Moderní léčba diabetes mellitus

SOUHRN

Článek shrnuje hlavní zásady moderní léčby diabetu kombinující nefarmakologické a farmakologické přístupy. Dále představuje aktuální algoritmus farmakoterapie diabetu 2. typu a více se zaměřuje na nejnovější antidiabetika, obzvláště na glifloziny a na léčbu založenou na inkretinovém působení, na jejich mechanismus účinku, působení i nežádoucí účinky. Navíc ukazuje i recentní kardiovaskulární výsledky velkých studií s těmito přípravky. (Kap Kardiol 2016;8:64–70)

 

KLÍČOVÁ SLOVA

| diabetes mellitus | glifloziny | gliptiny | inkretinová mimetika | inzuliny | algoritmus léčby

 

Diabetes mellitus je onemocnění známé stovky let, jeho léčba se však v čase výrazně mění. Zatímco před necelými sto lety představoval zvířecí extrakt s obsahem inzulinu naprostý přelom v terapii a v prognóze pacientů s diabetem, v následujících desetiletích se léčebné možnosti rozšiřovaly jen velmi pomalu, přibývaly první deriváty sulfonylurey a biguanidů. Ještě před dvaceti lety byly pro léčbu diabetiků k dispozici v podstatě „jen“ humánní inzuliny (a na trh přicházel první inzulinový analog), deriváty sulfonylurey a metformin. Od té doby přibývají nové lékové skupiny exponenciálně – jsou představována nejen nová perorální antidiabetika se zcela odlišným mechanismem účinku, ale vznikají i nové typy inzulinů s odlišnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Neobyčejně se rovněž mění technické, resp. technologické možnosti terapie, ať již inzulinová pera či pumpy, nebo možnosti (kontinuálního) měření glykémie. Léčba diabetu je tak podstatně úspěšnější, ale i komplikovanější, neboť je třeba volit terapii individuálně pro každého pacienta. V následujícím textu nastíním aktuální terapeutické postupy se zaměřením na současné možnosti farmakoterapie.

 

Algoritmus léčby

Zatímco diabetes 1. typu je v zásadě onemocněním nevyléčitelným, časné fáze diabetu 2. typu lze v některých případech změnou životosprávy, popř. léčbou (farmakologickou nebo častěji bariatrickou chirurgií) vyléčit. U většiny pacientů s tímto onemocněním je však cílem moderní léčby zkvalitnění a prodloužení života, převážně zpomalením vzniku a rozvoje chronických mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací. V neposlední řadě je rovněž zásadní minimalizovat riziko akutních komplikací (hypoglykémie či hyperglykémie).

Hlavním ukazatelem úspěšnosti léčby je hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), tedy markeru „průměrné“ glykémie v posledních 2–3 měsících. Zatímco u mladších pacientů s kratším trváním diabetu bez výrazných chronických komplikací se snažíme o intenzivní léčbu s cílovým HbA_1c < 45 mmol/mol, u pacientů s komplikacemi a s delším trváním diabetu jsou cílové hodnoty vyšší, podle dalších přidružených onemocnění je cílem HbA_1c < 60 mmol/mol (někdy až 70 mmol/mol). Zcela zásadní je rovněž léčba přidružených onemocnění, především arteriální hypertenze a dyslipidémie, se snahou o dosažení cílových hodnot (tab. 1). Vždy je však rozhodující individuální vyhodnocení cílových hodnot s přihlédnutím k věku, fyzické aktivitě, přítomnosti komplikací, přidruženým chorobám, sociální situaci, ale i k osobnosti nemocného. Klasický „glukocentrický“ přístup s úzkým zaměřením na glykémii se tak postupně posouvá ke komplexnějšímu pohledu, který při léčbě více zohledňuje vliv (farmako)terapie na celkovou mortalitu.

 

Nefarmakologická léčba

Málokteré onemocnění je tolik závislé na životosprávě jako diabetes. Jistě jsou rozdíly mezi jednotlivými typy diabetu, pokud však mluvíme o diabetu 2. typu, který postihuje přes 90 % všech pacientů s diabetem, pak množství fyzické aktivity v doprovodu se složením stravy zásadně ovlivňuje jak případný rozvoj onemocnění, tak jeho další progresi. Cílem režimových opatření je zvýšení fyzické aktivity, které přináší nejen vyšší energetický výdej, ale také zlepšuje kondici a zvyšuje inzulinovou senzitivitu. Naopak strava by měla být pestrá, avšak s přihlédnutím k celkovému energetickému obsahu. Detailní doporučení diabetických diet přesahuje rámec tohoto sdělení.

 

Farmakoterapie

Farmakoterapie diabetu 1. typu je založena s malými výjimkami výhradně na inzulinu (viz níže) a na výběru vhodného inzulinového režimu. Naproti tomu je k léčbě diabetu 2. typu dnes k dispozici celá řada odlišně působících antidiabetik, jejichž výběr a podávání vyžaduje hlubší znalosti a zkušenosti. Nejnovější algoritmus léčby diabetu 2. typu dle České diabetologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně z roku 2016 ukazuje obr. 1.¹

Klade důraz na včasnou diagnostiku a intenzivní léčbu diabetu hned na počátku onemocnění, kdy má terapie pro pacienta největší pozitivní přínos. Lékem volby zůstává metformin. Při jeho kontraindikaci, nesnášenlivosti nebo při nedostatečném účinku lze zvolit jakékoliv další antidiabetikum, např. gliptiny, agonisty receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1), glifloziny, derivát sulfonylurey, inzulin, popř. pioglitazon u pacientů s výraznější inzulinovou rezistencí. V posledních letech je kladen velký důraz na bezpečnost léčby, tedy na minimalizaci rizika vzniku hypoglykémií a na výběr kardiovaskulárně bezpečných antidiabetik. Zároveň je snaha o preferenci hmotnostně neutrálních farmak, nebo ještě lépe takových, která vedou ke snížení tělesné hmotnosti (metformin, gliptiny, agonisté receptoru GLP-1, glifloziny). Podstatným faktorem jsou však preskripční omezení perorálních antidiabetik. Zatímco metformin a deriváty sulfonylurey může předepisovat i praktický lékař, ostatní antidiabetika a inzuliny jsou zatím preskripčně vázány jen na diabetologa či internistu. Níže uvádím základní informace k jednotlivým skupinám antidiabetik.

Součástí komplexní farmakoterapie pacientů s diabetem jsou rovněž antihypertenziva a hypolipidemika k dosažení ostatních metabolických cílových parametrů (tab. 1).

 

Metformin

Metformin je dlouho známé antidiabetikum, jehož pozice v léčbě se v čase výrazně měnila. V poslední dekádě se však stal suverénním lékem první volby pro pacienty s diabetem 2. typu a je potvrzen jeho významný přínos i v léčbě u pacientů s prediabetem (byť u nás zatím v režimu „off-label“). Glykémii metformin snižuje na několika metabolických úrovních – potlačuje jaterní glukoneogenezi, zlepšuje využití glukózy ve svalech, ale zlepšuje také sekreci inzulinu ß-buňkami. Jsou známy i další mechanismy, které přispívají k jeho příznivému účinku na snižování glykémie. V posledních letech bylo navíc opakovaně doloženo i jeho univerzální protinádorové působení.² Hlavní výhodou je jeho bezpečnost, neboť při správné indikaci má minimum nežádoucích účinků, a navíc nezvyšuje riziko rozvoje hypoglykémie. Pro zahájení léčby je vhodná nejnižší dávka 500 mg jednou denně podávaná pro lepší gastrointestinální toleranci k jídlu a při absenci nežádoucích účinků je vhodné tuto dávku po 1–2 týdnech dle účinku postupně zvyšovat na 2 000 mg (výjimečně na 3 000 mg). Léčba metforminem je kontraindikována při těžké renální (odhadovaná glomerulární filtrace [eGF] < 0,5 ml/s/1,73 m²) a srdeční insuficienci (NYHA III–IV).

Léky s inkretinovým působením

Již zhruba deset let jsou u nás k dispozici farmaka ovlivňující inkretinový systém a neustále přibývají nové přípravky. Na jedné straně máme perorálně užívané inhibitory enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) neboli gliptiny a na straně druhé agonisty receptoru GLP-1 neboli tzv. inkretinová mimetika, která jsou u nás k dispozici zatím jen v injekční formě k subkutánní aplikaci.

Z buněk tenkého střeva se za fyziologických podmínek postprandiálně uvolňují inkretiny (glukózo-dependentní inzulinotropní peptid – GIP, glukagonu podobný peptid 1 – GLP-1), které stimulují v ß-buňce sekreci inzulinu. Jejich účinek je však dočasný, neboť jsou rychle degradovány enzymatickými systémy DPP-4 na neaktivní produkty. Zatímco inhibitory DPP-4 (gliptiny) blokují zmiňovaný degradační enzym a tím prodlužují biologický poločas eliminace fyziologicky uvolňovaných inkretinů, agonisté receptoru GLP-1 (inkretinová mimetika) působí dlouhodobě v periferních tkáních, neboť jsou vůči DPP-4 rezistentní.

Gliptiny i inkretinová mimetika snižují významně glykémii a hodnotu glykovaného hemoglobinu, byť interindividuální rozdíly mohou být značné. Obecně jsou inkretinová mimetika ve snižování glykémie účinnější, daní za to je však vyšší výskyt nežádoucích účinků, převážně gastrointestinálních. Ke svému účinku vyžadují obě tyto skupiny antidiabetik zachovanou funkci ß-buněk pankreatu, a proto jsou vhodná spíše v prvních letech trvání diabetu 2. typu. Jejich účinek je závislý na aktuální glykémii, a tudíž je jejich podávání provázeno minimálním rizikem rozvoje hypoglykémie. Ve srovnání se staršími antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey či glitazony) jsou hmotnostně neutrální (gliptiny), či dokonce vedou ke snížení tělesné hmotnosti (inkretinová mimetika). Centrálním působením navíc inkretinová mimetika snižují chuť k jídlu, zpomalují vyprazdňování žaludku a v neposlední řadě omezují sekreci glukagonu ?-buňkami pankreatu, čímž mj. snižují jaterní glukoneogenezi.

V České republice je k dispozici zatím pět gliptinů – sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus), saxagliptin (Onglyza), linagliptin (Trajenta) a alogliptin (Vipidia). Další přípravky procházejí klinickým testováním. Skupina inkretinových mimetik se postupně rozrůstá a jednotlivá farmaka se nověji dle farmakokinetiky a farmakodynamiky rozdělují na léky prandiální (exenatid podávaný 2× denně – Byetta, lixisenatid podávaný 1× denně – Lixumia) s dominantním účinkem na postprandiální glykémii a dále na léky non-prandiální (liraglutid podávaný 1× denně – Victoza, exenatid LAR podávaný 1× týdně – Bydureon) s převážným vlivem na glykémii nalačno.³

Ve vývoji jsou další přípravky ze skupiny agonistů receptoru GLP-1. Dobře tolerovaný dulaglutid (Trulicity) podávaný 1× týdně dosahuje podobných výsledků ve snižování hodnoty glykovaného hemoglobinu i tělesné hmotnosti u pacientů s diabetem 2. typu a je již k dispozici v některých sousedních zemích. Klinicky je rovněž testován semaglutid, který se podává subkutánně 1× týdně, ale který byl recentně velmi úspěšně testován i pro perorální podání se speciálním aditivem zlepšujícím jeho vstřebání v žaludku.⁴ Zdá se tedy, že tradiční „znevýhodnění“ inkretinových mimetik kvůli injekční aplikaci časem zmizí.

Léky ovlivňující inkretinový systém byly prvními z antidiabetik cíleně testovaných v rozsáhlých mezinárodních studiích z hlediska kardiovaskulární bezpečnosti. Non-inferioritu oproti placebu, tedy srovnatelnou bezpečnost z hlediska úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody, prokázaly tři gliptiny – saxagliptin (studie SAVOR-53), alogliptin (studie EXAMINE) a sitagliptin (studie TECOS). V případě prvních dvou přípravků však byl v uvedených studiích pozorován vyšší počet hospitalizací pro srdeční selhání – nepatrně při podávání alogliptinu, výrazněji u saxagliptinu (o 27 %). Kardiovaskulární studie s linagliptinem (CARMELINA a CAROLINA) stále probíhají a zatím nebyly dokončeny. Kardiovaskulárně neutrální účinek byl prokázán rovněž u lixisenatidu ve studii ELIXA, kde nebyl zvýšen ani počet kardiovaskulárních (KV) příhod, ani počet hospitalizací pro srdeční selhání. Zajímavější jsou však nedávné výsledky studie LEADER s liraglutidem, které prokázaly snížení kombinovaného kardiovaskulárního rizika (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu či nefatální cévní mozkové příhody) o 13 %, a studie SUSTAIN-6 se semaglutidem, se snížením kombinovaného kardiovaskulárního rizika o 26 %. Navíc nebyl pozorován při léčbě oběma přípravky ve srovnání s placebem častější výskyt pankreatitidy ani karcinomu pankreatu, tedy v minulosti opakovaně diskutovaných možných nežádoucích účinků inkretinové léčby.

Inkretinová antidiabetika (a to hlavně gliptiny) se pro svoji bezpečnost a účinnost v posledních letech dostávají v léčbě diabetu 2. typu na přední pozice, ať už v kombinaci s metforminem, nebo jako první antidiabetikum u pacientů s intolerancí metforminu.

 

Glifloziny

Glifloziny jsou nejmladší skupinou mezi perorálními antidiabetiky. Jedná se o molekuly s unikátním mechanismem účinku, neboť v ledvinách inhibují zpětné vstřebávání glukózy z primární moči. Za fyziologických podmínek se glukóza hojně filtrovaná do primární moči v glomerulech vrací zpět do krevní cirkulace díky aktivitě sodíko-glukózového kotransportéru 1. a 2. typu (sodium-glucose linked transporter, SGLT1 a SGLT2). Zatímco kotransportéry SGLT2 jsou lokalizovány dominantně v proximálním tubulu ledvin a v jiných orgánech nebyly popsány, kotransportéry SGLT1 jsou přítomny jak v distální části proximálního tubulu, tak ve střevě, kde se podílejí na absorpci glukózy ze střevního lumen. Vstřebávání glukózy z primární moči zajišťuje dominantně SGLT2 (skoro z 90 %). Čím je vyšší glykémie, tím je tato reabsorpce výraznější. Pokud glykémie stoupne nad určitý práh, resp. kapacitu SGLT2, rozvíjí se glykosurie.

Podávání inhibitorů SGLT2 (gliflozinů) tedy blokuje reabsorpci glukózy z primární moči, čímž je navozena arteficiální glykosurie. Celkový účinek závisí na výši glykémie a také na kvalitě glomerulární filtrace. Denně se tímto mechanismem může vyloučit až 80 g glukózy, což má výrazný vliv nejen na snížení glykémie, ale také na snížení kalorické nálože (ztráta zhruba 400 kcal denně). Navozená osmotická diuréza pak přispívá k mírnému poklesu krevního tlaku. Výsledkem těchto účinků je navíc často pokles tělesné hmotnosti.

Léčba glifloziny zlepšuje inzulinovou senzitivitu, přičemž přesný mechanismus není zcela jasný.⁵ Zároveň však byl popisován vzestup hodnoty glukagonu a endogenní produkce glukózy. Z patofyziologického pohledu by tak bylo vhodné kombinovat glifloziny s inkretinovou léčbou (gliptiny či agonisty receptoru GLP-1), která sekreci glukagonu tlumí. První slibné výsledky podobných kombinací již byly prezentovány. Glifloziny snižují glykémii, avšak nemají přímý vliv na sekreci inzulinu, a tudíž primárně nevyvolávají hypoglykémii.

U nás jsou v současné době k dispozici tři zástupci gliflozinů – dapagliflozin (Forxiga), canagliflozin (Invokana) a empagliflozin (Jardiance). Jejich schopnost snižovat glykémii je srovnatelná. Podobně jsou tyto přípravky pacienty relativně velmi dobře tolerovány.

Tak jak jsou postupně dokončovány velké mezinárodní studie zaměřené na kardiovaskulární bezpečnost nových antidiabetik, získáváme nové důkazy o kardiovaskulární bezpečnosti gliflozinů. Mezi nimi zatím nejdále postoupila vloni dokončená studie s empagliflozinem EMPA-REG OUTCOME, která ve studované populaci pacientů s diabetem 2. typu s kardiovaskulárním rizikem prokázala snížení kombinovaného cílového ukazatele 3P-MACE (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda) o 14 %. Oproti placebu pak empagliflozin snížil riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin o 38 % a riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 35 %.⁶ Díky těmto výsledkům se tak dostal do letošních doporučení Evropské kardiologické společnosti pro léčbu pacientů se srdečním selháním, dle kterých má být zváženo jeho podávání u diabetiků 2. typu v prevenci rozvoje srdečního selhání či pro jeho oddálení. Vysvětlení tak významného kardiovaskulárního účinku je komplikované a jistě se na něm podílí více vlivů. Zvýšená preference ß-oxidace lipidů při relativním nedostatku glukózy, a tím vyšší tvorba ketolátek může paradoxně prospívat některým tkáním, jako je např. myokard. Utilizace ketolátek snižuje spotřebu kyslíku, což může působit protektivně. Pozitivní vliv má jistě i pokles krevního tlaku či tělesné hmotnosti pozorovaný při léčbě glifloziny. Výsledky kardiovaskulárních studií s dalšími glifloziny zatím nejsou k dispozici. Zda budou mít pro pacienty podobný kardiovaskulární přínos, lze tak v tuto chvíli jen odhadovat.

Nejčastějším nežádoucím účinkem jsou urogynekologické záněty, často mykotické etiologie, které však dobře reagují na dostupná antimykotika a ve většině případů nevyžadují přerušení léčby glifloziny. Samotné záněty močových cest nejsou při podávání gliflozinů ve srovnání s podáváním placeba častější.

Vzácnou, ale závažnou komplikací při terapii glifloziny je rozvoj diabetické ketoacidózy, která může být doprovázena atypicky jen velmi mírnou hyperglykémií (i < 10 mmol/l), což může výrazně zkomplikovat včasnou diagnostiku. Patogeneze euglykemické ketoacidózy se lehce odlišuje od klasické diabetické ketoacidózy u diabetu 1. typu. Vysoké ztráty glukózy vedou k nedostatečné stimulaci ß-buněk k sekreci inzulinu, a inzulinémie tak klesá, naopak hodnota glukagonu roste. Tím je v energetickém metabolismu nadměrně preferována ß-oxidace mastných kyselin s produkcí ketolátek.⁷ Mezi nejvýznamnější rizikové faktory rozvoje ketoacidózy patří snížená schopnost ß-buněk pankreatu produkovat inzulin, náhlé snížení dávky či úplné vysazení inzulinu, zvýšená, a přitom nehrazená potřeba inzulinu (např. kvůli nemoci či operaci) a dále stavy vedoucí k závažné dehydrataci.

Recentně byly hlášeny případy rozvoje akutního renálního selhání při terapii dapagliflozinem a canagliflozinem, kvůli čemuž vydal americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) doporučení, aby před zahájením léčby dapagliflozinem či canagliflozinem byly důkladně zkontrolovány renální funkce a pacienti byli o vyšším riziku vzniku renálního selhání informováni. Naproti tomu při léčbě empagliflozinem bylo ve studii EMPA-REG OUTCOME u kardiovaskulárně vysoce rizikové populace diabetiků pozorováno doposud nevídané zpomalení progrese poškození ledvin o 39 %, a navíc výrazné snížení rizika rozvoje selhání ledvin vyžadující dialyzační terapii, a to až o 55 %.⁸ Mechanismus tohoto účinku není zcela detailně znám, ale přibývá důkazů, že významným faktorem bude snížení reabsorpce natria (společně s glukózou) v proximálním tubulu, což vede k jeho vyšší koncentraci v oblasti macula densa. Zpětnovazebně pak dochází ke konstrikci aferentních arteriol, ke snížení renální hyperfiltrace, a tím i ke snížení hypoxie ledvin.⁹

Glifloziny účinně snižují glykémii a zlepšují kompenzaci diabetu minimálně stejně efektivně jako starší antidiabetika, zato bez rizika vzniku hypoglykémie a hmotnostního přírůstku. Podávat se mohou jak v monoterapii, tak v kombinaci s jinými perorálními antidiabetiky či s inzulinem u pacientů s diabetem 2. typu. Pokud bychom vycházeli z dat velkých studií, z léčby mají jistě přínos pacienti s dekompenzovaným diabetem se zachovanou funkcí ledvin s vyšším kardiovaskulárním rizikem. Podávání gliflozinů pacientům s diabetem 1. typu je zatím variantou „off-label“.

 

Glitazony

Jediným dostupným představitelem glitazonů (thiazolidindionů) je v tuto chvíli pioglitazon (Actos a generické přípravky) s výrazným účinkem na snižování glykémie, navíc toto léčivo jako jedno z mála antidiabetik snižuje inzulinovou rezistenci. Pioglitazon však vede k mírné redistribuci tekutin, ke zvyšování tělesné hmotnosti, a není proto vhodný pro pacienty s kardiální insuficiencí. Rovněž by se neměl podávat osobám s vyšším rizikem osteoporózy, kterou může dále zhoršovat. Při správné indikaci se však jedná o velice potentní lék, který je často neprávem opomíjen. Preskripce glitazonů v posledních letech celosvětově klesá. Hlavní příčinou bylo jistě stažení rosiglitazonu z evropského trhu pro jeho zjištěnou kardiotoxicitu v roce 2010. Ačkoliv byl rosiglitazon později mírně rehabilitován, z doporučených postupů se již vytratil.

 

Deriváty sulfonylurey

Deriváty sulfonylurey představují nejstarší antidiabetika, která však stále patří mezi ta nejčastěji předepisovaná. Je to dáno nejen jejich velmi dobrým účinkem na snižování glykémie, ale i jejich zanedbatelnou cenou a minimálním preskripčním omezením. Na druhé straně však přinášejí někdy nemalé riziko vzniku hypoglykémie, které se významně zvyšuje hlavně u pacientů ve vyšším věku nebo při akutních stavech. Navíc přibývá důkazů, že deriváty sulfonylurey svým mechanismem účinku urychlují zánik (apoptózu) ß-buněk pankreatu. Pokud již volíme léčbu přípravkem z této skupiny, měl by být preferován šetrnější gliclazid (Diaprel MR a generické přípravky) v retardované formě, optimálně v nejnižší dávce 30 mg denně.

 

Glinidy a akarbóza

Význam glinidů (nesulfonylureových sekretagog) je marginální, neboť jejich účinek je malý, navíc by se měla užívat ke každému jídlu, což jistě snižuje compliance. Podobně je i podávání akarbózy (GlucoBay) neboli inhibitoru ?-glukosidázy, který zamezuje štěpení polysacharidů ve střevě, spíše zřídkavé.

 

Nová inzulinová analoga

První inzulinový analog (inzulin lispro) byl uveden na trh v roce 1996 a další přípravky postupně následovaly. Na jedné straně to byly přípravky působící výrazně rychleji než humánní inzulin – inzulin lispro (Humalog), aspart (Novorapid), glulisin (Apidra), a na druhé straně inzuliny s výrazně delším účinkem než NPH (Neutral Protamin Hagedorn) inzulin – inzulin glargin (Lantus, Abasaglar) a detemir (Levemir). Zavedení inzulinových analog výrazně zlepšilo glykemické ukazatele i bezpečnost léčby lépe odhadnutelným účinkem a snížením četnosti výskytu hypoglykémií.

Přesto jsou situace, kdy ani rychle působící analoga nejsou dostatečně rychlá a nezabrání rozvoji postprandiální hyperglykémie. Podobně i v inzulinových pumpách by byl často výhodnější rychlejší inzulin. Ve vývoji jsou inzuliny s rychlejším vstřebáváním, které je zajištěno různými modifikacemi výsledné molekuly, např. s přidáním EDTA (kyseliny ethylendiamintetraoctové), kyseliny hyaluronové či nikotinamidu.

Na druhé straně však také narůstá potřeba nových inzulinů s delším poločasem, než jaký mají zavedený inzulin detemir či glargin. Opakovaně bylo prokázáno, že monoterapie bazálním inzulinem z hlediska bezpečnosti i jednoduchosti často u diabetiků 2. typu předčí intenzifikovaný inzulinový režim. Snaha o zajištění ještě větší flexibility v léčbě pak vede k vyvíjení nových bazálních inzulinů. Ve vývoji je tak např. inzulin peglispro, kde je krátkodobě působící inzulin lispro vázán na polyethylenglykol, což výrazně zpomaluje jeho absorpci a eliminaci. Mnohé studie prokázaly jeho výraznější vliv na pokles hodnoty glykovaného hemoglobinu a snížení glykemické variability ve srovnání s glarginem, ale zároveň byla opakovaně zachycena elevace hodnot triglyceridů a jaterních testů, kvůli čemuž jsou nyní klinické testy ve fázi III dočasně pozastaveny. Inzulin degludec (Tresiba) je charakterizován velice stabilním a vyrovnaným profilem. V cirkulaci vytváří pomalu se rozpadající hexamery, navíc se váže na albumin. Ve srovnání s glarginem vedl k významně nižšímu výskytu nočních hypoglykémií. Jeho delší poločas přesahující 24 hodin umožňuje proměnlivou aplikaci inzulinu během dne. V mnoha zemích je již několik let k dispozici, u nás zatím nemá stanovenu výši úhrady.

Dalším trendem ve vývoji nových inzulinů jsou koncentrovanější inzulinové formy. Zatímco dlouhou dobu obsahovaly všechny inzuliny 100 jednotek (U) v 1 ml, s příchodem inzulinů lispro 200 U/ml (Humalog 200) a glargin 300 U/ml (Toujeo) se toto mění. Hlavním cílem je snížení aplikovaného objemu při identických dávkách inzulinu, což je výhodné obzvláště pro inzulinorezistentní pacienty s vysokými denními dávkami inzulinu. Zatímco inzulin lispro 200 U/ml má srovnatelný farmakokinetický i farmakodynamický profil jako lispro 100 U/ml, inzulin glargin 300 U/ml má delší biologický poločas eliminace a plošší profil, což vysvětluje nižší riziko vzniku nočních hypoglykémií u pacientů s diabetem 1. i 2. typu.

 

Kombinační léčba diabetu

Podobně jako v jiných oborech medicíny je v diabetologii v posledních letech kladen důraz na možnosti zlepšování compliance pacientů s léčbou. Významným faktorem je snižování počtu užívaných tablet s využitím kombinovaných přípravků. V současnosti již je na trhu fixní kombinace metforminu s dapagliflozinem (Xigduo), s canagliflozinem (Vokanamet) i s empagliflozinem (Synjardy), kombinace metforminu se sitagliptinem (Janumet), s vildagliptinem (Eucreas), se saxagliptinem (Komboglyze), s linagliptinem (Jentadueto) i s alogliptinem (Vipdomet). Plánovány jsou fixní kombinace gliflozinu a gliptinu (empagliflozin s linagliptinem, dapagliflozin se saxagliptinem) či fixní kombinace tří perorálních antidiabetik v jedné tabletě (gliflozin, gliptin a metformin). Podobně byla u nás v letošním roce představena injekční kombinace inzulinu degludec a liraglutidu IDegLira (Xultophy) s dobrým působením na snížení glykémie, kde navíc agonisté receptoru GLP-1 snižují chuť k jídlu a minimalizují hmotnostní přírůstek způsobený inzulinem.

 

Technologie v diabetologii

Nepostradatelnou součástí moderní léčby je technologie. Neustále dochází ke zdokonalování inzulinových pump i kontinuálních glukózových senzorů, které s inzulinovou pumpou dokáží komunikovat. Rovněž vývoj tzv. uzavřených okruhů, kdy bude inzulinová pumpa automaticky upravovat dávkování inzulinu dle aktuální glykémie, jde neustále dopředu a v blízké budoucnosti se tento systém pravděpodobně stane základem léčby nejen diabetiků 1. typu. Technologie se velmi rychle vyvíjejí i v oblasti bezkontaktního měření glykémie. Pro dlouhodobé podávání některých antidiabetik (např. inkretinových mimetik) byly připraveny speciální kapsle k subkutánní implantaci, které dokáží automaticky uvolňovat daný lék po mnoho měsíců.

Detailní problematika technologií však přesahuje rámec tohoto článku.

Farmakoterapie diabetu se v posledních dvou dekádách dramaticky mění a zcela jistě umožňuje diabetes léčit lépe. V delším horizontu to pacientům přináší významné prodloužení života i zlepšení jeho kvality. Stále si však musíme připomínat, že farmakoterapie je dostatečně účinná jen v kombinaci s nefarmakologickými režimovými opatřeními, převážně s dostatečnou fyzickou aktivitou a s racionální stravou.

 

LITERATURA

1. Škrha J, Pelikánová T, Kvapil M. Doporučený postup péče o diabetes mellitus 2. typu. Doporučení České diabetologické společnosti ČLS JEP. Diabet Metabol Endokrin Výž 2016;19:1–9.

2. Sui XB, Xu Y, Wang X, et al. Metformin: A Novel but Controversial Drug in Cancer Prevention and Treatment. Mol Pharm 2015;12:3783–3791.

3. Guo XH. The value of short- and long-acting glucagon-like peptide-1 agonists in the management of type 2 diabetes mellitus: experience with exenatide. Curr Med Res Opin 2016;32:61–76.

4. Davies M. Dose-dependent glucose lowering and body weight reductions with the novel oral formulation of semaglutide in patients with early type 2 diabetes. EASD meeting 2016, 2016.

5. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S, et al. Metabolic response to sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014;124:499–508.

6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.

7. Rosenstock J, Ferrannini E. Euglycemic Diabetic Ketoacidosis: A Predictable, Detectable, and Preventable Safety Concern With SGLT2 Inhibitors. Diabetes Care 2015;38:1638–1642.

8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:323–324.

9. Vallon V, Gerasimova M, Rose MA, et al. SGLT2 inhibitor empagliflozin reduces renal growth and albuminuria in proportion to hyperglycemia and prevents glomerular hyperfiltration in diabetic Akita mice. Am J Physiol Renal Physiol 2014;306:F194–204.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Jan Škrha jr., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jan.skrha@seznam.cz

zpět