplexním ovlivněním všech složek lipidového spektra, nevyhneme se kombinační léčbě. Kombinace dvou hypolipidemik nejen že prohlubuje účinky na daný parametr, ale ovlivní třeba další, jedním lékem neovlivněný ukazatel. Např. ve studii SAFARI byl prokázán dramatický pokles malých denzních částic (obr. 9).

Léčba kombinací statin + fibrát vyžadovala důkazy z velké intervenční studie. Příkladem mohla být studie ACCORD (simvastatin versus simvastatin + fenofibrát u nemocných s diabetem 2. typu, ale s normálními hodnotami lipidů). Jaké byly výsledky této studie? Svědčily jednoznačně pro pozitivní vliv této kombinace u všech nemocných s diabetem 2. typu? Nebo byly jednoznačně negativní? Nejdříve lipidy. Celkový cholesterol ani LDL cholesterol se významně nezměnily. Koncentrace HDL cholesterolu se mírně zvýšila, především se ale dramaticky snížily koncentrace triglyceridů. Primární cílový ukazatel (souhrn velkých kardiovaskulárních příhod) však nebyl v celé sledované skupině statisticky významně ovlivněn. I když lze vysledovat pozitivní trendy pro kombinační léčbu, z vědeckého hlediska je třeba říci, že studie ACCORD nepřinesla obecné populaci diabetiků prospěch z léčby kombinací simvastatin + fenofibrát.

Na druhé straně je třeba uvést výsledek u předdefi nované skupiny nemocných (a bylo jich téměř 1 000!) s nízkým HDL cholesterolem a zvýšenými triglyceridy, u nichž došlo k redukci primárního cílového ukazatele o 31 % (obr. 10)!

Tento výsledek ale velmi dobře koresponduje s výsledky předchozích „ryze fibrátových“ studií, které vždy vycházely pozitivně buď pouze, nebo výrazněji pozitivně právě u nemocných s nízkou koncentrací HDL cholesterolu a zvýšenou koncentrací triglyceridů (obr. 11).

V medicíně a v léčbě HLP/DLP prostě neexistují jednoduchá řešení. Existují skupiny nemocných, pro které důkazy máme a kteří budou ze specifické léčby mít užitek, zatímco jiní tuto léčbu nemají užívat. Ale i v tom je krása medicíny, sami musíme najít správné léky pro správného pacienta.

Kombinační léčba ke snížení reziduálního rizika

Již opakovaně jsem uváděl, že problematika HLP a DLP je za velmi podobnými diagnózami v různých aspektech zpožděna o desítky let. Stále je velmi rozšířeno tvrzení, že statiny řeší vše. Statiny bych přirovnal k inhibitorům ACE v léčbě hypertenze. Podobně jako 70 % hypertoniků potřebuje kombinační léčbu, bude využití kombinační léčby přibývat i v oblasti terapie HLP a DLP. Tabulka 2 shrnuje, jak by mohla kombinační léčba vypadat.

V léčbě HLP/DLP je primárním cílem ovlivnění LDL cholesterolu, nezbytné je však vždy zvažovat i reziduální riziko a jeho ovlivnění. Kombinační léčba bude mít zásadní roli v obou situacích.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NS 10589-3 a Výzkumným záměrem MŠMT 0021620807.

Literatura je k dispozici u autora.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 21 Praha 2, e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz

zpět