Fixní kombinační léčba arteriální hypertenze

SOUHRN

K dosažení cílových hodnot krevního tlaku u pacientů s arteriální hypertenzí je ve většině případů vhodné a často i nutné použít kombinaci antihypertenziv. Velkou výhodou je jejich podávání ve fixní kombinaci. Tento trend sleduje i nabídka farmaceutických firem, takže je v současné době na trhu celá řada kombinovaných přípravků. Podávání dvou vhodných antihypertenziv v jedné tabletě prokazatelně zvyšuje adherenci pacienta k léčbě, vede k účinnější kontrole krevního tlaku, snížení výskytu nežádoucích účinků a v neposlední řadě má i ekonomické výhody. Vzhledem k tomu, že léčba arteriální hypertenze je pro pacienta léčbou celoživotní, jsou tyto výhody neocenitelné. (Kap Kardiol 2011; 3: 131–135)

KLÍČOVÁ SLOVA

| arteriální hypertenze | fixní kombinační léčba | kontrola krevního tlaku

Úvod

Arteriální hypertenze je se svými komplikacemi a orgánovým postižením závažným celosvětovým zdravotním problémem. V průmyslově vyspělých zemích je prevalence v dospělé populaci 15–25 %,¹ ve věkové skupině 50–59 let asi 44 % a u populace starší 70 let až 60 %. Problémem je i to, že třetina pacientů o své hypertenzi vůbec neví a léčena je pouze polovina nemocných.² Dosažení cílových hodnot krevního tlaku (< 140/90 mm Hg) je nezbytně nutným opatřením výrazně zpomalujícím rozvoj postižení tkání a orgánů. Do léčby arteriální hypertenze patří, podobně jako u léčby dyslipidémie, řada všeobecně známých nefarmakologických opatření a farmakoterapie. K ní je nutno sáhnout ve většině případů a zpravidla časně. Jak vyplývá z řady klinických sledování, je monoterapie arteriální hypertenze většinou nedostatečná. Při léčbě jedním antihypertenzivem dosahuje cílových hodnot krevního tlaku jen cca 20–30 % pacientů. Moderním, klinickými studiemi podloženým přístupem není navyšování dávky jedné účinné látky do maxima, ale kombinování léčiv jiných tříd (zejména ze základní pětice), dokud není cílové hodnoty krevního tlaku dosaženo. Tento přístup je zakotven i v doporučených postupech.¹ Kombinační terapií je v některých případech dokonce doporučeno farmakoterapii zahájit. Týká se to pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem (s již manifestním kardiovaskulárním onemocněním, u pacientů s > 5% rizikem rozvoje kardiovaskulárním příhody v průběhu následujících deseti let dle tabulek SCORE, s metabolickým syndromem nebo diabetes mellitus, s poškozením funkce ledvin) a pacientů, kteří mají vstupní systolický krevní tlak > 160 mm Hg a/nebo diastolický TK > 100 mm Hg.³ Přes veškerou snahu a jisté zlepšení v porovnání s předchozími lety je farmakoterapií kompenzována celosvětově jen část hypertoniků (cca 40 %).Podobná data máme i ze sledování v naší republice ze studie post MONICA (zde cílových hodnot dosahuje jen 51,4 % farmakologicky léčených hypertoniků).⁴ Příčinou selhávání léčby však není ve valné většině případů tzv. rezistentní hypertenze. Ta je přítomna jen asi u 5 % hypertoniků. Na těchto neuspokojivých číslech se významnou měrou podílí zejména nedostatečná dlouhodobá spolupráce léčeného. Ke zvýšení compliance pacienta výrazně přispívá maximální redukce počtu užívaných tablet. Je prokázáno, že podávání dvojkombinace antihypertenziv ve fixní formě sníží riziko nespolupráce pacienta o více než 20 %.⁵ Vezmeme-li v úvahu, že je pacient léčen dlouhodobě, je toto číslo jistě významné. Ideální fixní kombinace by měla splňovat několik parametrů. Má být složena z takových účinných látek, jejichž účinek se navzájem doplňuje a násobí. Zároveň takových, které současně modifikují své nežádoucí účinky a vzájemným působením kompenzují postupné snižování účinku každé z látek, ke kterému by docházelo v monoterapii. To umožňuje použití nižších dávek a samozřejmě i redukci nežádoucích účinků. K účinné 24hodinové kontrole krevního tlaku se s výhodou užívá takových látek, kdy jedna nebo lépe obě látky mají dlouhý poločas eliminace.

Současné možnosti fixních kombinací

Inhibitor ACE/blokátor receptoru AT1 pro angiotensin II + blokátor kalciových kanálů

Podle současných poznatků (např. studie ACCOMPLISH, ASCOT-BPLA, INVEST, RENAAL) se zdá být právě kombinace inhibitor ACE/blokátor receptoru AT1 pro angiotensin II + blokátor kalciových kanálů (tab. 1) tou nejvýhodnější. Kromě dobrého účinku na snížení krevního tlaku je důvodem zejména metabolická neutralita, kdy podávání jak inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT1 pro angiotensin II, tak i blokátoru kalciových kanálů (dihydropyridinů 3. generace) nevede k rozvoji diabetes mellitus. Jejich podávání má dokonce jistý protektivní vliv (podle současných dat více vyjádřený u inhibitorů ACE než blokátorů receptoru AT1 pro angiotensin II a blokátorů kalciových kanálů). Nevedou také ke změnám v lipidogramu. Asi největší nevýhodou této kombinace je, že blokátor kalciových kanálů v účinné dávce vede často k rozvoji perimaleolárních edémů, které (podobně jako kašel při užívání inhibitoru ACE) mohou vést až k nutnosti terapii změnit. Podle klinických sledování má současné podávání inhibitoru ACE na tento nežádoucí účinek příznivý vliv a otoky se objevují méně často. Další nespornou nevýhodou omezující častější podávání této kombinace je, že blokátory kalciových kanálů jsou kontraindikovány u pacientů se srdečním selháním.

Inhibitor ACE/blokátor receptoru AT1 pro angiotensin II + thiazidové diuretikum

Při znalosti dat o novějších antihypertenzivech můžeme váhat, zda má thiazidové diuretikum v péči o pacienta s arteriální hypertenze ještě své místo. Přesto je důležité si uvědomit, že diuretika patří mezi léčiva výrazně ovlivňující hodnotu krevního tlaku a podle studií z přelomu tisíciletí je i jejich vliv na prevenci kardiovaskulárních komplikací u pacientů s arteriální hypertenzí z dlouhodobého hlediska téměř srovnatelný s ostatními antihypertenzivy (studie STOP 2, INSIGHT, ALLHAT, LIFE, RENAAL). Z dnešního pohledu je thiazidové diuretikum důležitou molekulou zejména v kombinační léčbě. Většina preparátů s fixní kombinací obsahuje hydrochlorothiazid nebo indapamid. Indapamid (spolu s metipamidem) je modernějším thiazidovým diuretikem, od něhož se očekával méně výrazný metabolický účinek a minimální vliv na sérové koncentrace kalia. Tuto hypotézu však nepotvrdily ani jednotlivá klinická sledování, ani rozsáhlejší studie a zpracování údajů z registrů pacientů.⁶ Ovlivnění sérové koncentrace kalia je velice důležitým parametrem, protože právě hypokalémie je zodpovědná za rozvoj inzulinové rezistence (navozuje sníženou citlivost inzulinových receptorů k inzulinu), a tak i poruchy glukoregulace ve smyslu snížené glukózové tolerance, nebo přispěje k rozvoji nového diabetu. Hypokalemizující účinek thiazidů je přímo úměrný dávce. Proto je dávka hydrochlorothiazidu v kombinační léčbě volena na bezpečných12,5 mg. Výhodné je vzájemné ovlivnění thiazidových diuretik a inhibitorů ACE/blokátorů receptoru AT₁ pro angiotensin II. Diuretika svým působením (pokles krevního volumu a natrémie) vedou po nějaké době k aktivaci systému renin-angiotensin-aldosteron (RAA), což postupně ruší jejich účinek znovuzahájením reabsorpce sodíku a vody v distálním tubulu nefronu. Aktivace systému RAA je při kombinaci thiazidového diuretika s inhibitorem ACE/blokátorem receptoru AT₁ pro angiotensin II účinně blokována. Navíc antihypertenziva regulující systém RAA kompenzují hypokalemizující vliv diuretik, a tak minimalizují jejich negativní vliv na glukoregulaci. Dokladem o účinnosti a prospěchu fixní kombinace (v tomto případě perindopril + indapamid 4/1,25 mg) i u vysoce rizikových pacientů s diabetes mellitus 2. typu a rizikovým kardiovaskulárním profilem je studie ADVANCE.¹⁸ Zde byla prokázána účinnost kombinace jak v kontrole krevního tlaku (pokles systolického krevního tlaku o 5,6 mm Hg a diastolického krevního tlaku o 2,2 mm Hg), tak i ve snížení kardiovaskulární morbitidy a celkové i kardiovaskulární mortality (o 18 %). V poslední době se často hovoří o tzv. centrálním arteriálním tlaku (v aortě a velkých cévách), který na rozdíl od periferního (a. brachialis) nebývá diuretiky ovlivněn. Centrální arteriální tlak je prokazatelně schopen snížit inhibitor ACE a blokátor kalciových kanálů (studie CAFE). Přitom právě výše centrálního tlaku je nepříznivým prediktivním faktorem pro vznik kardiovaskulárních komplikací (zejména cévní mozkové příhody). U této kombinace je díky inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT₁ pro angiotensin II účinek na centrální krevní tlak zachován. Výhodné je podávání diuretik u hypertoniků s edémy dolních končetin smíšené etiologie. Vhodné je volit tuto kombinaci také u pacientů se srdečním selháním ve fázi, kdy ještě nepotřebují intenzivnější diuretickou léčbu (kličkové diuretikum zpravidla v kombinaci s kalium šetřícím diuretikem). Nevýhodou podávání thiazidů je jejich omezená účinnost u pacientů se středním a vyšším stupněm renální insuficience (s koncentracemi kreatininu již kolem 200 µmol/l). V neposlední řadě je nutno zmínit, že vyžaduje-li léčba arteriální hypertenze kombinaci tří a více antihypertenziv, jedním z nich musí být diuretikum. Pak je ideálním řešením ke kombinaci inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT₁ pro angiotensin II a hydrochlorothiazidu přidat blokátor kalciových kanálů.

Fixní kombinace inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT₁ pro angiotensin II + thiazi dového diuretika registrovaných v ČR shrnuje tab. 2.

Beta-blokátor a thiazidové diuretikum

Jak dokládá většina dat srovnávající moderní antihypertenziva se staršími, je kombinace beta-blokátoru a thiazidového diuretika (tab. 3) pro pacienty s prostou arteriální hypertenzí méně metabolicky vhodná (riziko rozvoje diabetu, změn v lipidogramu, nižší nefroprotektivita). Přesto může mít své místo zejména u pacientů po infarktu myokardu se srdečním selháním (v rámci současných možností fixních kombinací se toto týká jen biso prololu, jehož bezpečnost a příznivý účinek u pacientů se srdečním selháním potvrdily studie CIBIS).

Kombinace diuretik

Kombinace diuretik (tab. 4) je volena tak, aby se ve fixní kombinaci objevilo diuretikum thiazidové a zároveň i kalium šetřící. Je tak sníženo riziko vzniku významné hypokalémie, nicméně i při podávání těchto přípravků je třeba hodnoty kalia v séru kontrolovat. Tato kombinace však v léčbě pacientů s prostou arteriální hypertenzí již v dnešní době nemá místo.

Blokátor kalciových kanálů a statin

V rámci trendu kombinační terapie se v nabídce farmaceutických firem objevila i kombinace blokátoru kalciových kanálů a statinu (tab. 5). Má stejné výhody jako fixní kombinační léčba obecně. Ideální je u pacientů s mírnou arteriální hypertenzí, jimž stačí léčba monoterapií, mají izolovanou hypercholesterolémii a preklinické nebo klinické známky přítomnosti aterosklerotického procesu.

Kombinační léčba s fosinoprilem

Inhibitor ACE fosinopril je lipofilní molekula s dobrou prostupností do tkání. Tím je posílen jeho lokální účinek a působí příznivě na remodelaci tepen a myokardu. Fosinopril je jedna z prvních molekul ze skupiny inhibitorů ACE používaná v klinické praxi. Většina klinických dat tak byla získána koncem devadesátých let minulého století. Přestože ve většině současných studií jsou používány jiné inhibitory ACE, fosinopril již potřebná, klinicky ověřená data má. Ve studii FLIGHT byl u téměř 20 000 pacientů sledován účinek léčby fosinoprilem na hodnotu krevního tlaku, jeho 24hodinové působení a zároveň i přítomnost nežádoucích účinků. Kromě prokázání účinného vlivu na snížení krevního tlaku v průběhu celých 24 hodin byl překvapující velice nízký výskyt nejčastějšího nežádoucího účinku inhibitorů ACE – kašle (zaznamenán jen u 2,7 % pacientů). Stejné výsledky potvrzující účinnost této molekuly přinesla už práce klinických farmakologů ve skupině kolem Coopera z roku 1993 (obr. 1). Nicméně pouhý účinek na pokles krevního tlaku bez ovlivnění kardiovaskulárních cílových ukazatelů by neměl příliš velký smysl. S fosinoprilem byly provedeny i studie dokládající dlouhodobý příznivý klinický účinek. Ve studii PHYLLIS (obr. 2) byl u pacientů s arteriální hypertenzí prokázán pozitivní efekt fosinoprilu i na preklinické formy aterosklerózy (intimo-me diální tloušťku na společných karotických tepnách). Primárně preventivní studie FACET u hypertoniků z roku 1998 doložila snížení rizika závažných kardiovaskulárních komplikací (akutního infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, anginy pectoris vyžadující hospitalizaci) dokonce i ve srovnání s monoterapií amlodipinem (obr. 3).

V sekundárně preventivní studii FAMIS u hypertoniků po akutním infarktu myokardu užívajících fosinopril bylo prokázáno 30% snížení rizika úmrtí a také rozvoje mírného až středně těžkého srdečního selhání v porovnání s placebem. Ve studii FEST u pacientů se srdečním selháním, jak na podkladě ischemické choroby srdeční, tak i jiných primárních diagnóz, vedlo podávání fosinoprilu ke zlepšení srdečního selhání dle klasifikace NYHA v průměru o jeden stupeň. Velmi výhodnou a důležitou vlastností molekuly fosinoprilu je duální zástupné vylučování ledvinami i játry. To je spojeno jen s minimální kumulací účinné látky u pacientů s renální insuficiencí. Ve studii FOPS nebylo nutno redukovat dávku fosinoprilu (20 mg jednou denně) ani u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min (včetně nemocných starších 60 let). Totéž dokládá i práce klinických farmakologů Huiho a spol. Podobně jako u jiných inhibitorů ACE byl prokázán aditivní účinek fosinoprilu při kombinační léčbě s thiazidovými diuretiky a blokátory kalciových kanálů (obr. 4).

Ačkoli již byla prokázána účinnost a aditivní účinek fosinoprilu se současně podávaným hydrochlorothiazidem, bylo totéž jednoznačně prokázáno pro fixní kombinaci (obr. 5) fosinoprilu v dávce 20 mg + hydrochlorothiazidu 12,5 mg (Monace Combi).

Závěr

Většině pacientů nestačí ani v léčbě mírného a středního stupně arteriální hypertenze monoterapie. Moderním přístupem je léčit pacienta kombinací antihypertenziv. Farmaceutické firmy nabízejí celou škálu fixních kombinací, jejichž nespornou výhodou je u většiny přípravků možnost užívání jedenkrát denně, což zlepšuje adherenci pacientů k léčbě ve srovnání s léčbou dvěma jednotlivými farmaky asi o třetinu. Účinné látky jsou voleny tak, že se navzájem potencují, kombinační přípravky zaručují dlouhodobý účinek antihypertenzní léčby, často jsou minimalizovány nežádoucí účinky, a v kombinaci můžeme použít menší dávky (často poloviční) než při monoterapii. Na fixní kombinaci přecházíme u hypertonika nejčastěji tehdy, máme-li již zavedenou léčbu jednotlivými antihypertenzivy. V některých případech je možné podání fixní kombinace ihned za pečlivých kontrol klinického stavu a laboratorních hodnot pacienta. I u fixních kombinací je jednoznačně prokázán příznivý účinek jak na kardiovaskulární morbiditu tak mortalitu. Důležitý je i ekonomický přínos. Fixní kombinace jsou také výhodnou volbou v případě nutnosti podávání trojkombinace antihypertenziv. Jako nejideálnější se podle současných dat a klinické praxe jeví podávání dvou fixních kombinací – inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT1 pro angio tensin II + blokátoru kalciových kanálů a inhibitoru ACE/blokátoru receptoru AT1 pro angiotensin II a thiazidového diuretika. Poslední jmenovaná kombinace, ačkoli obsahuje i starší molekulu, má stále své nezastupitelné místo a je nejen prokazatelně účinná ve všech důležitých sledovaných parametrech, ale i bezpečná, a to i ve fixní kombinaci.

 

LITERATURA

1. Widimský J, jr., Cífková R, Špinar J, et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2007. Vnitř Lék 2008;54:101–118.

2. Cífková R, Škodová Z, Bruthans J, et al. Longitudinal trends in cardiovascular mortality and blood pressure levels, prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2007/2008. J Hypertens 2010;28:2196–2203.

3. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiology, Guidelines Committee. J Hypertens 2007;25:1105–1187.

4. Jozífová M, Cífková R, Škodová Z, et al. Léčba a kontrola hypertenze v České republice v období 1997/1998–2006/2009. Interní Med pro Praxi 2010;12:212–217.

5. Bangelore S, et al. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am J Med 2007;120:713–719.

6. Krum H, Skiba M, Gilbert RE. Komparative metabolit effects of hydrochlorothiazide and indapamide in hypertensive diabetic patients recieving ACE inhibitor therapy. Diabetic Medicine 2003;20:708–712.

7. Hradec J. Fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu. Farmakoterapie 2006;4:371–375.

8. Vetter W, et al. Treatment of senile hypertension. Th e Fosinopril In Old Patients Study (FOPS). Am J Hypertens 1997;10:255S–261S.

9. Sood N, Reinhart KM, Baker WL. Combination therapy for the management of hypertension: A review of the evidence. Am J Health-Syst Pharm 2010;67:885–894.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Ondřej Dostál, II. interní klinika kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN, U nemocnice 2, 128 00 Praha 2, e-mail: OndrejDostal@seznam.cz

zpět