Dyslipidémie u osob s diabetem 2. typu a její léčba

SOUHRN

Hyper-/dyslipidémie (HLP/DLP) a diabetes mellitus 2. typu dramaticky zhoršují prognózu nemocných tím, že přinášejí extrémně vysoké „kardiometabolické riziko“. V obraze typické „diabetické“ dyslipidémie dominuje především snížení koncentrace HDL cholesterolu a zvýšení triglyceridů (TG). Současná moderní léčba HLP/DLP se zaměřuje po ovlivnění LDL cholesterolu na ovlivnění HDL cholesterolu a TG. Základním terapeutickým postupem u nemocných s diabetem 2. typu a s diabetickou HLP/DLP je změna životního stylu. Z farmakologického ovlivnění diabetické dyslipidémie existuje nejvíce důkazů z intervenčních studií pro statiny. S ohledem na vyšší výskyt nežádoucích účinků by se diabetikům ani dalším nemocným s HLP neměly podávat v nejvyšší dávce. Statiny lze úspěšně kombinovat s ezetimibem, pryskyřicí a niacinem. V případě tzv. reziduálního rizika mají větší úlohu fi bráty a nia cin. Ve vývoji léčby HLP/DLP je pak celá řada dalších, nových molekul. Z hlediska léčby nelze opomíjet ani metabolické účinky bariatrických výkonů. (Kap Kardiol 2011; 3: 97–101)

KLÍČOVÁ SLOVA

| hyperlipoproteinémie | diabetická dyslipidémie | HDL cholesterol | metabolický syndrom | niacin | statiny | fibráty | ileální bypass

 

Úvod

Přehled o problematice hyperlipoproteinémií (HLP) či dyslipidémií (DLP) a diabetes mellitus (v tomto článku bude pojednáno převážně o diabetu 2. typu) začneme již notoricky známou pravdou. HLP/DLP a diabetes mellitus 2. typu dramaticky zhoršují prognózu nemocných tím, že přinášejí extrémně vysoké „kardiometabolické riziko“ (často s dalšími atributy, participujícími na populárním „metabolickém syndromu“). Přesto si na tomto místě dovolím menší polemiku. Nezjednodušujeme někdy až příliš, když klademe diabetes mellitus 2. typu na roveň riziku nemocných po infarktu myokardu? Podle některých dat se totiž zdá, že diabetik je v nejvyšším riziku především v situaci, kdy je diabetes komplikován dalšími atributy, dalšími rizikovými faktory.

U nemocných s diabetem 2. typu, ale i s metabolickým syndromem a s centrální obezitou obvykle nacházíme typickou „diabetickou“ dyslipidémii, v jejímž obraze dominuje především snížení HDL cholesterolu a zvýšení triglyceridů (TG). Současná moderní léčba HLP/DLP se zaměřuje po ovlivnění primárního cíle, tedy LDL cholesterolu, právě na ovlivnění HDL cholesterolu a TG.

Diabetes mellitus 2. typu jako rizikový faktor a kardiovaskulární onemocnění

Nechci na tomto místě provokovat kolegy diabetology svou, jistě nadnesenou, definicí diabetu, že „diabetes mellitus je kardiovaskulární onemocnění (se zvýšenou hladinou cukru v krvi)“. Na druhé straně je třeba vždy zvažovat některá nezpochybnitelná fakta. Ostatně již Joslin v roce 1927 hovořil o vztahu diabetu, tuku a aterosklerózy.

V první řadě je třeba si uvědomit, že dvě třetiny úmrtí diabetiků souvisejí s makrovaskulárními komplikacemi DM. Kardiovaskulární onemocnění, jako infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo ischemická choroba dolních končetin, představují pro diabetika opravdu zcela zásadní hrozbu. Při pohledu z druhé strany si pak uvědomme, že DM 2. typu je jedním z nejvýznamnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Diabetes mellitus sám ovlivňuje vznik kardiovaskulárních chorob. Důležité je však také to, že celá řada poruch či metabolických nebo zánětlivých parametrů představuje riziko jak pro vznik diabetu, tak jsou samy rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění. Napadne-li někoho při přečtení těchto řádek termín metabolický syndrom, není pravděpodobně daleko od pravdy. Nechám v této chvíli stranou akademické diskuse zabývající se existencí či neexistencí této jednotky. Důležité je to, že existuje komplexní kardiometabolické riziko, které musíme ovlivnit.

Kardiovaskulární riziko je tématem celé řady více nebo méně rozsáhlých recentních přehledných i originálních článků a sdělení. Za všechny bych si dovolil citovat Haff nerův editorial „ICHS u nemocných s diabetes mellitus“ v New EnglandJournal of Medicine. Dovolím si jej použít jako hlavní zdroj údajů uvedených v příštích několika odstavcích.

Diabetes mellitus 2. typu zvyšuje riziko ICHS dvoj- až čtyřnásobně. Riziko ICHS se obecně zvyšuje mezi diabetiky více u žen než u mužů. V některých rozsáhlých epidemiologických studiích je potom absolutní incidence ICHS stejná u diabetických mužů i žen (například ve Framinghamské studii). Tyto nálezy pak vedou k názoru, že DM eliminuje protektivní vliv ženského pohlaví na vznik ICHS.

Dalším důležitým nálezem u diabetiků je, že se u nich vyskytují častěji závažnější formy ICHS, jako jsou infarkt myokardu nebo náhlá smrt. Naproti tomu angina pectoris je u diabetiků relativně méně častá. Úmrtnost na infarkt myokardu je u diabetiků rovněž vyšší než u nediabetiků. Po první srdeční příhodě 50 % diabetiků umírá do jednoho roku. Polovina z nich pak umírá náhlou smrtí! Tento fakt je jedním z nejpádnějších důvodů, proč je zejména u diabetiků třeba extrémně zdůrazňovat význam primárně preventivních opatření a zabránění manifestace ICHS. U osob středního věku je totiž riziko infarktu myokardu stejné u pacientů, kteří již koronární příhodu prodělali, jako u diabetiků dosud bez manifestní ICHS (obr.1). Nejvyšší riziko mají samozřejmě diabetici s IM (obr. 2).

Tyto nálezy jsou hlavním důvodem pro to, aby nemocným s DM byla věnována v prevenci ICHS stejná pozornost jako těm, kteří již ICHS mají. Zcela se stírá rozdíl mezi primární a sekundární prevencí. Tento fakt již jako první refl ektují současná doporučení odborných společností pro prevenci ICHS, která především v léčbě HLP a hypertenze volí nejagresivnější terapeutické postupy. Je totiž prokázáno, že nemocní s DM profitují z hypolipidemické léčby minimálně stejně jako nemocní bez diabetu.

Ale pozor, přeci jen není vše tak jednoduché, jak by se mohlo zdát na první pohled!

I když převážná většina autorů souhlasí s výše uvedenými interpretacemi rizikovosti nemocných s diabetem a diabetickou dyslipidémií, některé, dokonce velmi renomované skupiny odborníků úplné rovnítko mezi rizikem v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění a rizikem diabetika v primární prevenci nekladou. Podívejme se na další obrázek (obr. 3), který dokumentuje to, že DM 2. typu je sice skutečně významným rizikovým faktorem, ale především za současné přítomnosti dalších rizik. Popravdě je ovšem třeba uznat, že asi nikdo z nás nezná mnoho pacientů s DM 2. typu, kteří by neměli žádný další rizikový faktor. Na druhé straně je to jen dalším potvrzením nezbytnosti komplexního přístupu k nemocnému a nutnosti léčit všechny rizikové faktory najednou. Nebo spíše neléčit jednotlivé choroby, ale léčit pacienta!

V každém případě je však vždy třeba zvažovat individuální riziko konkrétního nemocného. Pacient po IM bude mít prognózu horší než diabetik (obr. 4).

Diabetická dyslipidémie

Diabetickou DLP můžeme charakterizovat jako DLP s hyper triglyceridémií, nízkým HDL cholesterolem, zvýšenou koncentrací apolipoproteinu B (v budoucnu bude třeba se zaměřit na měření hodnoty apolipoproteinu B), výskytem malých denzních LDL částic (obr. 5). Někteří auto ři zdůrazňují u nemocných i vyšší koncentrace Lp(a).

Dyslipidémie při diabetu může být potencována tím, že pacient má genetickou vlohu, familiární kombinovanou hyperlipidémii (FCH) nebo familiární hypertriglyceridémii (FHTG). Hovoří-li se někdy o preventivním účinku pití malého množství alkoholu pro rozvoj kardiovaskulárních onemocnění, rozhodně to neplatí pro nemocné s diabetickou DLP s hypertriglyceridémií. Význam pro potencování DLP má hypotyreóza a zajímavé je, že v diabetické populaci je závažnější u žen než u mužů.

LDL částice nejsou jednotnou populací. Máme malé denzní, vysoce aterogenní a lehké LDL částice (dense LDL III, density 1,04–1,06 kg/l [26 nm], intermediate LDL II, density 1,03–1,04 kg/l [26,6 nm], light LDL I, density 1,02–1,03 kg/l [17 nm]).

Výskyt malých denzních částic může někdy komplikovat odhad rizika u nemocných s DM. Ti mohou mít vysoké riziko kardiovaskulárních onemocnění (KVO) navzdory „normální“ celkové koncentraci LDL cholesterolu (obr. 6). Obecně je akceptován fakt, že diabetická DLP, respektive riziko DM, je z hlediska KVO extrémně vysoké (2–4krát).

 

Apolipoprotein B, majoritní apolipoprotein částic LDL, je zastoupen stejně v malé denzní částici i ve velké. Vyskytuje- li se u nemocného při stejné koncentraci LDL cholesterolu celkově hodně malých denzních částic, má zvýšené riziko. Jediným rozdílem bude koncentrace apolipoproteinu B. Právě proto bude užitečné, podaří-li se rozšířit paletu vyšetřovacích metod o dostupné a nikterak nákladné vyšetření apo B i v širší klinické praxi.

Ischemickou chorobu srdeční nacházíme u osob, které mají malé denzní částice a zvýšené koncentrace apolipoproteinu B. Zastoupení malých denzních LDL částic nezávisí na celkové koncentraci LDL cholesterolu, naproti tomu je velice závislé na koncentraci triglyceridů – malé denzní částice se vyskytují právě u nemocných s hypertriglyceridémií, výrazně se zvyšuje od koncentrace triglyceridů > 1,5 (1,7) mmol/l.

Terapie dyslipidémie u diabetika

Léčba diabetické dyslipidémie je jak nefarmakologická – dieta, pohyb a opatření proti kouření, tak farmakologická. U nefarmakologické léčby je podstatný pokles tělesné hmotnosti. Není důležité mířit na cílové hodnoty pro naše pacienty nereálné, ale je třeba vědět, že snížení hmotnosti o 10 % vede ke 30% snížení abdominálního viscerálního tuku, což výrazně sníží kardiovaskulární riziko. Velkou roli bude hrát i normalizace lipidů. Nelze však ignorovat realitu, kterou každý den vídáme v našich ambulancích i na lůžkových odděleních. Pacienti svůj životní styl nemění a jejich adherence k nefarmakologické léčbě je minimální.

Z farmakologických přípravků používáme nejčastěji statiny a fibráty. U statinů se opíráme o subanalýzy některých studií. Ať již šlo o Heart Protection Study, ASCOT, 4S i další studie s atorvastatinem, simvastatinem i pravastatinem, vidíme, že diabetici mají z léčby minimálně stejný prospěch jako nediabetici (tab. 1).

První studií u diabetiků byla studie CARDS, v níž bylo 3 000 nemocných podáváno 10 mg atorvastatinu. Nemocní neměli dramaticky zvýšené hodnoty lipidů (celkový cholesterol 5,35 mmol/l, LDL cholesterol 3 mmol/l, HDL cholesterol 1,4 mmol/l). Cílové hodnoty LDL cholesterolu < 2,5 mmol/l dosáhlo 75 % pacientů a 25 % pacientů mělo dokonce LDL cholesterol < 2 mmol/l. Ve studii CARDS bylo prokázáno, že atorvastatin v dávce 10 mg redukoval závažné kardiovaskulární příhody o 37 %, cévní mozkové příhody o 48 % a celkovou mortalitu o 27 % (obr. 7). Jde jistě o pádný důvod pro léčbu diabetiků statinem.

Pokud jde o účinky statinů, diskutuje se v současnosti především o dvou otázkách: 1) bezpečnost nejvyšší dávky simvastatinu, 2) diabetogenní účinek statinů.

Odpověď na první otázku je jednoduchá. Simvastatin v dávce 80 mg má více nežádoucích účinků než atorvastatin nebo rosuvastatin (při stejné, nebo vyšší dávce snižující LDL). Tato nejvyšší dávka simvastatinu by se tedy neměla diabetikům ani nediabetikům podávat a přednost by měl mít atorvastatin a rosuvastatin. S tím pak souvisí druhá otázka. Ano, prakticky po všech statinech byl popsán vznik lehkého, klinicky nevýznamného diabetu 2. typu. Čím výraznější je vliv na LDL cholesterol, tím pravděpodobnější je rozvoj diabetu. Zapamatujme si v souvislosti „statiny a diabetes“ číslo 9. Statiny zvyšují riziko rozvoje DM 2. typu o 9 %. Poměr rizika a přínosu je 1 : 9. A zásadní teze: podáním statinů prokazatelně zlepšujeme prognózu nemocných a snižujeme jejich KV riziko, rozvoj DM 2. typu (který je dobře kontrolovatelný) je sice nepříjemnou, ale nikoli zásadní komplikací (tab. 2).

Při diskusi o vztahu statinů a DM 2. typu bychom neměli opomíjet ani to, že kompenzaci DM zhoršuje i další vynikající hypolipidemikum, niacin. A stejně jako statiny má z klinického hlediska jednoznačně pozitivní kardiovaskulární účinky navzdory vzestupu glykémie. Glykémii tedy opět kontrolujeme, ale její mírný vzestup není v žádném případě důvodem ke změně hypolipidemické terapie. Jak je to s účinky fibrátů? Fibráty ovlivňují aktivitu PPAR receptorů. Zvyšují koncentraci apolipoproteinu AI, tím zvyšují koncentraci HDL. Snižují apolipoprotein CIII, tím snižují koncentraci triglyceridů a zvětšují velikost LDL částic. Zvyšují aktivitu lipoproteinové lipázy, což vede ke snížení koncentrace triglyceridů a zvýšení koncentrace HDL cholesterolu. Zvýšená aktivita lipoproteinové lipázy zlepšuje postprandiální lipidémii.

Fenofibrát byl u diabetiků poprvé studován v menší studii DAIS. Jde o angiograficky dokumentovanou studii. Studie DAIS u 418 nemocných ukázala následující výsledky. Z hlediska kardiovaskulárních příhod došlo k 23% snížení (úmrtí, infarkt myokardu, PTCA, chirurgické revaskularizace). Nicméně šlo o malou studii.

Ve studie FIELD (Th e Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) se autoři zaměřili na účinky přidání fenofibrátu k zavedené léčbě diabetiků, u nichž však nebyla v době zařazení do studie indikována hypolipidemická terapie. Primární cílový parametr (úmrtí na ICHS a nefatální infarkt myokardu) se snížil statisticky nevýznamně o 11 %, všechny kardiovaskulární příhody poklesly o 11 %, statisticky významně (p = 0,035). Tento pokles všech kardiovaskulárních příhod souvisel především s významným snížením revaskularizací o 21 % (p = 0,003).

Fibráty nemají oproti statinům tak významný kardioprotektivní potenciál. Fibráty mohou k zavedené léčbě statiny přinést další aditivní účinek, pro kombinační léčbu statin + fibráty tedy důvody jsou. Především by tato kombinace byla užitečná u pacientů s kombinací nízké koncentrace HDL cholesterolu a vysoké koncentrace triglyceridů. V poslední době se stále častěji diskutuje o otázce tzv. reziduálního rizika. Po úspěšném ovlivnění LDL cholesterolu a dosažení cílových hodnot zůstává stále velmi vysoké procento nemocných, u nichž se navzdory moderní léčbě především statiny vyvine KV příhoda a mnoho z nich na tuto příhodu umírá.

A právě proto vznikl koncept tzv. „reziduálního rizika“, rizika, které nemocnému zůstává i po úspěšné léčbě statiny a dosažení cílových hodnot LDL cholesterolu. Zdroje reziduálního rizika můžeme hledat v diabetu 2. typu, arteriální hypertenzi, kouření, a především pak v dalších rizikových parametrech lipidového metabolismu – zvýšených koncentracích triglyceridů a zejména v nízké koncentraci HDL cholesterolu. Kromě výše zmíněných fibrátů hraje při ovlivnění reziduálního rizika významnou roli niacin.

Niacin je lékem velmi tradiční, jako hypolipidemikum se užívá zhruba půl století. Niacin má i přesvědčivá data – ve všech studiích velmi konzistentně zvyšuje HDL cholesterol o 20–30 %. Neměli bychom zapomínat na to, že niacin ovlivňuje nejen HDL cholesterol, ale významně snižuje TG (o 20–30 %) i LDL cholesterol (cca o 20 %). Protože se výsledky studií přece jen liší podle zastoupení nemocných i užívaných dávek a kombinací, zjednodušme celou situaci. Pro niacin platí „pravidlo 20 %“. Podle tohoto pravidla niacin zvyšuje HDL cholesterol o 20 %, a současně snižuje o 20 % triglyceridy i LDL cholesterol.

Dalším významným rizikovým lipidovým parametrem je lipoprotein(a). Lp(a) je uváděn jako rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění. Jediným hypolipidemikem schopným Lp(a) příznivě ovlivnit je právě niacin.

Už „stařičký“ Coronary Drug Project ze 70. let minulého století přináší pozitivní data z hlediska mortality, KV příhod (IM, CMP) i redukce potřeby kardiovaskulární chirurgie.

I další studie (i když menší, zahrnující pouze několik set nemocných) vycházejí až neuvěřitelně dobře. Někdo by mohl výsledky jednotlivých studií s niacinem v zásadě oprávněně kritizovat především za malé počty zařazených nemocných. Popravdě řečeno je však obtížné najít druhý lék, pro který by výsledky prakticky ve všech studiích vycházely tak jednoznačně, vždy až uniformně stejně, a tak pozitivně, jako pro niacin. Nicméně pro ty, kteří čekají na výsledky desetitisícových studií v příštích dvou letech, bude mít niacin řadu odpovědí ze studií AIM-HIGH (ta však byla bohužel předčasně ukončena pro neutrální výsledek – publikace i přesnější data však zatím chybějí) a především HPS-THRIVE.

Jestliže hovoříme o niacinu (a ostatně v kontextu ovlivnění reziduálního rizika to platí dvojnásob), měli bychom uvést, že v současné době se niacin podává prakticky vždy „on top“ zavedené statinové terapie.

Z hlediska léčby nelze opomíjet metabolické účinky bariatrických výkonů. Ty byly v posledních letech vnímány především jako terapeutický postup v léčbě obezity. Je však prokázáno, že po těchto výkonech dochází nejen k redukci hmotnosti, ale zlepšuje se i lipidový profi l a dále též kompenzace DM. Hovoří se pak stále častěji o tzv. „metabolické chirurgii“. Na tomto místě považuji za vhodné zmínit fakt, že již před více než třemi desítkami let byla bariatrie využívána k léčbě HLP. A výsledky z 25letého sledování po studii POSCH (ileální bypass indikovaný pro HLP) publikované v roce 2010 potvrzují snížení celkové i kardiovaskulární mortality v operované skupině navzdory tomu, že neoperovaní byli výrazně častěji léčeni statiny.

Závěr

V současné době je ve vývoji celá řada dalších léčiv, která mohou v budoucnosti zlepšit riziko nemocných s DM 2. typu a s diabetickou DLP. Jde o mipomersen, inhibitory CETP a další látky, které však využijeme až za několik let. Znovu bych se však v závěru přimluvil za velmi komplexní přístup k nemocnému s diabetickou DLP, u něhož budeme ovlivňovat a léčit nejen dyslipidémii, ale všechna rizika, která nemocný má.

 

LITERATURA

1. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 2011;32:1769–1818.

2. Haff ner SM. Coronary heart disease in patients with diabetes. N Engl J Med 2000;342:1040–1042.

3. Fruchart J-C, Sacks F, Hermans MP, et al., for the Residual Risk Reduction Initiative (R3i). A call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Am J Cardiol 2008;102(Suppl):1K–34K.

4. Fruchart J-C, Sacks F, Hermans MP, et al., for the Residual Risk Reduction Initiative (R3i). A call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Diab Vasc Dis Res 2008;5:319–325.

5. Egan A, Coilman E. Weighting of high dose simvastatin against the risk of myopathy. N Engl J Med 2011;365:285–287.

6. Goldfi ne AB, Kaul S, Hiatt WR. Fibrates in the treatment of dyslipidemias – time for a reassessment. N Engl J Med 2011;365:481–484.

7. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. Triglyceride-rich lipoproteins and high density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular dinase: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011;112, published online.

8. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Kausik R, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010, published online.

9. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al. Eff ect of fenofi brate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:1687–1697.

10. ADA, NHLBI, AHA, et al. Diabetes mellitus: A major risk factor for cardiovascular disease. Circulation 1999;100:1132–1133.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., FEFIM Centrum preventivní kardiologie, 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 21 Praha 1, e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz

zpět