Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění

SOUHRN

Nejčastější diabetes mellitus – diabetes 2. typu, jehož prevalence ve světě i u nás stále roste, nese s sebou vysoké kardiovaskulární riziko i riziko chronické diabetické nefropatie. O vlivněním kardiorenálních rizikových faktorů nefarmakologicky změnou životního stylu i specifickou farmakoterapií lze snížit riziko makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací. Ischemická choroba srdeční má u nemocných s diabetem specifické rysy. Jsou uvedeny studie léčby hypertenze, dyslipidémie i hyperglykémie u diabetiků 2. typu ve vztahu k ovlivnění kardiovaskulárního rizika i rizika chronických diabetických mikrovaskulárních komplikací. (Kap Kardiol 2013; 5: 14–18)

KLÍČOVÁ SLOVA

? diabetes mellitus ? kardiovaskulární onemocnění ? léčba hypertenze u diabetu ? diabetická nefropatie ? aterogenní dyslipidémie ? antidiabetika a kardiovaskulární riziko

Diabetes mellitus (DM) je složitá porucha intermediárního metabolismu, která je definována podle WHO jako „metabolické onemocnění mnohočetné etiologie, které je charakterizováno chronickou hyperglykémií a poruchou metabolismu cukrů, tuků a bílkovin jako následek defektu v inzulinové sekreci, inzulinovém působení nebo obojím“. Diabetes je definován hyperglykémií nalačno 7 mmol/l a více. Rozlišují se dva hlavní typy diabetu: DM 1. typu (DM 1) a 2. typu (DM 2). Prevalence DM 2 významně stoupá v posledních dekádách téměř na celém světě. Mezi roky 1995 a 2005 se na naší planetě zdvojnásobil počet diabetiků ze 100 na 200 milionů a tento trend pokračuje. Světová zdravotnická organizace proto považuje DM za neinfekční epidemii 21. století. Naše země patří t. č. v Evropě k zemím s nejvyšším výskytem DM 2. Prevalence DM v naší populaci v roce 2011 činila dle ÚZIS 8 %, přičemž se předpokládá, že přibližně dalších 5 % diabetiků není diagnostikováno. Z výsledků české epidemiologické studie post-MONICA se vyskytuje DM v 1% náhodném vzorku české populace vybraném z devíti okresů ČR u 10,6 % mužů a u 8,5 % žen ve věku 25–64 let.

Diabetes mellitus 2. typu (DM 2) postihuje 90 % všech diabetiků. Rozvíjí se u osob s inzulinovou rezistencí (tj. sníženou citlivostí tkání k vlastnímu inzulinu), která je na jedné straně dána geneticky a na druhé straně se zhoršuje vlivem nezdravého životního stylu, především nadměrným energetickým příjmem a sedavým způsobem života. Méně je známo, že výskyt DM 2 zvyšuje i kouření tabáku a chronické vystavení stresu. Inzulinová rezistence se projevuje již před vznikem DM 2 v průběhu tzv. prediabetu, který zahrnuje metabolický syndrom, porušenou glukózovou toleranci a hraniční glykémii nalačno. Inzulinová rezistence je kompenzovaná hyperinzulinémií, která na jedné straně udržuje glukózovou homeostázu, ale na druhé straně přispívá k rozvoji dalších rizikových faktorů: zvyšování krevního tlaku (TK), aterogenní dyslipidémie, obezity abdominálního typu, poruchy koagulace, především snížení fibrinolýzy aj. Sekrece inzulinu je u nemocných s genetickou predispozicí pro DM 2 limitována, a tak hyperinzulinémie postupně klesá a nestačí zajistit normoglykémii, dochází k relativní inzulinové deficienci; sníží-li se inzulinémie pod normální hodnoty, dochází k absolutní inzulinodeficienci a vzniká DM 2.

Diabetes mellitus zkracuje život svým nositelům, je šestou nejčastější příčinou úmrtí. Zatímco nemocní s DM 1 umírají na kardiovaskulární onemocnění (KVO) v 35 %, nemocní s DM 2 umírají na KVO (ICHS a ischemické CMP) téměř v 75 %. Není dosud zcela jasné, proč u žen s DM 2 je KV riziko vyšší než u mužů s DM 2; u diabetiček je riziko rozvoje KVO 3–5krát vyšší než u žen bez DM 2, zatímco u mužů s DM 2 je KV riziko 2–4krát vyšší ve srovnání s muži bez DM 2. Souvislost mezi poruchou glukózového metabolismu a vyšším výskytem infarktu myokardu je dobře dokumentována např. ve studii INTERHEART. Na vysokém kardiovaskulárním riziku se podílí řada mechanismů. Inzulinová rezistence a porucha rovnováhy sympatického a parasympatického nervového systému ve prospěch aktivity sympatiku se podílejí na rozvoji řady metabolických a hemodynamických poruch, které vzájemně způsobují diabetikům předčasný rozvoj aterosklerózy a KVO neboli makrovaskulárních komplikací, ale i komplikací mikrovaskulárních. Další důležitou roli v patofyziologii mikro- a makrovaskulárních komplikací u diabetiků hraje zvýšeně aktivní renin-angiotensinový systém (RAS), který je jednak hlavním regulačním systémem pro TK, ale také reguluje schopnost cév bránit se poškození vlivem TK i metabolických poruch typických pro DM. Makrovaskulární komplikace představují ischemickou chorobu srdeční (ICHS), ischemickou cévní mozkovou příhodu (CMP), ischemickou chorobu dolních končetin a jiné aterosklerotické komplikace. Mikrovaskulární komplikace zahrnují diabetickou retinopatii, nefropatii a neuropatii, při nichž dochází k postižení arteriol, kapilární sítě a případně venul.

Diabetická nefropatie byla jednou z prvních mikrovaskulárních komplikací, která byla sledována u nemocných s DM, a to nejprve u DM 1, kde se postižení malých tepen vyvíjí dříve než aterosklerotické makrovaskulární komplikace. Později vyvolala diabetická nefropatie zájem i u nemocných s DM 2, kteří díky zlepšené léčbě akutních i chronických forem KVO přežívali makrovaskulární komplikace a dožívali se rozvoje mikrovaskulárních komplikací. Bylo zjištěno, že existuje úzká souvislost mezi vznikem diabetické nefropatie a ICHS a že obě tyto komplikace mají společné kardiorenální rizikové faktory, k nimž patří hyperglykémie, kouření, obezita abdominálního typu, hypertenze, dyslipidémie, genetické faktory a některé získané faktory, např. anémie. Prvním stadiem diabetické nefropatie je hyperfiltrace glomerulů, která se vyskytuje na počátku vzniku DM a je akcelerována hypertenzí. Inhibitory RAS dokáží snížit počáteční hyperfiltraci (protože dilatují vas afferens i vas efferens). Dalším příznakem diabetické nefropatie je albuminurie. Inhibitory RAS brání vzniku albuminurie nebo ji redukují. Albuminurie je projevem nejen poškození glomerulů, ale také marker endotelové dysfunkce a KV rizika. Doporučuje se vyšetřit tři ranní vzorky moči ve třech různých dnech; pokud je albuminurie přítomna ve dvou vzorcích ze tří, jde o albuminurii. K vyšetření albuminurie lze použít testovací proužky, je to jednoduchý a relativně levný semikvantitativní test. Nejpřesněji se však vyjadřuje poměrem vyloučeného albuminu ku kreatininu v moči: ACR ? 2 mg/mmol. Tento test se doporučuje u všech nemocných s arteriální hypertenzí (AH) a u všech nemocných s DM. Zvýšený ACR anebo snížená glomerulární filtrace (< 60 ml/min/1,73 m2) jsou významnými prediktory nejen pro rozvoj chronického onemocnění ledvin, u diabetiků chronické diabetické nefropatie, ale také prediktory KVO.

V naší plzeňské studii jsme zjistili, že mikrovaskulární komplikace se u nemocných s DM 2 vyskytovaly u 54 % po deseti letech trvání DM 2 a v 95 % šlo o diabetickou nefropatii. Nezávislými rizikovými faktory, které byly ve významné asociaci s výskytem mikroangiopatií, byly věk nad 60 let, trvání DM 2 delší než osm let a zvýšená hodnota hs-CRP (C-reaktivního proteinu zjištěného ultrasenzitivní metodou) nad 1 mg/l.

Kardiovaskulární nemoci, konkrétně ICHS, mají u diabetiků své specifické rysy; koronární arteriální řečiště je postiženo aterosklerózou více difuzně, zasahuje více do periferie a postižení je kombinováno s poruchami mikrocirkulace v daném orgánu. Všechny tyto změny spolu s inzulinovou rezistencí mají za následek nedostatečné zásobování srdce živinami, což zhoršuje výkonnost srdce včetně jeho odolnosti vůči ischémii. Při přítomnosti diabetické orgánové neuropatie není nemocný schopen vnímat anginózní bolesti, a proto může u těchto nemocných akutní koronární syndrom probíhat zcela bezpříznakově. Diabetici s ICHS mají vyšší výskyt srdečního selhání ve srovnání s nemocnými s ICHS bez DM.

Jak lze snížit vysoké KV riziko u diabetiků?

Základem léčby nemocného s nejčastějším typem diabetu, který je spojen s největším rizikem KVO, tj. s DM 2, je jeho opakovaná motivace ke zlepšení životních návyků. Především kuřáky je třeba motivovat k zanechání kouření, které významně zvyšuje riziko makro- i mikrovaskulárních komplikací diabetu. V dietním režimu je třeba zohlednit nutnost snížení hmotnosti u obézních diabetiků a zavedení nízkoenergetické stravy bohaté na zeleninu, nízkotučná masa (drůbež, ryby) a celozrnné potraviny s nízkým glykemickým indexem. K přípravě diabetických jídel by se měly používat pouze rostlinné tuky. Pravidelná pohybová aktivita přizpůsobená individuálnímu stavu nemocného s DM 2 má mnohočetné protektivní účinky od snížení tělesné hmotnosti přes zlepšení inzulinové rezistence a metabolických parametrů až po zlepšení kardiovaskulárního rizika a psychického stavu diabetika. Účinnost nefarmakologických léčebných postupů byla opakovaně prokázána jak v prevenci vzniku DM 2, tak v redukci rizika KVO i mikrovaskulárních komplikací. Jejich zavedení do běžného života diabetika v dospělém věku je však velmi obtížné. Je třeba využít všech profesionálů v dietologii, rehabilitaci a v odvykání kouření a za využití různých akcí (edukační pobyty diabetiků, lázeňská léčba apod.) poučovat, opakovaně vysvětlovat a motivovat diabetika ke zdravému životnímu stylu, ale zároveň ukázat, jak změnu životních návyků provést. Jednorázová edukace nebo jedna akce rozhodně nestačí!

Současně se zahájením změn v životním stylu je třeba včas a pečlivě léčit všechny přítomné známé rizikové faktory. Od okamžiku zjištění diagnózy DM 2 je třeba zahájit léčbu hyperglykémie perorálním antidiabetikem metforminem. V případě dyslipidémie se zahajuje vhodná terapie hypolipidemiky a v neposlední řadě při vysokém normálním TK (130/85–139/89 mm Hg) nebo hypertenzi (? 140/90 mm Hg) anebo při přítomnosti prvních známek diabetické nefropatie (albuminurie) terapie inhibitory RAS (inhibitory ACE anebo inhibitory AT1 receptorů pro angiotensin II – sartany). Existují však studie, které prokázaly, že nemocný s DM 2 profituje z léčby inhibitory ACE, i když je normotenzní (studie ADVANCE viz dále).

Kombinace diabetu a hypertenze je označována za „maligní kombinaci“

Výskyt arteriální hypertenze (AH) je dvakrát častější u diabetiků ve srovnání s osobami bez diabetu, přičemž u DM 2 je AH dvakrát častější než u DM 1. Vyskytuje-li se DM 2 současně s hypertenzí, stoupá riziko KVO šestkrát a je-li přítomna albuminurie nebo proteinurie stoupá riziko až 35krát. Společný výskyt AH a DM se vyskytuje ve vyspělých populacích světa u 4–10 % a četnost jejich výskytu stoupá s věkem. Na zvyšování TK se podílí sám diabetes; hyperglykémie zvyšuje osmotickou nálož v extracelulárním prostoru a má za následek hypervolémii a zvýšení systémového TK, a tím i zvýšení tlaku v mikrocirkulaci. Nemocní s DM mají zvýšený obsah směnitelného sodíku (až o 10 %), který se podílí na zvyšování TK; retence natria souvisí s vyšší aktivitou sympatického nervového systému i s inzulinovou rezistencí. Inzulin snižuje vylučování sodíku v distálním tubulu ledvin. Inzulinová rezistence aktivuje centrální sympatický nervový systém, který se podílí na zvyšování systémového TK a alteruje RAS a významně se podílí na vzniku AH u nemocných s DM 2. Inzulin stejně jako mediátory sympatického nervového systému (katecholaminy) je proliferační faktor stimulující hypertrofii stěn arterií i levé komory srdeční. Snížená citlivost k inzulinu porušuje buněčné membránové pumpy – zvyšuje se obsah Na+, Ca2+ a H+ iontů v buňkách a klesá obsah K a Mg. Změna obsahu iontů a strukturální změny cévní stěny (vlivem proliferace a glykace proteinů) způsobují jejich zvýšenou reaktivitu k různým vazokonstrikčním faktorům.

Léčba hypertenze u osob s DM má význam na pokles KV rizika i na výskyt mikrovaskulárních komplikací, a to především na diabetickou nefropatii, jak poprvé prokázala britská studie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Pokud se zvolí vhodná antihypertenziva, je protektivní účinek ještě významnější; jde především o zahájení léčby inhibitory ACE nebo sartany, a to nejlépe v kombinaci s metabolicky neutrálními blokátory kalciových kanálů. Pokud se nedaří dosáhnout hodnot TK pod 140/90 mm Hg, lze přidat do kombinace metabolicky neutrální diuretika (např. indapamid) nebo centrálně působící antihypertenziva (moxonidin nebo rilmenidin).

Kombinace inhibitoru ACE s indapamidem, která byla přidána ke stávající léčbě u nemocných s DM 2, měla významný účinek na snížení makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací, jak ukázala studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation). Tento efekt byl prokázán i u nemocných s DM 2 bez AH. Další významná studie, která sledovala vliv léčby hypertenze u DM 2 na vaskulární komplikace, byla studie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) Blood Pressure a UKPDS po deseti letech, z jejichž výsledků vyplývá, že u nemocných s DM 2 je třeba zahájit intenzivní léčbu hypertenze a dosáhnout cílového systolického TK 130–140 mm Hg a léčbu dodržovat celý život. Tento cílový TK je v asociaci s nejnižším KV rizikem a s redukcí rozvoje a zhoršování diabetické nefropatie. Další snižování systolického TK (STK) k hodnotám 120 mm Hg je sice prospěšné i z hlediska prevence cévních mozkových příhod, a proto bychom těchto cílů měli dosahovat třeba jen u určitých nemocných, u nichž převažuje riziko nefropatie nebo CMP ve srovnání s rizikem ICHS. V roce 2010 byla publikována post hoc analýza studie INVEST (International Verapamil SR-Trandolapril Study) u podskupiny nemocných s DM (n = 6 400) zařazených do této studie. Výsledky analýzy opět potvrdily, že snižování STK u diabetiků pod 130 mm Hg není prospěšné z hlediska kardiovaskulárních příhod. Systolický TK 130–140 mm Hg byl v asociaci s nejnižším výskytem kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a CMP. Po prodloužení studie přetrvávala vyšší mortalita u nemocných s DM, AH a ICHS, pokud hodnoty STK byly < 130 mm Hg. Je to další studie, která potvrdila, že nemocní s DM a vysokým kardiovaskulárním rizikem potřebují ke svému životu vyšší TK, tj. STK v rozmezí 130–140 mm Hg. Výsledky těchto zmíněných studií změnily pohled na cílové hodnoty TK u nemocných s DM 2.

Izolovaná systolická hypertenze (? STK 140 mm Hg při DTK < 90 mm Hg) se často vyskytuje u nemocných ve věku nad 60 let a je častým typem hypertenze u nemocných s DM 2. Ovlivnění STK je obtížnější než ovlivnění DTK. Studie Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) se touto problematikou zabývala a potvrdila, že zahájení terapie nitrendipinem (v monoterapii nebo v kombinaci s enalaprilem, případně i thiazidovým diuretikem) je vhodná k ovlivnění systolické hypertenze i u diabetiků, u nichž vedla k významnému snížení všech sledovaných cílů, tj. kardiovaskulární nemocnosti i úmrtnosti a celkové mortality. Studie zároveň definitivně vyvrátila dřívější obavy o kancerogenitě a nedostatečné kardioprotektivitě blokátorů kalciových kanálů. Navíc tato studie ukázala, že léčba systolické hypertenze snížila významně i výskyt demence. Analýza studie kombinované léčby nemocných se systolickou hypertenzí ukázala u relativně velké podskupiny diabetiků (n = 2 842) ve studii ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through Combination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), že kombinovaná léčba benazeprilem a amlodipinem významně snížila výskyt primárního kardiovaskulárního sledovaného ukazatele (infarktu myokardu, CMP, kardiovaskulárního úmrtí, hospitalizace pro anginu pectoris, resuscitované zástavy srdce anebo koronární revaskularizace) ve srovnání s léčbou benazeprilem a hydrochlorothiazidem (HR = 0,77; 0,64–0,93; p = 0,007).

Důležitými studiemi zabývajícími se prevencí či ovlivněním diabetické nefropatie jsou MICRO-HOPE (Microalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes in the Heart Outcomes Prevention Evaluation), ADVANCE a BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial). Ve studii MICRO-HOPE ramipril již v prvním roce léčby významně snížil albuminurii u nemocných s DM 2 a zabránil rozvoji nefropatie (snížil relativní riziko o 24 %). Přidání ramiprilu významně snížilo i relativní riziko výskytu všech KV příhod o 25 %. Studie BENEDICT ukázala, že léčba inhibitorem ACE trandolaprilem redukovala riziko rozvoje albuminurie o 50 %. Ve studii ADVANCE to bylo o 21 %; v obou studiích přitom nebyl TK striktně redukován podle doporučení: ve studii BENEDICT byl průměrný STK kolem 140 mm Hg, ve studii ADVANCE 135 mm Hg. Antiproteinurický účinek inhibitorů RAS tedy částečně souvisí s poklesem TK v cévním systému včetně mikrocirkulace, ale částečně je nezávislý na redukci TK, jak prokázaly i další studie.

Původní předpoklad, že by účinek inhibitorů ACE a sartanů mohl být synergický a přinést lepší výsledky v prevenci a léčbě renálních komplikací i KVO, nebyl potvrzen. Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) uzavřela tuto kapitolu, neboť prokázala, že kombinace inhibitorů ACE a sartanů nemá nadále svoje opodstatnění v léčbě hypertenze, ani při ovlivnění progrese chronických renálních nemocí provázených albuminurií. Samostatná renální analýza studie ONTARGET prokázala, že nefroprotektivní účinek je stejný u telmisartanu ve srovnání s ramiprilem, ale jejich kombinace není lepší, i když redukuje více albuminurii nebo proteinurii. Analýza studie ONTARGET poukazuje na důležitost monitorování změn v albuminurii – její zhoršení predikuje významně kardiovaskulární i renální riziko a riziko úmrtí nezávisle na její počáteční hodnotě. Zdvojnásobení albuminurie během dvou let zvýšilo mortalitu nemocných o 50 % (HR 1,47; p < 0,0001), zatímco její snížení bylo spojeno s nižší úmrtností (HR = 0,85; p = 0,025), a to i po adjustaci s dalšími rizikovými faktory.

Diabetes mellitus 2. typu a dyslipidémie

Hlavní rizikový faktor aterosklerotických vaskulárních komplikací je bezesporu cholesterol, resp. LDL cholesterol (low density lipoprotein), přičemž nezávisí pouze na jeho koncentraci, ale také na jeho kvalitě. Velké, méně denzní částice jsou méně aterogenní než malé, vysoce denzní částice. Ještě lepším ukazatelem rizika aterosklerózy a jejích komplikací je počet všech aterogenních částic, který je vyjádřen apolipoproteinem B (apo-B). Ten je součástí nejen LDL cholesterolu, ale i VLDL (very low density lipoprotein) neboli triglyceridů a velmi aterogenních IDL (intermediate density lipoprotein) částic. Hlavním kritériem úspěšnosti léčby dyslipidémie je u nás v současné době koncentrace LDL cholesterolu, která by měla u nemocných s DM 2 dosahovat hodnot pod 2,5 mmol/l a je-li diabetik současně po infarktu myokardu, CMP nebo má-li jinou manifestní formu aterosklerózy, je třeba koncentrace LDL cholesterolu snižovat ještě více (pod 1,8 mmo/l). Takto nízkých hodnot LDL cholesterolu dosáhneme pouze vyššími dávkami statinů (rosuvastatin, atorvastatin). Léčba statiny v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími hypolipidemiky snižujícími LDL cholesterol (např. ezetimib) vedou u diabetiků k významnému poklesu kardiovaskulárního rizika, kardiovaskulární i celkové úmrtnosti, jak uvádí např. studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), která sledovala vliv atorvastatinu v primární prevenci KVO u nemocných s DM 2 s dalším rizikovým faktorem ve srovnání s placebem. Atorvastatin v dávce 10 mg denně redukoval významně relativní riziko KV příhod o 37 %, CMP o 48 % a celkovou mortalitu o 27 %. Ve studii HPS (Heart Protection Study) byla velká podskupina nemocných s DM (cca 6 000). Simvastatin významně snížil riziko závažných vaskulárních příhod o 22 %, CMP o 24 % a potřebu revaskularizace o 17 %. Přínos simvastatinu byl zjevný bez ohledu na primární nebo sekundární prevenci KVO, bez ohledu na kompenzaci glykémie, výchozí hodnoty LDL cholesterolu, stav hypertenze, obezitu, věk nebo pohlaví.

Riziko vaskulárních komplikací je však dáno i dalšími lipidovými parametry, a to především aterogenní dyslipidémií definovanou jako zvýšená koncentrace triglyceridů a snížená koncentrace HDL cholesterolu; tato dyslipidémie je provázena výskytem malých denzních LDL částic a je nazývána lipidová triáda nebo diabetická smíšená dyslipidémie. Typické pro tuto dyslipidémii je zvýšení non-HDL cholesterolu, resp. zvýšení poměru apolipoproteinu B ku apolipoproteinu A (apo-B/apo-A). Aterogenní dyslipidémii je přisuzována velká část reziduálního rizika podle celosvětové iniciativy R3i (Residual Risk Reduction Iniciative). Je-li tato dyslipidémie plně vyjádřena, měla by být indikována léčba fibrátem v kombinaci se statinem. Pokud se vyberou z dosud provedených fibrátových studií (včetně největší studie FIELD) nemocní s aterogenní dyslipidémií, pak je účinnost fibrátů na riziko KV příhod srovnatelná se statiny. Výsledek studie ACCORD Lipid potvrzuje, že nemocní s DM 2 a s vyjádřenou aterogenní dyslipidémií profitují z kombinované léčby statinem a fenofibrátem; došlo u nich k významnému snížení výskytu primárního sledovaného ukazatele, tj. kardiovaskulární morbidity a mortality. Léčba fibráty má dobrý vliv i na redukci mikrovaskulárních komplikací, především na oční změny diabetiků, jak prokázala podstudie ACCORD-eyes.

Glykémie a vaskulární riziko u nemocných s DM 2

Na KV riziku nemocných s DM 2 se bezesporu podílí i glykémie. Hyperglykémie je známý rizikový faktor pro mikrovaskulární diabetické komplikace.

Z epidemiologických studií je známo, že hyperglykémie je také nezávislý KV rizikový faktor. Zvýšení glykovaného hemoglobinu (HbA1c) o 1 % zvyšuje KV riziko o 10 %.

Studie STOP-NIDDM (Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus) ukázala, že akarbóza snižující postprandiální glykémii snižuje výskyt KV příhod u osob s porušenou glukózovou tolerancí. Dlouhodobá prospektivní Whitehall Study si položila otázku, zda existuje nějaká hraniční hodnota glykémie, od níž by se začala projevovat výrazná asociace s KV mortalitou. Na souboru větším než 18 000 mužů zařazených do sledování ve věku 40–64 let v letech 1967–1970 bylo po 33 letech zjištěno, že od glykémie 4,6 mmol/l ve 2. hodině oGTT (po zátěži 50 g glukózy perorálně) a koronární mortalitou existuje lineární a na této glykémii závislý přímý vztah. Již zmiňovaná britská studie UKPDS nesledovala glykémie po zátěži glukózou, ale u nově diagnostikovaných diabetiků 2. typu sledovala HbA1c, jehož snížení o 0,9 % snížilo relativní riziko infarktu myokardu s hraniční statistickou významností o 16 %. Studie také prokázala, že ani metformin ani inzulin nezvyšují KV mortalitu nemocných s DM 2 a zvláště metformin je vhodný pro diabetiky s obezitou, u nichž významně redukuje KV riziko.

Nejpoužívanější perorální antidiabetika prošla svým vývojem podobně jako jiné léky. Tolbutamid – nejstarší perorální antidiabetikum – zvyšovalo KV riziko, stejně jako i první generace derivátů sulfonylurey. Dánská studie Danish nationwide population-based study prokázala na velkém souboru diabetiků (více než 6 500), že léčba novějšími deriváty sulfonylurey (gliclazid a glimepirid) ve srovnání se staršími deriváty (glibenclamid, glipizid a tolbutamid) byla kardioprotektivní, tj. snížila významně 30denní mortalitu diabetiků (HR 0,75; 0,61–0,93); totéž je patrno i v dlouhodobém sledování.

Nejdůležitější studie, které se zabývaly intenzivnější léčbou glykémie u nemocných s DM 2 ve vztahu k makroa mikrovaskulárním komplikacím byly studie ADVANCE, ACCORD a UKPDS po deseti letech. Na základě jejich výsledků doporučují diabetologové zahájit terapii glykémie včas, tj. bezprostředně po diagnóze DM 2 (nejlépe merforminem) a pokračovat intenzivně k dosažení co nejlepší kompenzace diabetu. Intenzivní léčbu glykémie však nezahajujeme u nemocných s delší anamnézou DM 2, kde bychom mohli vyvolat hypoglykémie, které by mohly být předpokladem pro horší KV prognózu, jak tomu bylo ve studii ACCORD, kde došlo ke zvýšení KV úmrtnosti, a proto byla tato část studie předčasně ukončena.

Inzulinové senzitizéry thiazolidindiony (glitazony) jsou látky, které selektivně modulují receptory PPAR-? (peroxisome proliferator-activated receptor ?) a zlepšují inzulinovou rezistenci a glykémii, ale i lipidový profil. V současnosti jediným zástupcem této skupiny na trhu je pioglitazon. Je třeba jej indikovat pouze u diabetiků bez dysfunkce levé komory srdeční.

Na trhu se objevila další antidiabetika, založená na účinku inkretinů – hormonů secernovaných tenkým střevem. Existují dva typy těchto látek: a) léky, které napodobují účinek nativního glucagon like peptid 1 (GLP-1) – exenatid, liraglutid; b) inhibitory endogenního enzymu dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), tzv. gliptiny – sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin. Podle dosavadních výsledků se zdá, že jejich účinek na KV riziko je protektivní. Přesnější výsledky však ukáží právě probíhající prospektivní sledování.

Závěr

Nemocný s DM 2 je vulnerabilní nemocný s vysokým rizikem vzniku aterosklerózy a jejích komplikací, a proto vyžaduje včasnou a intenzivní léčbu své nemoci a prevenci chronických mikro- i makrovaskulárních komplikací. Větší pozornost je třeba věnovat nefarmakologické léčbě, která by měla být zaměřena nejen na slovní doporučení, ale především na komplexní a dobře vedené praktické edukace (v lázních nebo v rámci jiných edukačních pobytů či edukačních kursů pro diabetiky), které umožní nemocným s DM zavést prakticky správné životní návyky. Glykémie nalačno v plazmě by měla dosahovat hodnot pod 6 mmol/l. V současné době existuje veliká rezerva v léčbě nemocných s DM 2 jak v nefarmakologické, tak i ve farmakologické léčbě vlastního DM i všech přidružených KV rizikových faktorů. Společná doporučení EASD a ESC z roku 2007 i nově připravovaná doporučení v roce 2013 by měla tomuto úsilí pomoci.

Seznam literatury je k dispozici u autorky.

Práce byla podpořena výzkumným grantem PRVOUK: Náhrada, podpora a regenerace funkce některých životně důležitých tkání a orgánů (řešitel: Prof. MUDr. Martin Matějovič, Ph.D.)

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., Centrum preventivní kardiologie, LF UK v Plzni, Edvarda Beneše 1128/13, 305 99 Plzeň-Bory, e-mail: ROSOLOVA@fnplzen.cz

zpět