Nové trendy v terapii fibrilace síní

Úvod

Fibrilace síní je arytmií považovanou za epidemii 21. století. Její výskyt neustále stoupá. Prevalence této arytmie činí 1 % v celé populaci dospělých lidí a necelých 10 % u pacientů starších 80 let.¹ Klinický význam fibrilace síní stoupá nejen se zvyšující se incidencí a prevalencí, ale i s rostoucími možnostmi léčby. Terapii fibrilace síní lze rozdělit na postupy medikamentózní a nemedikamentózní.

Do oblasti farmakoterapie je nutné zahrnout jak farmaka užívaná k udržení sinusového rytmu či kontrole komorové odpovědi při perzistenci arytmie, tak i látky sloužící k prevenci kardioembolizačních příhod. Nefarmakologické postupy v terapii fibrilace síní jsou zastoupeny především katetrizační ablací arytmie, kam spadají jak paliativní výkony k ovlivnění komorové odpovědi při fibrilaci síní, tak výkony představující dnes kauzální terapii arytmie. Do skupiny nefarmakologických postupů lze zařadit i rutinně prováděnou elektrickou kardioverzi fibrilace síní a trvalou kardiostimulaci. Trvalá kardiostimulace sice není primárně metodou léčby fibrilace síní, ale je součástí komplexní péče o nemocné s poruchami srdečního rytmu. Je nutné si uvědomit, že nevhodně zvolený stimulační režim může výskyt fibrilace síní zvyšovat. Pokud je fibrilace síní sekundárním problémem, pak je nezbytná terapie základního vyvolávajícího onemocnění.

Nové aspekty farmakoterapie fibrilace síní

Z antiarytmické terapie sloužící ke kontrole srdečního rytmu při fibrilaci síní se v současné době v klinické praxi využívá pouze několika antiarytmik. Jedná se o antiarytmikum třídy IC dle klasifikace Vaughana-Williamse propafenon a látky III. třídy amiodaron a sotalol. Kontrola komorové odpovědi spočívá v podávání preparátů zpomalujících AV převod – beta-blokátorů, verapamilu či digoxinu.

Kromě základních antiarytmik používaných k udržení sinusového rytmu jsou vyvíjeny a studovány nové přípravky s cílem zvýšení účinnosti terapie a snížení frekvence nežádoucích účinků. Ve velmi krátké budoucnosti bude k dispozici v léčbě fibrilace síní nová látka podobná amiodaronu – dronedaron. Stejně jako amiodaron má dronedaron vlastnosti I. i III. třídy. Jedním z podstatných rozdílů je absence jodu u dronedaronu. Nepřítomnost jodu snižuje výskyt některých nežádoucích účinků typických pro amiodaron. Další výhodou dronedaronu ve srovnání s amiodaronem je jeho kratší poločas, snadnější dosažení terapeutické hladiny a nižší akumulace farmaka ve tkáních.

U pacientů bez strukturálního onemocnění myokardu je dronedaron považován za bezpečnou látku bez významného proarytmického účinku. Ve studii ATHENA dronedaron významně snížil počet dnů hospitalizace z kardiovaskulárních příčin nebo úmrtí.² Na druhé straně dle výsledků studie ANDROMEDA³ je nutné doronedaron pokládat za lék nevhodný u pacientů se srdečním selháním. Otázkou pravděpodobně bude ekonomická náročnost terapie tímto novým antiarytmikem.

Prevence kardioembolizačních příhod je nutnou součástí péče o nemocné s fibrilací síní. Vzhledem ke své povaze je prevence kardioembolismu stále předmětem rozsáhlé diskuse a klinických studií v posledních letech. Riziko rozvoje kardioembolizační příhody není mezi pacienty s fibrilací síní stejné. Na druhé straně riziko komplikací či nežádoucích účinků antikoagulancií a antiagregancií není v žádném případě zanedbatelné. Pro nedostatek dat se v literatuře uvádí, že o vhodné antitrombotické terapii nerozhoduje povaha arytmie samotné (paroxysmální, perzistující, dlouhodobě perzistující), ale některé jiné rizikové faktory: věk, pohlaví, prodělané kardioembolizační příhody, přítomnost některých kardiálních či metabolických onemocnění). Situace je navíc komplikována výskytem asymptomatických epizod fibrilace síní mezi jinak symptomatickými arytmiemi. Na subjektivně vnímané obtíže nemocného se tedy nelze při průkazu přítomnosti arytmie plně spolehnout. Proto je posouzení preventivní antitrombotické terapie vždy individuální a nelehké. K validnímu posouzení individuálního rizika kardioembolizační příhody a profitu konkrétní formy antitrombotické terapie byly vytvořeny stratifikační systémy a schémata. Nejjednodušší a v praxi hojně využívaný je systém CHADS2.^4,5 Název CHADS2 je akronymem posuzovaných rizikových faktorů: C – cardiac failure (srdeční selhání), H – hypertension (hypertenze), A – age (věk), D – diabetes mellitus, S2 – stroke, doubled (cévní mozková příhoda či transitorní ischemická ataka, dvojnásobně). Přítomnost každého rizikového faktoru se počítá za jeden bod, pouze anamnéza prodělané cévní mozkové příhody či TIA je hodnocena dvěma body (viz tabulku 2 v článku MUDr. Lefflerové, str. 6). Systém CHADS2 je zmiňován i v současných světových doporučeních.

Systém dokáže spolehlivě identifikovat pacienty s vysokým a minimálním rizikem kardioembolizační příhody. Nedokáže ale plně stratifikovat středně rizikovou populaci. Nemocní se skóre 0 podle CHADS2 mají malé riziko tromboembolické příhody a z antikoagulační terapie jednoznačně neprofitují, nemocní se skóre 1 mají střední riziko a o zahájení antikoagulační léčby u nich je nutné individuálně rozhodnout a při skóre ? 2 dle CHADS2 je antikoagulační terapie nezbytná. U nemocných s jinou indikací k trvalé antikoagulační terapii, než je přítomnost fibrilace síní, např. z důvodu chlopenní mechanické náhrady, plicní embolie atd., postrádá skórování rizika kardioembolismu smysl, neboť tito pacienti vyžadují antikoagulační terapii vždy. Základ antikoagulační terapie tvoří podávání antagonistů vitaminu K, tedy warfarinu s cílovými hodnotami INR (international normalized ratio) 2–3. Hodnoty INR 2–3 vykazují nejpříznivější poměr mezi prevencí trombotických komplikací a rozvojem nežádoucích, zejména krvácivých účinků. Při hodnotách INR nižších než 2 je antitrombotická terapie nedostatečná, hodnoty vyšší než 3 jsou rizikové pro rozvoj komplikací terapie. Farmakokinetické vlastnosti warfarinu udávají nutnost individuálního dávkování a častých kontrol INR. Ani tato strategie stále neeliminuje možnost poddávkování nebo předávkování warfarinu s klinickými konsekvencemi. V současné době je ve fázi klinických studií celá řada nových antikoagulancií, která nejspíše budou schopna výhledově warfarin v prevenci kardioembolizačních příhod při fibrilaci síní nahradit.

Některé látky byly již úspěšně testovány jako ekvivalent standardní antikoagulační terapie v jiných oborech, např. v prevenci hluboké žilní trombózy v ortopedii. Mezi nová antikoagulancia patří perorálně užívaný přímý inhibitor trombinu dabigatran a perorálně užívaný přímý inhibitor aktivovaného faktoru Xa rivaroxaban. Základní předpokládanou výhodou nových přípravků je jednoduché dávkovací schéma bez nutnosti monitorace léčby. Kyselina acetylsalicylová v dávce 75–325 mg denně je základní antiagregační látkou, která se podává pacientům s nízkým rizikem kardioembolismu.

V prevenci kardioembolizace je možné využít i katetrizačně prováděných uzávěrů ouška levé síně. Svým charakterem sice patří mezi nefarmakologické postupy, ale logicky je nutné se o nich zmínit v souvislosti s antitrombotickou terapií. Za účelem uzávěru rizikové lokalizace rozvoje intrakardiální trombózy v oušku levé síně je vyvinuto několik systémů. Tuto metodu nelze nazvat rutinní. Jsou k ní indikováni především pacienti s vysokým rizikem kardioembolizační příhody a selhání antikoagulační terapie či její kontraindikace.

K základní terapii fibrilace síní se někdy přiřazuje i tzv. upstream léčba. Cílem této léčebné strategie je omezení a léčba vyvolávajících faktorů fibrilace síní, ovlivnění nepříznivé remodelace síní spojené se vznikem fibrilace síní. Uplatňují se zde farmaka podávaná v léčbě i jiných srdečních onemocnění – inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE), sartany, statiny. Řada srdečních onemocnění a syndromů je přímo či nepřímo zapojena do patogeneze fibrilace síní. Léčba základního kardiálního onemocnění pak teoreticky vede i k léčbě fibrilace síní. Z dostupných dat však nevyplývá, že podávání těchto látek v terapii samotné fibrilace síní, léčené často katetrizační ablací, bez jiné indikace (arteriální hypertenze, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční) je opodstatněné.

Moderní nemedikamentózní léčba fibrilace síní

Neselektivní katetrizační ablace AV uzlu radiofrekvenční energií byla v minulosti dominujícím katetrizačním výkonem u pacientů s fibrilací síní s rychlou, farmakoterapeuticky nekontrolovatelnou odpovědí komor vedoucí k rozvoji srdečního selhání. Neselektivní ablace AV uzlu je relativně jednoduchý výkon s vysokým procentem úspěšnosti.

Cílem léčby je rozvoj kompletní AV blokády, kdy srdeční akce je udávána náhradním centrem automacie od ablační léze distálněji, pokud je přítomno či je dostatečně rychlé. V případě absence účinného náhradního rytmu je udavatelem rytmu trvalý kardiostimulátor. Z logiky věci vyplývají nevýhody neselektivní ablace AV uzlu. Všem nemocným musí být před vlastním zákrokem implantován trvalý kardiostimulátor. Část nemocných bude na kardiostimulaci plně závislá a bude mít plně stimulovanou akci komor se všemi potenciálně nežádoucími projevy nefyziologické aktivace komor při trvalé stimulaci.

Terapie také neřeší vlastní fibrilaci síní, která perzistuje v síních i nadále. Je tedy nutná trvalá prevence kardioembolizačních příhod. Perzistence fibrilace může zhoršovat symptomatologii srdečního selhání při absenci síňového příspěvku. Na základě dat ze studie PAVE je při neselektivní ablaci AV uzlu výhodnější zavedení sofistikovanější biventrikulární stimulace oproti konvenčnímu pacingu z pravé komory k omezení vlivu nefyziologické aktivace srdce.⁶ Ačkoli lze i v současné klinické praxi také pro tuto strategii nalézt vhodné indikace, je neselektivní ablace AV uzlu prakticky vytlačena kauzálnímí výkony ovlivňujícími mechanismy spouštění a udržení arytmie.

Z výsledků studie AFFIRM vyplývá, že není rozdíl mezi základními strategiemi léčby fibrilace síní: kontrolou srdečního rytmu a kontrolou komorové odpovědi.⁷ Dodatečná analýza studie AFFIRM však naznačuje, že srovnatelnost obou strategií je dána vykompenzováním příznivého vlivu sinusového rytmu nežádoucími účinky antiarytmik používaných k jeho udržení.⁸ Tento fakt představuje jeden z argumentů pro hledání nových nemedikamentózních postupů v udržení sinusového rytmu.

Úspěšnost kauzálních ablací fibrilace síní je v současnosti již přijatelná. Indikace katetrizační léčby fibrilace síní se rozšiřují. Základní rozdělení fibrilace síní na paroxysmální, perzistující a permanentní již není zcela přesné. Pojem permanentní fibrilace síní je v poslední době, v souvislosti s rozvojem katetrizační ablace, nahrazován pojmem dlouhodobě perzistující, tedy perzistující do okamžiku léčebného zákroku.

Největší účinek katetrizační ablace lze očekávat u pacientů s paroxysmální formou fibrilace síní, se kterou jsou také největší zkušenosti. Léčebný postup vyplývá z patofyziologie vzniku paroxysmální fibrilace síní. Paroxysmální fibrilace síní je zpravidla spouštěna ektopií vycházející z plicních žil.⁹ Kurativním zákrokem je tedy elektrická izolace plicních žil obkružujícími lézemi vstupů plicních žil. K elektrické izolaci plicních žil se nejčastěji používá radiofrekvenční energie, méně se využívá kryoenergie. Katétry používané k ablaci mají nejčastěji 4 mm široký konec a jsou chlazeny protékajícím fyziologickým roztokem. Existují i balonkové či cirkulární katétry, které se v praxi užívají méně. Kromě ablačního katétru do levé síně je do izolované plicní žíly zpravidla umístěn i cirkulární katétr (katétr Lasso), který slouží k monitoraci signálu po obvodu plicní žíly, kontrole vzniku či přetrvávání její izolace a k pátrání po přítomnosti mezery v izolačním kruhu (obr. 1). Ablace se provádí v levé síni. Do levé síně se katétry obvykle zavádějí cestou transseptální punkce z pravé síně. Punkce se provádí v oblasti fossa ovalis. Katétry se do žilního systému rutinně zavádějí cestou pravé v. femoralis po punkci Seldingerovou metodou. Kromě zavedení katétrů do levé síně bývá zaveden i katétr do koronárního sinu, často cestou v. jugularis či v. subclavia. Vzhledem k významné interindividuální variabilitě anatomie levé síně a plicních žil je vhodné k vytvoření přesné morfologie nitrosrdečních struktur využít trojrozměrných elektroanatomických mapovacích systémů. K mapování jsou běžně k dispozici systémy NavX a CARTO (obr. 2). Současné systémy umožňují integraci trojrozměrných rekonstrukcí obrazů zobrazovacích metod CT či MR. Poloha katétrů je rovněž sledována pomocí skiaskopie a obrazem intrakardinálních signálů (obr. 3). Další zpřesnění pohybu katétrů a zvýšení bezpečnosti výkonu, včetně snížení rizikovosti transseptální punkce, přináší zavedení intrakardiálního ultrazvuku pomocí sondy zavedené do jedné ze srdečních dutin. Zavedení sondy vyžaduje další žilní vstup, např. cestou druhostranné v. femoralis.

Perzistující fibrilace je patofyziologicky složitější arytmie, proto i katetrizační ablace je komplexnějším a složitějším výkonem. Na patogenezi fibrilace se podílejí i mechanismy, které arytmii udržují. Izolace plicních žil je v těchto případech doplňována o vytvoření přídatných linií v levé a pravé síni a ablaci frakcionovaných potenciálů. Náročnost výkonu a jeho rizikovost tedy vzrůstají.

Ke katetrizační léčbě fibrilace síní jsou indikováni pacienti s výraznými symptomy fibrilace síní. Fibrilace síní by měla být rezistentní na běžnou antiarytmickou terapii. Vzhledem k příznivému vlivu odstranění fibrilace síní na systolickou funkci levé komory lze uvažovat o indikaci u vhodných nemocných se systolickou dysfunkcí levé komory při jinak asymptomatické arytmii. Úspěšnost terapie klesá s délkou přítomnosti fibrilace síní, při rozvoji dilatace a remodelace síní. Extrémní dilatace levé síně představuje prakticky kontraindikaci ke katetrizačnímu výkonu.

Kontraindikací výkonu je jiná známá léčitelná příčina fibrilace síní. Absolutní kontraindikací katetrizační ablace je přítomnost trombu v levé síni. Při indikaci je vhodné respektovat i preference nemocného. Většina center včetně našeho vyžaduje před indikací k ablační terapii fibrilace síní návštěvu pacienta v arytmologické ambulanci, kde je posouzena etiologie arytmie, stupeň symptomatičnosti arytmie, její nežádoucí projevy (např. na progresi srdečního selhání), účinnost předchozí farmakoterapie, a je zhodnocen echokardiografický nález. Součástí indikace je i zvážení budoucí antikoagulační a antiarytmické medikamentózní strategie, zda existuje možnost přerušení léčby antikoagulancii, či naopak zda bude i při zdárném průběhu přetrvávat nutnost trvalé antikoagulace.

Pro samotného nemocného představuje zákrok několikahodinový pobyt na elektrofyziologickém sále. Ablační terapie je často doprovázena bolestivou reakcí nemocného vyžadující podávání analgetik. Nutná je rovněž plná heparinizace nemocného v průběhu zákroku jako prevence komplikující kardioembolizace při manipulaci s katétry v levé síni. V antikoagulační terapii se dále pokračuje ještě několik týdnů po zákroku. Při přítomnosti rozsáhlých ablačních lézí v levé síni je riziko intraatriální trombózy vždy vysoké. Perorální antikoagulace je po výkonu nastavena na cílové hodnoty INR 2–3. Výsledek celé léčby lze posoudit trvale až v průběhu následného sledování s odstupem několika měsíců. U paroxysmální formy arytmie lze trvalou absenci paroxysmů fibrilace síní očekávat u 70–80 % nemocných. Nemocní s dlouhodobě perzistující fibrilací síní vyžadují opakování výkonu ve více než 50 % případů.¹⁰

V registrech se četnost komplikací pohybuje v rozmezí 4–6 %.^10,11 Mezi komplikace katétrové ablace fibrilace patří lokální komplikace v podobě hematomů nebo AV píštělí v místě punkce žil. Další komplikací je rozvoj hemoperikardu, někdy doprovázený srdeční tamponádou vzniklou při transseptální punkci nebo při ablaci poškozením stěny síně. Komplikací katetrizační ablace fibrilace síní může být také tromboembolická příhoda. Vzhledem k rozvoji moderních technologií již pravděpodobně vzácně vznikají stenózy ablovaných plicních žil jako komplikace výkonu. Rovněž velice vzácná je komplikace v podobě atrioezofageální píštěle, která je provázena vysokou mortalitou.

Zcela specifickou situací je rozvoj tzv. postincizionálních tachykardií, atypických flutterů. Tyto arytmie jsou řešitelné dalším katetrizačním výkonem. U složitějších ablací jsou časté a nelze je považovat za pravé komplikace. Pacient by měl být již předem informován, že tyto arytmie jsou přechodnou situací v procesu léčby fibrilace síní. Při katetrizační léčbě fibrilace síní lze rovněž použít robotické a magnetické navigační systémy. Řada center obdobné systémy již využívá.

Mezi nefarmakologické postupy léčby fibrilace síní patří i chirurgické metody. Již řadu let je u pacientů s fibrilací síní podstupujících operaci srdce z jiné indikace (chlopenní vada, ischemická choroba srdeční) chirurgický výkon doplněn o tzv. MAZE proceduru. Řada kardiochirurgických pracovišť nově provádí chirurgické zákroky v léčbě fibrilace síní jako samostatný miniinvazivní výkon. Se zlepšující se technikou a minimalizací invazivity operací lze očekávat na poli chirurgické léčby rozšiřování indikací.

Závěr

Rozvoj ve farmakoterapii i nefarmakologických přístupech způsobuje, že léčba fibrilace síní již zdaleka není omezena jen na prevenci tromboembolických komplikací a symptomatickou léčbu arytmie. V současné době jsou k dispozici i cílené kauzální léčebné postupy k eliminaci fibrilace síní. Lze očekávat příchod nových antiarytmik a antikoagulancií využitelných i pro léčbu nemocných s fibrilací síní. Je však třeba připomenout, že množství pacientů s fibrilací síní neustále vzrůstá, a ačkoli je strategie prevence a terapie této nejčastější arytmie stále zdokonalována, není fibrilace síní plně vyřešenou kapitolou medicíny. Vzrůstající prevalence fibrilace síní a rostoucí možnosti terapie s sebou přinášejí i socioekonomické a organizační problémy v péči o nemocné.

LITERATURA

1. Go AS, Hylek EM, Philips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implication for rhythm management and stroke prevention. JAMA 2001;285:2370–2375.
2. Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:668–678.
3. Kober L, Torp-Pedersen C, McMurray J, et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med 2008;358:2678–2687.
4. Van Walraven C, Hart RG, Wells GA, et al. A clinical prediction rule to identify patiens with atrial fibrillation and a low risk for stroke while taking aspirin. Arch Intern Med 2003;163:936–943.
5. Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA 2001;285:2864–2870.
6. Doshi RN, Daoud EG, Fellows C, et al. Left ventricular-based cardiac stimulation post AV nodal ablation evaluation (the PAVE study). J Cardiovasc Electrophysiol 2005;16:1160–1165.
7. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) investigators. A comparison of rate control and rhythm control in patients with recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2002;347:1825–1833.
8. The Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) investigators. Relationships Between Sinus Rhythm, Treatment, and Survival in the Atrial Fibrillation Follow-Up Investigation of Rhythm Management (AFFIRM) Study. Circulation 2004;109:1509–1513.
9. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopis beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998;339:659–666.
10. Calkins H, Brugada J, Packer DL, et al. HRS/EHRA/ECAS expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation: recommendations for personnel, policy, procedures and follow-up. Heart Rhythm
2007;4:816–861
 11. Natale A, Raviele A, Arentz T, et al. Venice chart international consensus document on atrial fibrillation ablation. J Cardiovasc Electrophysiol 2007;18:560–580.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2, 128 08, Praha 2, e-mail: stepan.havranek@lf1.cuni.cz