Přehled současné antikoagulační terapie

 

V České republice je ročně diagnostikováno odhadem asi 15 000 až 25 000 případů žilní trombózy. Přetrvávající vysoký výskyt žilní trombózy v Evropě dokládají i nálezy epidemiologické studie EPI-GETBO, v níž byl během jednoročního sledování 340 000 osob zjištěn výskyt 1,24 případu hluboké žilní trombózy a 0,6 případu plicní embolizace v přepočtu na každých 1 000 sledovaných. Riziko vzniku žilní trombózy u obou pohlaví se pak zvyšovalo s věkem.

Ve věku nad 75 let byla dle této studie žilní trombóza diagnostikována již u každé sté osoby. Mění se i prostředí, v němž k trombóze dochází. U 63 % nemocných došlo k žilnímu tromboembolismu doma, nikoli při hospitalizaci!

Více než 80 % nemocných léčených antikoagulancii je dnes v ČR po propuštění ze specializovaných pracovišť vedeno a ošetřováno v ambulancích praktických lékařů, na praktiky je také vyvíjen stále větší nátlak, aby u propouštěných nemocných, zejména po ortopedických operacích, zajišťovali indikovanou profylaxi, a to i prodlouženou.

Cílem antikoagulační léčby je zabránit šíření a růstu trombu a recidivě žilního tromboembolismu. Jde tedy vlastně o druhotnou farmakoprofylaxi žilního tromboembolismu, která se dnes již v 80 % provádí ambulantně.

Antikoagulancia jsou dnes ve stále vyšší míře indikována i při profylaxi ischemických iktů u nemocných s nevalvulární fibrilací síní. Zde se ale může jednat i o polymorbidní a velmi staré pacienty (> 75 let) a praktický lékař nebo terénní internista, kardiolog či angiolog je pak ve své ambulanci nejednou nucen řešit velmi obtížné situace, s nimiž byli tito nemocní dříve hospitalizováni. Dochází však k úspoře nákladů na léčbu a nemocný má větší komfort, proto je třeba, aby byl tento trend nadále podporován i ze strany zdravotních pojišťoven.

Současná doporučení indikací antikoagulační léčby a její kontroly vycházejí z konsensu 8. konference ACCP (8 ACCP), publikované v časopisu Chest. Tato doporučení jsou založena jen na výsledcích kontrolovaných klinických studií, přičemž přihlížejí i k ekonomické efektivitě navržených postupů. Dnes jsou považována za mezinárodní standard.

Používaná antikoagulancia můžeme dle jejich účinku rozdělit do tří základních skupin:

1. hepariny (nefrakcionovaný standardní heparin a nízkomolekulární hepariny – zkratka LMWH z angl. low molecular weight heparin) a selektivně působící inhibitor aktivovaného faktoru Xa pentasacharid fondaparinux, aplikované injekčně, intravenózně nebo s.c.;

2. kumarinové preparáty (antagonisté vitaminu K), používané per os, u nás zejména warfarin;

3. přímé inhibitory trombinu – hirudin a podobné látky (např. bivalirudin);

4. nové přípravky – perorální přímé inhibitory faktoru Xa (rivaroxaban) a trombinu (dabigatran etexilát).

Látky v prvních dvou skupinách lze označit za tzv. nepřímé inhibitory trombinu, neboť ke svému antikoagulačnímu účinku buď potřebují kofaktory (antitrombin pro heparin, LMWH či pentasacharid), nebo indukují tvorbu neúčinných koagulačních faktorů (PIVKA – protein induced in vitamine K absence), a tak nepřímo brání tvorbě trombinu (antagonisté vitaminu K – kumarinová antikoagulancia).

Tyto látky jsou indikovány převážně při profylaxi nebo léčbě žilních trombóz. Látky ve třetí skupině řadíme mezi přímé inhibitory trombinu, protože ke své aktivitě nepotřebují kofaktory. Působí i na krevní destičky, když inhibují jejich aktivaci trombinem.

V praxi může docházet ke dvěma hlavním komplikacím antikoagulační léčby. Při poddávkování léku je tato léčba neúčinná, naopak při předávkování dochází ke krvácení. Z tohoto hlediska je třeba léčbu monitorovat a pacienti by měli mít možnost správné a pravidelné kontroly nejen při hospitalizaci, ale též při ambulantní léčbě.

Tzv. standardní, nefrakcionovaný heparin (dále jen heparin) řadíme do skupiny léčiv, která označujeme podle jejich původu jako organopreparáty. Za antikoagulační, protitrombinovou aktivitu heparinu (anti-IIa) odpovídá vlastně jen jedna část jeho molekuly, která se skládá z více než 18 cukerných jednotek o velikosti asi 5 800 daltonů.

Za tzv. antitrombotickou aktivitu, tj. za inhibici aktivovaného faktoru Xa, pak odpovídá jejich pentasacharidová sekvence. Koncentrace a zastoupení těchto dvou hlavních složek pak může u komerčně vyráběných nefrakcionovaných standardních heparinů ovlivňovat i jejich biologický účinek. Ten není samozřejmě identický a může kolísat od jedné výrobní šarže ke druhé. Z těchto důvodů se proto dnes dává přednost lépe definovaným přípravkům, tj. nízkomolekulárním heparinům, připraveným řízenou frakcionací molekuly standardního heparinu, nebo synteticky vyrobeným pentasacharidům.

V ambulantní praxi lze standardní heparin použít jen při profylaxi žilní trombózy v dávce 5 000 j. s.c. třikrát denně nebo dávkami s.c. stanovenými podle hmotnosti nemocného. Léčba se zahajuje dávkou 333 j. heparinu s.c./kg hmotnosti a pak se po 12 hodinách pokračuje v dávce 250 j. heparinu s.c./kg hmotnosti. Pokud se však heparin podává intravenózně, je třeba jeho účinek monitorovat po šesti hodinách pomocí APTT. V klinické praxi se nyní při profylaxi pooperačních žilních trombóz nebo při léčbě žilních trombóz a akutních koronárních syndromů stále častěji používají lépe definované tzv. nízkomolekulární hepariny – LMWH. Jejich podávání je z důvodů jednoduché aplikace jednorázovou stříkačkou s přesným množstvím antitrombotika a delšího poločasu výhodnější, než když se používá standardní heparin.

Při použití LMWH většinou také odpadá nutnost pravidelné laboratorní kontroly, a hodí se proto i pro domácí léčbu, kdy si je poučený pacient může sám aplikovat subkutánně. Při užívání LMWH se také ve srovnání se standardním heparinem vyskytuje méně nežádoucích reakcí, zejména heparinem indukované trombocytopenie a osteoporózy, proto se LMWH dnes používají i k dlouhodobé profylaxi žilní trombózy u těhotných žen. Poměr inhibice faktorů anti-Xa a IIa je u každého přípravku jiný, a proto by se mezi sebou v jednotlivých indikacích neměly zaměňovat. Rozdílná je také indikace nízkomolekulárních heparinů – ne každý se hodí na vše. V tabulce je uvedena indikace dle doporučení výrobců (tab. 1).

V klinickém testování se nyní úspěšně uplatnil i nový, selektivní inhibitor faktoru Xa, jímž je syntetický analog heparinového pentasacharidu – fondaparinux (Arixtra, Glaxo Group,Velká Britanie). Vazbou na antitrombin inhibuje jak volný aktivovaný faktor Xa, tak i faktor Xa vázaný v komplexu protrombokináz. Zatím se doporučuje při profylaxi žilní trombotické nemoci po ortopedických operacích, kde byl úspěšnější než heparin či LMWH, a nově při farmakoterapii nestabilní anginy pectoris. Výhodný je jeho dlouhý poločas 17–21 hodin, aplikuje se tedy jedenkrát denně s.c., obvykle v profylaktické dávce 2,5 mg denně s.c. Po operaci se středním rizikem by měla profylaxe trvat asi 10 dní, po ortopedických operacích (endoprotéza kyčelního nebo kolenního kloubu, zlomenina krčku femuru) se však doporučuje podávat fondaparinux s.c. až 28 dní. Profylaxe pooperační žilní trombózy se zahajuje 6–8 hodin po operaci. Fondaparinux se také osvědčil při léčbě žilní trombózy. Terapeutická dávka je v tomto případě 5–7,5 mg denně s.c.

V ambulantní praxi je však nejrozšířenějším antikoagulans warfarin. Jde o antagonistu vitaminu K, který je nezbytný pro syntézu funkčních koagulačních faktorů II, VII, IX a X v játrech. Vitamin K1 je obecně potřebný pro aktivaci ?-karboxylázy v jaterní buňce. Tento enzym umožňuje i ?-karboxylaci koagulačních faktorů II, VII, IX a X nebo inhibitorů proteinů C, S a Z. Teprve po tomto ději jsou pak koagulační faktory účinné, tj. mohou se vázat pomocí Ca²⁺ můstků s fosfolipidy membrány destiček či s tkáňovým faktorem a mezi sebou. Vitamin

K však v lidském organismu ke své funkčnosti potřebují i další tzv. gla-proteiny, podílející se na skladbě matrix cévní stěny nebo kostní tkáně aj. Warfarinizace tak může vést i k některým komplikacím, o jejichž klinickém dopadu toho zatím mnoho nevíme; hypovitaminóza K například souvisí i s nárůstem kalcifikace medie, která je těmito gla-proteiny inhibována. Lidský organismus si proto aktivní, redukovanou formu vitaminu K (vitamin K hydrochinonon, KH₂) z oxidované formy (vitamin K-epoxid, KO) stále obnovuje pomocí enzymu vitamin K-epoxidreduktázy (VKOR).

Vyráběné preparáty warfarinu jsou vlastně směsí dvou rozdílných S a R enantiomerů warfarinu, přičemž S-forma warfarinu je asi čtyřikrát antikoagulačně účinnější než R-forma. Warfarin se rychle vstřebává ze žaludku do krve (asi po 60 minutách). Protisrážlivý účinek (vazbu na 3-epoxid-reduktázu vitaminu K₂ v játrech) však vyvolávají jen 3 % podané látky, zbytek warfarinu (asi 97 %) zůstává v neúčinné formě navázán na plazmatický albumin.

K eliminaci warfarinu z organismu dochází asi za 40–45 hodin po podání. Podáváme-li jej tedy denně po delší dobu, musíme počítat s tím, že se jeho antikoagulační vliv bude v organismu sčítat. Biotransformace Sa R-forem warfarinu a jejich vylučování v lidském organismu jsou však rozdílné i individuálně. Závisejí totiž na podílu zastoupení různých forem cytochromů systému P450 zejména (CYP 1A1, CYP 1A2 a CYP 3A4) v jaterních buňkách, který je dědičně závislý. Lze tím vysvětlit až 30% rozdíly v senzitivitě léčených osob na warfarin, nehledě na užívání dalších léků, které aktivitu cytochromů P450 rovněž ovlivňují. Byl objeven i polymorfismus genu pro cytochrom P450 2C9, který rovněž ovlivňuje účinek warfarinu, respektive konverzi farmakologicky účinného S-enantiomeru warfarinu na jeho neaktivní metabolit. Pacientům s mutovanými alelami 2C9*2 (C 430T) a 2C9*3 (A 1075C) stačí totiž k udržování optima INR menší dávky warfarinu než pacientům s nemutovanou alelou 2C9*1. Homozygoti s těmito mutacemi jsou v populaci zastoupeni asi třemi procenty, těm pak při obvyklých dávkách warfarinu hrozí zvýšené riziko krvácení.

Další polymorfismus vázající se k individuální reakci na antikoagulační léčbu warafarinem byl objeven u genu VKORC1, odpovídající zase za tzv. rezistenci na warfarin.

Úřad pro kontrolu potravin a léků v USA nyní doporučil určovat tyto polymorfismy při zahájení léčby. Důvod je jasný, největší nebezpečí při léčbě warfarinem hrozí jak z jeho předávkování (krvácení), tak z jeho poddávkování (hyperkoagulace). K monitorování účinku máme protrombinový čas (Quickův test), hodnoty INR se mají pohybovat v rozmezí 2,0–3,0. Otázkou však je, jak v praxi zajistit pravidelnou kontrolu léčby, zejména u „nestabilních“ pacientů, jichž může být mezi léčenými až 30 %. Riziko lze však již redukovat při používání ambulantní kontroly PT přenosnými analyzátory. V současné době je proškoleným praktickým lékařům v ČR tato kontrola INR hrazena.

Výhledy antikoagulační ambulantní léčby

V novém tisíciletí jsme se konečně dočkali nových perorálních antikoagulancií – plně syntetických přípravků dabigatran etexilátu (Pradaxa, Boehringer Ingelheim, SRN) a rivaroxabanu (Xarelto, Bayer Schering, SRN), které by v praxi měly postupně nahrazovat v některých indikacích při prevenci tromboembolismu stávající antikoagulancia – perorální warfarin, jehož podávání je třeba pečlivě laboratorně kontrolovat, anebo injekční organopreparáty, nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární hepariny, získávané stále ze zvířecí tkáně.

Účinek obou nových přípravků je v koagulační kaskádě velmi úzce zaměřen. Rivaroxaban je přímým inhibitorem aktivovaného faktoru Xa, a brání tak generaci trombinu, dabigatran etexilát je přímým inhibitorem trombinu (obr. 1). Ke svému účinku nepotřebují antitrombin, jako je tomu při léčbě nefrakcionovaným heparinem nebo LMWH či fondaparinuxem. Jsou zatím určeny jen pro dospělé osoby, nelze je však použít u těhotných nebo kojících žen.

Jejich indikace je zatím profylaxe tromboembolické nemoci u plánovaných ortopedických operací – totální endoprotézy kyčle nebo kolene, kde byl jejich účinek srovnáván s účinkem LMWH enoxaparinu. V případě testování dabigatran etexilátu byla úspěšnost profylaxe tromboembolismu srovnatelná s tímto LMWH, v případě testování rivaroxabanu se tento přípravek v profylaxi TEN ukázal být o cca 60 % úspěšnější při snížení relativního rizika TEN než enoxaparin. Tato nová antitrombotika byla v této indikaci schválena k použití v Evropské unii v roce 2008.

Výhodné je dále i to, že léčba těmito novými perorálními antikoagulancii nemusí být podle výsledků klinických studií (zkušenosti s jejich použitím jsou již u více než 50 000 nemocných) laboratorně monitorována a kontraindikována jsou v případě akutního krvácivého stavu. V dalších indikacích, kdy hrozí možné riziko krvácení (např. kompenzovaná trombocytopenie, neaktivní vředová choroba apod.), musí ordinující lékař zvážit přínos této léčby proti riziku s ní spojenému. Zatím neznáme jejich účinné antidotum. Dalším krokem bude patrně uplatnění těchto nových antikoagulancií při profylaxi ischemických iktů u nemocných s fibrilací síní, kde velmi slibné výsledky v této oblasti přinesla studie RELY (s dabigatranem), která prokázala účinnost v prevenci cévních mozkových příhod (včetně hemoragických) a systémových embolizací.

Dalším postupem pak bude jejich uplatnění v léčbě hluboké žilní trombózy (nyní probíhají klinické zkoušky fáze III). Měla by zde nahrazovat léčbu warfarinem. Oblast plánovaného sledování účinku dabigatran etexilátu a rivaroxabanu je však rozšířena i na jejich využití při léčbě akutních koronárních syndromů, kdy i přes současnou protidestičkovou léčbu kyselinou acetylsalicylovou a clopidogrelem stále dochází u nemocných po provedené koronární intervenci (PCI) v dalším průběhu k hyperkoagulaci. Warfarin se v této indikaci ukázal jako nevhodný, zejména pro obtížně kontrolovatelný účinek spojený s krvácením.

Závěr

Předpokládá se, že stávající léčbu warfarinem výhledově nahradí jiné účinné látky, zejména nízkomolekulární hepariny nebo ještě lépe selektivní dlouhodobě působící inhibitory faktoru Xa, popř. nová perorální antikoagulancia. Lékaři i pacienti touží po nových antikoagulanciích s přesně definovaným inhibičním účinkem v koagulační kaskádě, která lze v indikovaných situacích použít v perorální formě v jednotně stanovené léčebné dávce a která není třeba laboratorně monitorovat. K dokonalosti těchto nových antikoagulancií by mělo patřit i to, že jejich účinek není závislý na koncentraci antitrombinu ani na aktivitě jaterních cytochromů a není tolik ovlivňován souběžnou léčbou jinými léky, jako je tomu u warfarinu. K dispozici by mělo být v případě potřeby i jejich antidotum.

Práce vznikla za podpory VZ MZ 000 VFN 2005

LITERATURA

1. Büller HR, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. The Seventh ACCP Conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004;126:401S–428S.
2. Fuster V, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary. Eur Heart J 2006;27:1979–2030.
3. Hirsh J, et al. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation. Guide to warfarin therapy. J Am Coll Cardiol 2003;41:1633–1652.
4. Chochola M, et al. Novinky v diagnostice a léčbě hluboké žilní trombózy dolních končetin. Čas Lék Čes 2000;139:583.
5. Kearon C, et al. Comparison of fixed-dose weight-adjusted unfractionated heparin and low-molecular-weight heparin for acute treatment of venous thromboembolism. JAMA 2006;296:935–942.
6. Kvasnička J, Kvasnička J, jr. Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi. Praha: Grada Publishing, 2003. 300 s.
7. Oger E, et al., EPI-GETBO Study Group. Incidence of venous thromboembolism: A community-based study in western France. Thromb Haemost 2000;83:657–660.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI
Doc. MUDr. Tomáš Kvasnička, CSc., Trombotické centrum, ÚKBLD, 1. LF UK a VFN, Karlovo nám. 32, 128 08 Praha 2, e-mail: tomas.kvasnicka@vfn.cz