Léčba hypertenze u pacientů s diabetem

SOUHRN

Pro diabetiky má zásadní význam razantní snížení krevního tlaku. Léčba hypertenze má být vždy iniciována u diabetiků s krevním tlakem ? 140/90 mm Hg. Léčbu hypertenze u pacientů s vysokým normálním krevním tlakem lze doporučit, pokud je přítomna mikroalbuminurie. Ve světle současných poznatků lze tedy doporučit cílovou hodnotu systolického krevního tlaku v rozmezí 130–139 mm Hg, pokud možno spíše k dolní hranici tohoto rozmezí. Pokud se cílových hodnot krevního tlaku nedosáhne režimovými opatřeními, je indikována farmakoterapie. Většina pacientů potřebuje k dosažení cílových hodnot kombinaci antihypertenziv, jejíž součástí by měly být inhibitory ACE nebo blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II. Součástí komplexní terapie je intenzivní ovlivňování ostatních rizikových faktorů, zejména koncentrace lipidů. Nízká dávka kyseliny acetylsalicylové není v současné době doporučována diabetikům bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění. (Kap Kardiol 2011; 3: 92–96)

KLÍČOVÁ SLOVA

| cílová hodnota krevního tlaku | mikroalbuminurie | nefroprotekce | inhibitory ACE | blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II | diuretika | beta-blokátory | blokátory kalciových kanálů | hypolipidemika | antiagregační léčba

 

Diabetes mellitus je nezávislým rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění u obou pohlaví. American Heart Association uznala již v roce 1999 vysoké riziko diabetu a prohlásila diabetiky za osoby se stejným absolutním rizikem koronární příhody jako osoby bez diabetu s prokázanou ischemickou chorobou srdeční. Stejný přístup byl uplatněn i v našich společných doporučeních Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku a Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Riziko je vyšší u žen, u nichž přítomnost diabetu eliminuje jejich nižší náchylnost ke kardiovas kulárním chorobám. Hypertenze se vyskytuje cca 1,5–2krát častěji u diabetiků než u nediabetické populace. Prevalence hypertenze i diabetu výrazně stoupá s věkem, neboť s věkem stoupá i zastoupení tukové tkáně, zejména viscerálního tuku, a u většiny osob značně klesá i fyzická aktivita. Přítomnost hypertenze u diabetiků významně zvyšuje riziko kardio vaskulárních komplikací.

Výskyt hypertenze u diabetes mellitus 1. a 2. typu

Výskyt a přirozený průběh hypertenze se výrazně liší podle typu diabetu. Diabetes mellitus 1. typu je provázen výskytem hypertenze pouze tehdy, objeví-li se nefropatie.

To znamená, že v době, kdy je diabetes 1. typu diagnostikován, je krevní tlak obvykle normální a pohybuje se v rozmezí normálních hodnot i dalších 5–10 let. Naproti tomu prevalence hypertenze u diabetiků 2. typu i v nepřítomnosti mikroalbuminurie je velmi vysoká (71 %) a výrazně stoupá až na 90 %, objeví-li se mikroalbuminurie. Vzestup krevního tlaku u diabetiků 2. typu souvisí s obezitou, sníženou fyzickou aktivitou a stárnutím. Velmi často se vyskytuje izolovaná systolická hypertenze. Diabetes mellitus 2. typu a hypertenze jsou také velmi často provázeny inzulinovou rezistencí (metabolický syndrom, jehož součástí je dále dyslipidémie a obezita).

Současný výskyt hypertenze a diabetu (1. a 2. typu) významně zvyšuje riziko cévních mozkových příhod, ischemické choroby srdeční (ICHS), srdečního selhání a ischemické choroby dolních končetin, a v důsledku toho i riziko úmrtí. Mikroalbuminurie je časnou známkou renálního postižení i indikátorem zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Hypertenze také akceleruje rozvoj diabetické retinopatie. Hodnoty krevního tlaku při léčbě významně ovlivňují prognózu diabetiků. Progresivní snižování ledvinných funkcí u diabetiků s hypertenzí, zvláště při současně přítomné proteinurii, může být zpomaleno léčbou hypertenze. Inhibitory ACE zpomalily snižování renálních funkcí a riziko dialýzy u normotenzních diabetiků 1. typu s proteinurií. Léčba inhibitory ACE u normotenzních diabetiků 1. typu dokázala zpomalit i progresi retinopatie.

Většina diabetiků umírá na makrovaskulární komplikace a nepřítomnost hypertenze je spojena s lepším dlouho dobým přežíváním.

Léčebné cíle

Základním cílem léčby hypertenze je snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. To vyžaduje kromě snížení krevního tlaku i agresivní ovlivnění všech reverzibilních rizikových faktorů, jako je kouření, dyslipidémie a diabetes mellitus, a odpovídající léčbu v případě poškození cílových orgánů nebo přítomnosti manifestních kardiovaskulárních či renálních onemocnění. Současná doporučení Evropské společnosti pro hypertenzi a Evropské kardiologické společnosti pro léčbu arteriální hypertenze uvádějí při stanovení celkového kardiovaskulárního rizika diabetes mellitus jako samostatné kritérium, jehož přítomnost je spojena s vysokým kardiovaskulárním rizikem, a to již v rozmezí hodnot vysokého normálního krevního tlaku (130–139/85–89 mm Hg).

Agresivní snížení krevního tlaku má u diabetiků zásadní význam. Studie HOT nalezla u diabetiků s cílovým dia stolickým tlakem < 80 mm Hg poloviční výskyt velkých kardiovaskulárních příhod ve srovnání se skupinou s cí lovým diastolickým krevním tlakem < 90 mm Hg (obr. 1). Tento nález je i v souladu se studií UKPDS, která rovněž prokázala menší výskyt makrovaskulárních i mikrovaskulárních komplikací u diabetiků s intenzivněji léčenou hypertenzí. Studie UKPDS také prokázala, že diabetici mají větší prospěch z léčby hypertenze než z ovlivňování glykémie. Poslední americká a evropská doporučení se shodují v hodnotě cílového krevního tlaku u diabetiků < 130/80 mm Hg. U pacientů s proteinurií > 1 g/den je žádoucí dosažení ještě nižších hodnot krevního tlaku.

Evropská společnost pro hypertenzi uveřejnila v roce 2009 své stanovisko týkající se přehodnocení některých aspektů léčby arteriální hypertenze. V případě diabetu je v tomto dokumentu konstatováno, že chybějí důkazy pro zahajování antihypertenzní léčby u pacientů s vysokým normálním krevním tlakem. Léčba hypertenze má být vždy iniciována u diabetiků s krevním tlakem ? 140/90 mm Hg. Léčbu hypertenze u pacientů s vysokým normálním krevním tlakem lze doporučit, pokud je přítomna mikroalbuminurie, kterou může antihypertenzní léčba příznivě ovlivnit.

Rovněž tradičně doporučovaná cílová hodnota krevního tlaku < 130/80 mm Hg není podložena důkazy z velkých klinických studií, a uvedených cílových hodnot nebylo ve většině těchto studií dosaženo. Nedávno byla dokončena studie ACCORD-BP (Action to Control Cardio vascular Risk in Diabetes-Blood Pressure), ve které byli pacienti s diabetem 2. typu náhodným způsobem zařazeni do skupiny s cílovou hodnotou systolického krevního tlaku < 120 mm Hg (intenzivní léčba), nebo do skupiny standardně léčené s cílem dosáhnout systolického krevního tlaku < 140 mm Hg. Intenzivní léčba hypertenze nebyla provázena výraznějším snížením sledovaných kardiovaskulárních příhod. Závažné nežádoucí účinky v souvislosti s antihypertenzní léčbou se naopak vyskytovaly častěji ve skupině intenzivně léčené. Ve světle současných poznatků lze tedy doporučit cílovou hodnotu systolického krevního tlaku v rozmezí 130–139 mm Hg, pokud možno spíše k dolní hranici tohoto rozmezí. Přesná cílová hodnota krevního tlaku však zatím nebyla definována.

Nefarmakologická léčba

Základem léčby hypertenze při diabetu jsou režimová opatření, která lze doporučit všem diabetikům 2. typu bez ohledu na výši krevního tlaku. Důsledně prováděná režimová opatření mohou vést k normalizaci hodnot krevního tlaku u diabetiků s vysokým normálním tlakem (systolický krevní tlak 130–139 mm Hg nebo diastolický krevní tlak 85–89 mm Hg) nebo s hypertenzí 1. stupně (systolický krevní tlak 140–159 mm Hg nebo diastolický krevní tlak 90–99 mm Hg). U pacientů léčených antihypertenzivy režimová opatření přispívají k lepší kontrole hypertenze, event. ke snížení dávek či počtu antihypertenziv.

Redukce hmotnosti účinně snižuje krevní tlak, zlepšuje kompenzaci diabetu a dyslipidémie. I menší hmotnostní úbytek (4–8 kg) příznivě ovlivňuje krevní tlak a zlepšuje metabolické parametry. Pokud se týká výživových doporučení, strava by měla obsahovat méně než 30 % celkové kalorické hodnoty ve formě tuků, dostatek komplexních sacharidů, snížený obsah soli (< 5 g/den) a dostatek ovoce a zeleniny. Množství alkoholu by nemělo přesahovat 30 g u mužů a 20 g u žen za den. Pacientům se sedavým způsobem života by měla být doporučena pravidelná aerobní fyzická aktivita(např. chůze, jogging, plavání) 3–4krát týdně po dobu 30–45 min. Relativně nízký stupeň fyzické aktivity může snížit systolický krevní tlak o 4–8 mm Hg. Pacientům s hypertenzí a diabetem by se mělo důrazně doporučit, aby nekouřili!

Farmakoterapie

Naprostá většina diabetiků s hypertenzí potřebuje k dosažení cílových hodnot krevního tlaku kombinaci antihypertenziv, je možno použít všechny účinné a dobře tolerované látky. Metaanalýza velkých klinických studií u diabetiků (BP Lowering Trialists’ Collaboration, 2005) ukazuje, že všechny základní skupiny antihypertenziv zabraňují vzniku kardiovaskulárních komplikací, a lze je tedy doporučit pro léčbu. Pokud jsou v kombinaci použity menší dávky dvou léčiv, je menší pravděpodobnost nežádoucích účinků. Blokátor systému renin-angiotensin by měl být vždy součástí kombinace vzhledem k jeho výjimečnému nefroprotektivnímu účinku. Praktický návod pro kombinaci antihypertenziv je uveden na obrázku 2. Kombinace inhibitoru ACE a blokátoru receptorů AT1 pro angiotensin II (AT1-blokátoru) není standardně doporučována, protože nebylo prokázáno další snížení kardiovaskulárního rizika, a naopak tato duální blokáda systému renin-angiotensin byla spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků, zejména renálních komplikací.

Studie ADVANCE prokázala, že rutinní podání fixní kombinace perindoprilu (2–4 mg denně) a indapamidu (0,625–1,25 mg denně) diabetikům 2. typu snižuje riziko úmrtí, mikrovaskulárních a makrovaskulárních komplikací o 9 %. Rozdíly v hodnotách krevního tlaku mezi aktivně léčenou a placebovou skupinou činily 5,4/2,2 mm Hg.

Studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension), do které bylo zařazeno 60 % diabetiků, ukázala, že fixní kombinace benazeprilu a amlodipinu byla spojena s výrazně větším snížením rizika kardiovaskulárních příhod ve srovnání s fixní kombinací benazeprilu a hydrochlorothiazidu.

Význam blokády systému renin-angiotensin-aldosteron

Nefroprotektivita u diabetiků 2. typu byla nejprve prokázána pro inhibitory ACE, blokátory kalciových kanálů nebo jejich kombinaci, později pro AT1-blokátory (sartany).

Studie HOPE prokázala výrazný přínos léčby ramiprilem u diabetiků.

Ravidova studie ukázala, že diabetici s proteinurií i při normálních hodnotách krevního tlaku výrazně profitují z dlouhodobé léčby enalaprilem.

Blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron má zásadní význam v léčbě hypertenze u diabetiků se zvlášť vysokým kardiovaskulárním rizikem. Ve studii LIFE, která zahrnula hypertoniky s hypertrofi í levé komory, byla u podskupiny diabetiků prokázána větší účinnost losartanu (ve srovnání s atenololem) na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality. Výsledky studie BENEDICT dokumentují větší účinnost inhibitoru ACE než blokátoru kalciových kanálů v prevenci nebo zpomalení progrese mikroalbuminurie u hypertoniků s diabetem.

Byla publikována řada studií, které nalezly nižší incidenci diabetu u hypertoniků léčených novějšími antihypertenzivy (nejčastěji inhibitory ACE nebo AT1-blokátory, event. blokátory kalciových kanálů) ve srovnání s placebem nebo s konvenční léčbou, nejčastěji představovanou diuretiky nebo beta-blokátory, případně v kombinaci (tab. 1).

Některé studie také prokázaly, že léčba hypertenze inhibitory ACE nebo AT1-blokátory snižuje riziko fibrilace síní, zejména u pacientů po infarktu myokardu a se srdečním selháním, popř. u pacientů s EKG hypertrofií levé komory.

Diuretika

Podávání malých dávek thiazidových diuretik (tj. 12,5–25 mg hydrochloro thiazidu či chlorthalidonu) je spojeno pouze s určitým malým rizikem metabolických odchylek (zásah do metabolismu sacharidů, lipidů, hypokalémie, hypomagnezémie). Studie SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) prokázala, že diabetici s izolovanou systolickou hypertenzí léčení chlorthalidonem (v dávce 12,5–25 mg denně) měli prospěch z léčby dokonce více než hypertonici bez diabetu. V neposlední řadě thiazidová diuretika výrazně potencují účinek inhibitorů ACE.

Nethiazidová chlorosulfamoylová diuretika (metipamid, indapamid) nezasahují do lipidového ani sacharidového metabolismu a lze je s výhodou rovněž použít u diabetiků.

Beta-blokátory

Beta-blokátory jsou látky s prokázanou kardioprotektivitou. Kardioselektivní beta-blokátory jsou lékem volby u diabetiků s ICHS, kteří z této léčby profi tují dokonce více než nediabetici. Beta-blokátory mají sice určité negativní metabolické účinky, mohou maskovat hypoglykémii, a u osob s ICHDK mohou zhoršit klaudikace tím, že snižují periferní průtok.

Beta-blokátory mohou maskovat některé příznaky hypoglykémie, jako jsou palpitace, tremor a anxieta. Naproti tomu pocení, jako další symptom hypoglykémie, může být dokonce zvýrazněno. Hypoglykémie se vyskytuje velmi vzácně u nemocných s diabetem 2. typu. Může se vyskytovat u některých diabetiků 1. typu. Maskování hypoglykémie je však méně časté u kardioselektivních beta-blokátorů. Inzulinová rezistence a hyperglykémie jsou potenciální nežádoucí účinky, které jsou uváděny v souvislosti s podáváním beta-blokátorů. V dříve citované studii UKPDS nebyl rozdíl v koncentracích HbA1c mezi atenololovou a captoprilovou větví po devíti letech sledování.

Beta-blokátory navozují mírné zvýšení sérové koncentrace triglyceridů a snížení HDL cholesterolu. Tyto negativní vlastnosti jsou opět více vyjádřeny u neselektivních beta-blokátorů.

Postavení beta-blokátorů jako jedné z pěti základních skupin antihypertenziv pro iniciaci léčby hypertenze se v posledních letech výrazně oslabilo. Kromě výsledků studie LIFE a ASCOT k tomu přispělo i několik metaanalýz, které ukázaly, že beta-blokátory nebyly schopny účinně zabránit komplikacím hypertenze, zejména cévním mozkovým příhodám. Přes všechny tyto výhrady by beta-blokátory rozhodně neměly být odpírány diabetikům s manifestní ischemickou chorobou srdeční. Mohou být kontraindikovány u některých velmi labilních diabetiků 1. typu. Podle současných evropských doporučení jsou beta-blokátory indikovány u všech diabetiků s akutními koronárními syndromy.

Blokátory kalciového kanálu

Blokátory kalciového kanálu jsou výhodné díky své metabolické neutralitě, v kombinaci s inhibitory ACE dokonce zlepšují inzulinovou senzitivitu. Obavy z vyšší kardiovaskulární morbidity a mortality při podávání blokátorů kalciových kanálů u diabetiků zcela rozptýlily studie SYST-EUR a INSIGHT. Studie INVEST prokázala, že u hypertoniků s ICHS je léčba založená na kombinaci verapamilu SR a trandolaprilu srovnatelná s léčbou kombinující atenolol a hydro chlorothiazid. Kardiovaskulární morbidita a mortalita byla srovnatelná v obou léčených skupinách i u diabetiků.

Alfa-blokátory

Z metabolického hlediska jsou pro léčbu hypertenze u diabetiků velmi výhodné alfa-blokátory, neboť jsou buď metabolicky neutrální, nebo je jejich účinek dokonce pozitivní. Postavení doxazosinu bylo silně otřeseno předčasným ukončením doxazosinové (9 067 pacientů) a chlorthalidonové větve (15 268 pacientů) studie ALLHAT, do které bylo celkem zařazeno 42 448 hypertoniků. Na základě výsledků studie ALLHAT není doxazosin doporučován v monoterapii jako antihypertenzivum prvé linie, rozhodně by neměl být podáván nemocným s manifestním nebo latentním srdečním selháním. I nadále je doxazosin indikován při benigní hypertrofi i prostaty. Zůstává však velmi užitečným lékem v kombinaci antihypertenziv, zejména jako čtvrtý nebo pátý lék do kombinace u nemocných se závažnou nebo rezistentní hypertenzí.

Hypolipidemická a protidestičková léčba

Hlavním cílem léčby hypertenze u diabetiků je snížení kardiovaskulárních komplikací. Součástí komplexního přístupu k těmto vysoce rizikovým nemocným je protidestičková a hypolipidemická léčba. Podle našich současných doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze by statiny měly být podávány hypertonikům s manifestní ICHS, ICHDK, po proběhlé CMP nebo TIA a diabetikům (všem diabetikům 2. typu, diabetikům 1. typu s mikroalbuminurií), u kterých není nefarmakologickou léčbou dosaženo cílové hodnoty celkového cholesterolu < 4,5 mmol/l a LDL cholesterolu < 2,5 mmol/l.

Protidestičková terapie (zejména kyselinou acetylsalicylovou v nízkých dávkách) je vhodná u pacientů s již prodělanou kardiovaskulární příhodou (pokud u nich nehrozí zvýšené riziko krvácivých komplikací), neboť bylo prokázáno, že snižuje riziko cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Podávání nízkých dávek zejména kyseliny acetylsalicylové je u hypertoniků vhodné zahájit až po dosažení uspokojivé kontroly krevního tlaku.

Postavení protidestičkové léčby u osob bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění bylo v poslední době výrazně oslabeno. Byl prokázán častý výskyt nežádoucích účinků, zejména závažného velkého krvácení. Metaanalýza 157 studií diabetiků bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění neprokázala jasný přínos z léčby; kyselina acetylsalicylová snižovala riziko infarktu myokardu u mužů, ale nikoli u žen. Nízká dávka kyseliny acetylsalicylové není v současné době doporučována u osob s diabetem bez průkazu kardiovaskulárního onemocnění.

Závěr

Pro diabetiky má zásadní význam razantní snížení krevního tlaku. Léčba hypertenze má být vždy iniciována u diabetiků s krevním tlakem ? 140/90 mm Hg. Léčbu hypertenze u pacientů s vysokým normálním krevním tlakem lze doporučit, pokud je přítomna mikroalbuminurie. Ve světle současných poznatků lze tedy doporučit cílovou hodnotu systolického krevního tlaku v rozmezí 130–139 mm Hg, pokud možno spíše k dolní hranici tohoto rozmezí. Přesná cílová hodnota krevního tlaku však zatím nebyla defi nována. Pokud se cílových hodnot krevního tlaku nedosáhne režimovými opatřeními, je indikována farmakoterapie. Většina pacientů potřebuje k dosažení cílových hodnot kombinaci antihypertenziv, jejíž součástí by měly být inhibitory ACE nebo AT1-blokátory. Součástí komplexní terapie hypertoniků s diabetem je agresivní ovlivňování ostatních rizikových faktorů, zejména lipidů. Protidestičková léčba (zejména kyselinou acetylsalicylovou v nízkých dávkách) je vhodná u pacientů s již proběhlou kardiovaskulární příhodou, pokud u nich nehrozí zvýšené riziko krvácivých komplikací. Nízká dávka kyseliny acetylsalicylové není v současné době doporučována diabetikům bez manifestního kardiovaskulárního onemocnění.

 

LITERATURA

1. A Joint Editorial Statement by the American Diabetes Association; the National Heart, Lung, and Blood Institute; the Juvenile Diabetes Foundation International; the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease; and the American Heart Association. Circulation 1999; 100: 1132–1133.

2. Cífková R, členové společné pracovní skupiny. Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku. Cor Vasa 2000;42:K225–K234.

3. Cífková R, členové společné pracovní skupiny. Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Společné doporučení českých odborných společností. Cor Vasa 2005;47(Suppl):3–14.

4. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD, for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibitors on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456–1462.

5. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifk ova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, et al. Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007;25:1105–1187. ¨

6. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Eff ect of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized Trial. Lancet 1998;351:1755–1762.

7. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703–713.

8. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Th e Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003;289:2560–2572.

9. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121–2158.

10. ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575–1585.

11. ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.

12. Weber MA, Bakris GL, Jamerson K, et al. for the ACCOMPLISH Investigators. Cardiovascular events in patients with diabetes and hypertension receiving renin angiotensin system blockade plus diuretic or a calcium channel blocker. J Am Coll Cardiol 2010;56:77–85.

13. Rydén L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: Th e Task Force on Diabetes and Cardiovascular Disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2007;28:88–136.

14. Widimský J jr., Cífková R, Špinar J. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2007. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Cor Vasa 2008;50:K5–K22.

15. De Berardis G, Sacco M, Strippoli GF, Pellegrini F, Graziano G, Tognoni G, Nicolucci A. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;339:b4531.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., 140 59 Praha 4, e-mail: renata.cifkova@ftn.cz

Centrum kardiovaskulární prevence, 1. LF UK a Fakultní Thomayerova nemocnice s poliklinikou, Vídeňská 800,

zpět