Prevence cévních mozkových příhod

SOUHRN

Cévní mozkové příhody (CMP) mají vysoké riziko recidivy. V rozvinutých zemích jsou třetí nejčastější příčinou úmrtí a jednou z nejčastějších příčin závažné morbidity a invalidity. Riziko opakované ischemické CMP lze významně snížit preventivními opat­řeními včetně farmakologických. Základem farmakologické prevence CMP je protidestičková léčba. V mnoha randomizovaných klinických studiích věnovaných protidestičkové léčbě v prevenci CMP se ukázaly být účinné kyselina acetylsalicylová (ASA), clo­pidogrel a kombinace nízké dávky ASA s dipyridamolem s prodlouženým uvolňováním (ERDP). Základem protidestičkové léčby stále zůstává ASA, při její intoleranci pak clopidogrel. Mezi neurology velmi oblíbená fixní kombinace malé dávky ASA s ERDP nebyla v klinické studii při přímém srovnání účinnější než monoterapie clopidogrelem. Vztah mezi plazmatickými koncentrace­mi lipidů, hypolipidemickou léčbou a výskytem CMP je komplikovanější a kontroverznější. V epidemiologických studiích neby­la prokázána závislost mezi plazmatickými koncentracemi celkového nebo LDL cholesterolu a rizikem CMP. Hypolipidemická léčba statiny však významně snižuje výskyt ischemických CMP asi o jednu třetinu. Tento stav se nazývá cholesterolový para­dox. Mezi plazmatickými koncentracemi cholesterolu a výskytem hemoragických CMP je vztah inverzní, léčba statiny pak vý­skyt hemoragických CMP neovlivňuje. V etiopatogenezi CMP, jak ischemických, tak hemoragických, hraje významnou roli hy­pertenze. Snížení krevního tlaku samo o sobě významně snižuje výskyt CMP, zejména pak hemoragických. Preventivní účinky na cerebrovaskulární příhody se však liší mezi jednotlivými třídami antihypertenziv. Nejvýraznější jsou u blokátorů systému re­nin angiotensin aldosteron, především inhibitorů ACE a sartanů. Přesvědčivé důkazy z velkých klinických studií existují zejmé­na pro ramipril, perindopril a telmisartan. (Kap Kardiol 2010; 2: 150–155)

KLÍČOVÁ SLOVA

| cévní mozkové příhody | primární a sekundární prevence | protidestičkové léky | hypolipidemika | blokátory RAAS

 

Úvod

Primární i sekundární prevence CMP vyžaduje skutečně celostní přístup k nemocnému. Snad ještě více než u ji­ných onemocnění je u pacienta s CMP nutná především komplexní intervence rizikových faktorů (RF). Zásadní rizikové faktory pro CMP shrnuje tabulka 1.

 

Jestliže se na tento přehled rizikových faktorů podí­váme, zjistíme, že mnoho našich pacientů (po CMP, ale bohužel také mnoho pacientů, které CMP pravděpodob­ně čeká v budoucnosti) má nejen jeden, ale často kombi­naci více RF současně. To odpovídá současné pandemii obezity, metabolického syndromu s výskytem hyperten­ze, diabetu 2. typu, hyperlipidémie/dyslipidémie, centrál­ní obezity a dalších komponent. Čím více RF ovlivníme, tím více se zlepší prognóza našich nemocných (tab. 2).

 

Nejúčinnější prevencí hemoragických cévních moz­kových příhod je důsledná kontrola arteriální hyper­tenze. Tak, jak se zvýšil záchyt hypertenze v populaci a jak se neustále zlepšuje její léčba a kontrola, klesá v ČR od začátku devadesátých let minulého století také mor­talita na CMP. Pokles je velmi výrazný – standardizova­ná mortalita na všechny typy CMP klesla u obou pohla­ví o dvě třetiny, pokles mortality na hemoragické CMP je ještě výraznější.¹

Primární prevence ischemických CMP je stejná jako u všech ostatních klinických manifestací aterosklerózy, které vznikají rupturou nestabilního aterosklerotického plátu a vytvořením intraarteriálního trombu, tedy atero­trombózou. Čím vyšší je absolutní kardiovaskulární rizi­ko, stanovené např. podle tabulek SCORE, tím radikálnější musí být preventivní opatření. V podrobnostech odkazuje­me na společná doporučení devíti českých odborných spo­lečností pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění.²

Nemocní, kteří již prodělají ischemickou CMP nebo TIA, mají vysoké kardiovaskulární riziko a vysoký vý­skyt následných recidivujících příhod, ať již cerebrovas­kulárních, nebo aterotrombotických v jiných částech te­penného řečiště. Přirozená mortalita po první ischemické CMP je 7 % do sedmého dne, 10–15 % do 30. dne, 20 % do půl roku.

Recidiva ischemické CMP postihne 2 % ne­mocných do sedmého dne, 4 % do 30. dne, 12 % do jed­noho roku a 30 % do pěti let. Pravděpodobnost recidivy CMP zvyšuje především vyšší věk, diabetes mellitus, hy­pertenze, chlopenní vada, srdeční insuficience a infarkt myokardu.³ Opačně o recidivující CMP jde takřka u 25 % nemocných, kteří prodělají ischemickou CMP. Jde tedy o velmi závažné onemocnění, u něhož hraje velmi důle­žitou roli sekundární prevence.

Tak jako u klinických manifestací aterosklerózy a ate­rotrombotických příhod v jiných oblastech tepenného ře­čiště (koronární, periferní), je i u nemocných po prodě­lané CMP základem sekundárně preventivních opatření důsledná a razantní intervence všech ovlivnitelných ri­zikových faktorů aterosklerózy včetně intervencí farma­kologických. Jde především o účinnou léčbu a kontrolu hypertenze, co nejlepší kompenzaci diabetu, léčbu dys­lipidémií, ukončení kouření, snížení tělesné hmotnosti a zvýšení fyzické aktivity.

 

Protidestičková léčba

Velký význam v prevenci recidivy CMP i výskytu jiných závažných aterotrombotických kardiovaskulárních příhod (např. infarktu myokardu, periferních cévních uzávěrů a kardiovaskulárních úmrtí) u nemocných, kteří CMP prodělali, má dlouhodobá léčba antiagregačními (lépe protidestičkovými) léky. Její preventivní účinek byl jed­noznačně prokázán mnoha randomizovanými klinický­mi studiemi i jejich metaanalýzami (obr. 1).

Obr. 1 Snížení relativního rizika (RRR) výskytu velkých kardiovaskulárních příhod (kardiovaskulárních úmrtí + nefatálních infarktů myokardu + nefatálních cévních mozkových příhod) protidestičkovou léčbou (vesměs kyselinou acetylsalicylovou) ve srovnání s placebem v primární prevenci a v sekundární prevenci u širokého spektra nemocných s různými kardiovaskulárními onemocněními.
AIM – akutní infarkt myokardu, AP – angina pectoris, CABG – chirurgická koronární revaskularizace (coronary artery bypass grafting), CMP – cévní mozková příhoda, HŽT – hluboká žilní trombóza, ICHDK – ischemická choroba dolních končetin, IM – infarkt myokardu, KV – kardiovaskulární, PTCA – katetrizační koronární revaskularizace (percutaneous transvenous coronary angioplasty), RRR – snížení relativního rizika, SD – standardní odchylka 2,0 Léčebný účinek 2p < 0,00001 Zdroj: Antiplatelet Trialists’ Collaboration²

V klinických studiích se ukázaly být prospěšnými následující látky: ky­selina acetylsalicylová (ASA), thienopyridinové blokátory destičkových receptorů pro ADP – ticlopidin a clopido­grel a konečně dipyridamol. Vzhledem k tomu, že každá z těchto látek blokuje funkce trombocytů, zejména je­jich schopnost agregace, jiným mechanismem a na jiném místě, je logické, že se předpokládalo, že jejich kombina­ce bude účinnější než monoterapie. V klinických studiích byly úspěšně vyzkoušeny dvojkombinace ASA s clopido­grelem (obr. 2) a malé dávky ASA s dipyridamolem.

Obr. 2 Hlavní výsledek studie CAPRIE: clopidogrel snížil výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí + nefatální IM + nefatální ischemické CMP) o 8,7 % více než kyselina acetylsalicylová ASA – kyselina acetylsalicylová, RRR – snížení relativního rizika. Zdroj: Bultas J. Remedia 2009;19:138–142.6

 

Vý­zkum protidestičkových léčiv však zažil také velká zkla­mání. Snad největším byly perorálně použitelné blokátory glykoproteinových destičkových receptorů IIb/IIIa (fibri­nových receptorů), tzv. fibany. Teoreticky bylo dobře zdů­vodněno, že tyto látky blokující společný konečný stupeň agregace destiček – glykoproteinový receptor IIb/IIIa – budou účinné v dlouhodobé prevenci aterotrombotic­kých kardiovaskulárních příhod. Nicméně klinické stu­die, které měly tuto hypotézu potvrdit, dopadly přesně opačně. Na rozdíl od jednorázově nebo krátkodobě podá­vaných parenterálních blokátorů receptorů IIb/IIIa (abci­ximab, tirofiban a eptifibatid), perorální fibany při dlou­hodobém podávání nejenže nepomáhaly, ale morbiditu a mortalitu dokonce ještě zvyšovaly. Klinický výzkum a vývoj nových protidestičkových léků je velmi dynamic­ký, v současnosti je v pokročilé fázi klinického zkoušení hned několik nových přípravků.

 

ZÁVĚRY PRO KLINICKOU PRAXI

1.  Stávající doporučení pro primární a sekundární pre­venci CMP uvádějí jako přijatelné strategie počáteč­ní protidestičkové léčby podání ASA, kombinaci malé dávky ASA s dipyridamolem s prodlouženým uvolňo­váním nebo clopidogrel samotný. Na základě výsledků starších studií ESPS 1 a ESPS 2 a velmi kontroverzní studie ESPRIT tato guidelines jednoznačně preferují jako účinnější kombinaci malé dávky ASA s dipyrida­molem před samotnou ASA.⁴

2. Předpokládaná superiorita kombinace malé dávky ASA s dipyridamolem s prodlouženým uvolňováním nad monoterapií clopidogrelem, která vyplynula z ne­přímých srovnání výsledků klinických studií včetně sí­ťové metaanalýzy, se při přímém srovnání ve velké kli­nické studii PRoFESS nepotvrdila. Kombinace nejen neprokázala superioritu nad clopidogrelem (přestože se to na základě nepřímých srovnání výsledků před­cházejících studií evidentně chybně předpokládalo), ale nedosáhla ani limitů non inferiority.

3. Účinnost protidestičkové léčby v sekundární pre­venci CMP by neměla být jediným a rozhodujícímukazatelem při rozhodování o tom, jaký protidestič­kový lék nebo kombinaci zvolit. V úvahu se musí vzít také snášenlivost jednotlivých léčiv, výskyt nežádou­cích účinků a riziko krvácení. Evidentně nejdůležitěj­ší je po prodělané ischemické CMP začít nemocné­mu preventivně podávat jakýkoli protidestičkový lék. Je možné, že vítězem usilovného hledání „superaspi­rinů“ bude ASA samotná.

Hypolipidemická léčba

Zatímco zvýšená plazmatická koncentrace celkového i LDL cholesterolu je nezávislým rizikovým faktorem vzniku aterosklerózy a ischemické choroby srdeční, jed­noznačný vztah mezi zvýšenou plazmatickou koncentra­cí celkového a LDL cholesterolu a výskytem CMP nebyl vprokázán. Snižování plazmatické koncentrace choleste­rolu a intervence dyslipidémie zejména s použitím sta­tinů však snižuje významně riziko první i opakované ischemické CMP. Největší studií v tomto směru je studie SPARCL (obr. 3), ve které atorvastatin významně zlep­šil prognózu nemocných po CMP a TIA. V každém pří­padě byl prokázán pozitivní účinek zahájení léčby stati­ny po CMP (tab. 3).

Obr. 3.  Studie SPARCL – primární cílový ukazatel (CMP byl snížen o 16 %) Terapeutický účinek podle Coxova proporcionálního modelu
rizika s přihlédnutím ke geografické oblasti, vstupní příhodě, době od vstupní příhody, pohlaví a výchozímu věku. Zdroj: The SPARCL Investigators. N Engl J Med 2006;355:549–559.

 

Na výskyt hemoragických CMP má snižování chole­sterolu vliv neutrální. Dále je dobře dokumentován vztah mezi závažností aterosklerotického postižení karotické­ho tepenného řečiště a plazmatickými koncentracemi aterogenních lipidů. Ateroskleróza karotid je přitom vý­znamným rizikovým faktorem CMP. Tyto diskrepan­ce se souhrnně označují jako cholesterolový paradox, který provokuje odbornou veřejnost k hledání možných vysvětlení, jichž byla dosud navržena celá řada. Jedním z nejdůležitějších je obtížná srovnatelnost epidemiolo­gických studií a jejich metodologické limity, které byly problémem zejména prvních sledování dokumentujících absenci korelace mezi výskytem CMP a cholesterolémií.

Zásadním matoucím faktorem většiny analýz je také ne­dostatečná klasifikace příčiny CMP. Pouze 30 % všech CMP je aterotrombotické etiologie, a právě v této pod­skupině bychom očekávali nejtěsnější vztah k plazmatic­kým koncentracím lipidů. V epidemiologických sledová­ních je ale asi polovina hodnocených CMP označena jako „CMP nejasné příčiny“. Přibližně 15 % CMP je hemo­ragických a u těch je vztah k plazmatickým koncentra­cím cholesterolu inverzní – nízká cholesterolémie zvyšu­je riziko mozkového krvácení. Hodnocení ischemických a hemoragických CMP současně tak logicky snižuje vliv sledovaných plazmatických koncentrací lipidů na rizi­ko CMP.

Dalším faktorem, který se podílí na popsané diskre­panci, může být změna koncentrace plazmatických lipi­dů samotnou CMP. Podobně jako u akutních koronárních syndromů totiž v akutní fázi CMP koncentrace choleste­rolu v krvi přechodně klesá. V průběhu některých epi­demiologických studií byly sledovány pouze koncentra­ce celkového cholesterolu. Přitom dnes je jednoznačně dokumentován význam koncentrace HDL cholestero­lu pro riziko vzniku ischemické CMP a za nejdůležitěj­ší ze všech lipidových ukazatelů je v této souvislosti po­važován poměr celkového a HDL cholesterolu. Toto jsou některá z možných vysvětlení diskrepantních nálezů mezi epidemiologickými a intervenčními studiemi sledující­mi vztah dyslipidémie, hypolipidemické léčby a výsky­tu CMP, které souhrnně označujeme jako cholesterolo­vý paradox.⁵

·

Závěry pro klinickou praxi

1. Hypolipidemická léčba vedoucí k dosažení cílo­vých hodnot celkového i LDL cholesterolu a sou­časně k příznivému ovlivnění i dalších lipidových ukazatelů rizika (HDL cholesterolu a triglyceridů) je prokazatelně účinnou prevencí vzniku prvních i opakovaných ischemických CMP. Každý nemocný po prodělané ischemické CMP nebo TIA by proto měl být léčen statinem s cílem dosažení hodnoty LDL cholesterolu < 2 mmol/l.

2. U nemocných, kteří léčebného cíle nedosáhnou, je vhodné zvážit kombinaci statinu s fibrátem k maximál­nímu ovlivnění všech složek aterogenní dyslipidémie. V současnosti se pak nabízí kombinace statinu s nia­cinem, u níž bylo prokázáno (důkazy staršího data) ovlivnění CMP a především ovlivnění rizikové karo­tické aterosklerózy.

3. V prevenci CMP hemoragické etiologie nemá hypoli­pidemická léčba místo.

4. Použití hypolipidemik v prevenci cerebrovaskulárních příhod se řídí obecně platnými doporučeními pro pre­venci kardiovaskulárních onemocnění.²

·

Blokátory systému renin angiotensin aldosteron

Jak v léčbě ischemických, tak i hemoragických CMP hraje jednu z klíčových rolí účinná léčba hypertenze (obr. 4). Jejím cílem není jen snížení krevního tlaku na opti­mální hodnoty, ale důležitý je i výběr antihypertenziva s největším vlivem na snížení rizika CMP i jiných kar­diovaskulárních příhod.

 

Řada klinických studií doku­mentovala srovnatelný účinek všech základních tříd anti­hypertenziv (tj. inhibitorů ACE, sartanů, beta blokátorů, blokátorů kalciových kanálů a diuretik) na pokles krev­ního tlaku, nicméně snížení výskytu CMP bylo výraz­ně závislé na výběru antihypertenziva. V tomto směru je na jedné straně patrný nejvýraznější účinek inhibito­rů ACE, na straně druhé nejnižší účinek beta blokáto­rů.

Nutno zdůraznit, že tento rozdíl je patrný pouze při hodnocení výskytu CMP, v prevenci koronárních příhod patří beta blokátory naopak k antihypertenzivům nej­účinnějším. I když současná guidelines pro léčbu hyper­tenze jednoznačně nepreferují žádnou z pěti základních lékových skupin, měli bychom při výběru antihyperten­ziva zohlednit výsledky intervenčních studií. Přesvědči­vé jsou výsledky ze studie HOPE pro ramipril (obr. 5), ze studie PROGRESS pro perindopril (v kombinaci s in­dapamidem) (obr. 6) a ze studie ASCOT pro kombinaci amlodipinu a perindoprilu (obr. 7).

 

 

 

Podívejme se na důvody, proč inhibice systému re­nin-angiotensin-aldosteron (RAAS) patří v prevenci vý­skytu a recidivy CMP k nejúčinnějším terapeutickým postupům.

Fylogeneticky je RAAS jedním z nejdůležitějších obranných systémů. V době, kdy se první obratlovci stěhovali z moře na souš, bylo nutné zajistit optimální homeostázu organismu i v radikálně odlišném novém prostředí, tedy zabránit ztrátám iontů, potažmo vody, a udržet tak dostatečný krevní tlak. Z řady systémů kon­trolujících základní obranné funkce organismu se proto postupně vydělil a výrazně posílil RAAS, jehož aktivace vede k uvolňování angiotensinu II a aldosteronu, které pak přes své receptory udržují dostatečný cirkulující volum, zvyšují krevní tlak a aktivují reparační (zánětli­vé) a trombotické pochody.⁶

V současnosti máme řadu možností, jak tlumit akti­vitu RAAS: inhibovat uvolnění reninu po fyziologických podnětech (např. beta blokátory), zamezit působení re­ninu na jeho receptory (přímé inhibitory reninu – aliski­ren), blokovat konverzi biologicky neúčinného angio­tensinu I na vysoce biologicky účinný angiotensin II (inhibitory ACE), zamezit působení angiotensinu II na jeho receptory typu AT1 (sartany) či inhibovat pů­sobení aldosteronu na mineralokortikoidní receptory (spironolacton a eplerenon). Účinek jednotlivých léko­vých skupin se významně liší.

Ovlivnění výdeje reni­nu beta blokátory je relativně slabé a v praxi se uplatní pouze antihypertenzním působením. Podobný, ale da­leko intenzivnější je útlum osy RAAS inhibitory reni­nu, kdy je blokována nejenom základní osa, ale i aktivi­ta reninového receptoru a angiotensinu I–VII. Inhibitory ACE naopak vedle snížení nabídky angiotensinu II také zpětnovazebně zvyšují nabídku reninu, a tím i stimu­laci reninového receptoru, a navíc ještě významně zvy­šují dostupnost vazodilatačně působícího bradykininu snížením jeho biodegradace. A konečně sartany selek­tivně blokují receptory AT1 a zpětnovazebným zvýše­ním nabídky angiotensinu II stimulují i receptory AT2 a AT4, přičemž vůbec neovlivňují bradykinin.

Proto nelze jednotlivé léky blokující RAAS pokládat za rovnocen­né. Existují mezi nimi významné rozdíly ve farmakody­namickém působení – např. inhibitory ACE mají díky současnému ovlivnění metabolismu bradykininu silnější antihypertenzní účinek a větší vliv na úpravu endoteliál­ní dysfunkce, sartany jsou na druhé straně daleko lépe tolerovány, neobjevuje se po nich např. kašel, za nějž je odpovědný právě bradykinin.

Závěry pro klinickou praxi

1. Blokáda RAAS vede nejen k úpravě krevního tlaku, k úpravě endoteliální dysfunkce a ke zlepšení regulace homeostázy, ale existují i přesvědčivé důkazy o přízni­vém vlivu na prevenci CMP, a to jak u nemocných s hy­pertenzí, tak u normotoniků, ať již v primární, nebo sekundární prevenci.

2. U hypertoniků existují důkazy o preventivních ce­rebrovaskulárních účincích jak pro inhibitory ACE, tak pro sartany. Lze při nich očekávat pokles výskytu CMP přibližně o jednu třetinu.

3. U normotenzních nemocných po prodělané CMP je v sekundární prevenci dokumentován příznivý vliv pouze pro inhibitory ACE, zejména jsou li kombino­vány s diuretikem. Pro sartany v této indikaci zatím preventivní účinek dokumentován nebyl.

3. Při výběru optimálního léčiva je nutné vzít v úvahu, že většina velkých klinických studií preventivní léčbybyla provedena s ramiprilem a perindoprilem. Je proto racionální při intervenci vybrat přednostně někte­rý z těchto dvou inhibitorů ACE. Také ve dvou vel­kých retrospektivních analýzách vycházejících z reál­né praxe v Kanadě se ukázalo, že dopad na mortalitu a morbiditu v sekundární prevenci kardiovaskulár­ních onemocnění byl u těchto dvou inhibitorů ACE největší.

4. Ze sartanů by měl být pro prevenci kardiovaskulárních příhod upřednostňován telmisartan. Jeho výběr pod­porují výsledky velké klinické studie ONTARGET u ri­zikových nemocných. Jeho výhodou jsou také příznivé farmakokinetické vlastnosti a nízký potenciál k lékovým interakcím.

·

Komplexní přístup

Základem úspěchu v prevenci CMP je komplexní ovliv­nění rizikových faktorů tak, jak jsou uvedeny na začát­ku tohoto článku. Kromě tří podrobně probíraných fak­torů (antiagregační léčby, hypertenze a dyslipidémie) je nezbytné ovlivnit dále především kouření, ale i centrální obezitu, metabolický syndrom, diabetes mellitus 2. typu a další.

Je však třeba uvést, že ovlivnění minimálně někte­rých z nich není podloženo tak průkaznými daty, jaká by plně odpovídala současným požadavkům medicíny za­ložené na důkazech. V současné době se objevují důka­zy podporující pozitivní účinky (redukci CMP) nových léčiv v terapii fibrilace síní, ať už jde o nová antikoagu­lancia, nebo antiarytmika.

·

LITERATURA

1. Bruthans J. Epidemiologie a prognóza cévních mozkových příhod. Reme­dia 2009;19:128–131.

2. Cífková R, Býma S, Češka R, et al. Prevence kardiovaskulárních onemoc­nění v dospělém věku. Společná doporučení českých odborných společ­ností. Cor Vasa 2005;47(9 Suppl):3–14.

3. Kalina M, et al. Cévní mozková příhoda v medicínské praxi. Praha: Tri­ton, 2008, s. 139–152.

4. Hradec J. Antiagregancia v sekundární prevenci cévních mozkových pří­hod. Remedia 2009;19:132–137.

5. Vrablík M. Prevence cévních mozkových příhod hypolipidemickou léč­bou. Remedia 2009;19:144–148.

6. Bultas J. Blokátory systému renin angiotenzin aldosteron v sekundární prevenci

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard, Češka, CSc., F.E.F.I.M., 3. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2

zpět