Hypolipidemická léčba pacientů s akutním koronárním syndromem

SOUHRN

Akutní koronární syndrom (AKS) vzniká nejčastěji rupturou koronárního aterosklerotického plátu s nasedající trombózou, vedoucí k obstrukci koronární tepny a následně k ischémii myokardu v postiženém povodí. Přestože zůstává otázkou, zda snížení koncentrace cholesterolu hypolipidemiky může přímo zasáhnout do těchto patogenetických pochodů, existuje jedna skupina léčiv, řazená mezi hypolipidemika, pro kterou bylo prokázáno, že může rozvoj AKS příznivě ovlivnit – jsou to statiny. Statiny totiž kromě svého hypolipidemického působení potlačují i rozvoj zánětu, zlepšují endoteliální dysfunkci, tlumí oxidační stres nebo zvyšují toleranci k akutní ischémii. Bylo opakovaně prokázáno, že statiny příznivě ovlivňují prognózu nejen u stabilních forem ischemické choroby srdeční, ale také u nemocných po AKS a pravděpodobně i u nestabilních nemocných v časných fázích AKS. Prokazatelně nejlepší účinek u pacientů s AKS má tzv. intenzivní statinová léčba, reprezentovaná především 80 mg atorvastatinu nebo 20–40 mg rosuvastatinu. Intenzivní statinová léčba dokonce ve srovnání s léčbou standardní u těchto nemocných snižuje i celkovou mortalitu, aniž by vedla ke zvýšení rizika závažných nežádoucích účinků. Současné literární důkazy naznačují, že všichni nemocní s AKS by měli být léčeni statinem, a to intenzivní statinovou léčbou, je-li tolerována. Výsledky probíhajících klinických studií ukážou, zda statiny v budoucnu doplní některá další „hypolipidemika“, jako inhibitory cholesterol ester transfer proteinu (iCETP) nebo niacin. (Kap Kardiol 2011; 3: 54–58)

KLÍČOVÁ SLOVA

| akutní infarkt myokardu | akutní koronární syndrom | hypolipidemika | statin

 

Úvod

Akutní koronární syndrom (AKS) vzniká nejčastěji rupturou či fisurou nestabilního koronárního plátu, při které se obnaží velké množství výrazně protrombotické hmoty a uvolňuje se celá řada faktorů, které společně podporují vznik trombu, nasedajícího na postižený aterosklerotický plát. Takto vzniklý trombus vede k částečné nebo úplné obstrukci postižené tepny s následnou ischémií myokardu v jejím povodí; není-li krevní průtok dostatečně rychle obnoven, začnou ischemické kardiomyocyty odumírat a vzniká srdeční infarkt. Pokud se budeme úzce držet nadpisu „Hypolipidemická léčba pacientů s AKS“, nelze si v kontextu výše uvedených základních patogenetických mechanismů ani představit jiné ovlivnění AKS hypolipidemickou léčbou než zpomalení či zastavení ukládání cholesterolu do stěn koronárních tepen a tím snížení pravděpodobnosti vzniku nestabilního plátu, ať už v primární nebo v sekundární prevenci. Tento účinek byl popsán především pro statiny, kardiovaskulárním příhodám ovšem může zabránit i niacin a u některých nemocných snad i fibráty. V brzké době však očekáváme výsledky velkých klinických studií, které mají prokázat ovlivnění výskytu kardiovaskulárních příhod nejen již zmíněným niacinem, ale i ezetimibem nebo inhibitory cholesterol ester transfer proteinu (iCETP), jako jsou dalcetrapib nebo anacetrapib, které působí především zvýšením koncentrace HDL, a je tedy otázkou, zda je můžeme řadit mezi „hypolipidemika“. Ve světle uvedené patogeneze vzniku AKS je však zřejmé, že příznivé ovlivnění zmíněných patogenetických mechanismů nelze očekávat díky hypolipidemickým účinkům, i když rychlé snížení koncentrace LDL může pravděpodobně přispívat i ke stabilizaci vulnerabilních plátů. „Hypolipidemickou léčbu“ při AKS můžeme tedy na základě dnešních poznatků zúžit prakticky výhradně na statiny, u nichž byla vedle výrazného ovlivnění lipidového profilu popsána celá řada dalších účinků, které mohou působit příznivě u AKS, jako je ovlivnění endoteliální dysfunkce, potlačování zánětlivé reakce, tlumení oxidačního stresu, antitrombotické účinky, ale i protekce ischemického myokardu či inhibice apoptózy (obr. 1).¹

Statiny u akutní ischémie v experimentu

Na zvířecích modelech bylo opakovaně prokázáno, že podávání statinů před začátkem ischémie myokardu zmenšuje velikost ischemicko-reperfuzního poškození. Tento efekt popsali Lefer a spol. už v roce 1999 na modelu izolovaného perfundovaného srdce laboratorního potkana, když podávali simvastatin před vyvoláním ischémie. Simvastatin inhiboval leukocyto-endoteliální interakce a zlepšoval kontraktilní parametry. Ueda a spol. demonstrovali kardioprotektivní účinek pravastatinu při experimentálně indukované ischémii a ischemickém „preconditioningu“ na modelu hypercholesterolemických králíků. V jiné práci Lefer a spol. na modelu diabetické myši ukázali, že léčba simvastatinem vede ke zmenšení velikosti experimentálního infarktu. Bylo také prokázáno, že tento kardioprotektivní účinek statinů může být alespoň zčásti vysvětlen stimulací eNOS a zvýšenou produkcí NO.

Zatímco výše popsané experimentální práce ukázaly význam profylaktické léčby statiny, nemohou zodpovědět otázku, zda protektivní účinek může mít i podání statinu po vzniku ischémie, tedy v situaci, s níž se setkáváme u pacientů přicházejících s AKS. Bauersachs a spol. nepozorovali žádnou redukci velikosti infarktu, byl-li statin podán 24 hodin po vzniku ischémie, tedy podobně jako v řadě klinických studií s časnou sekundární prevencí, které jsou zmíněny níže. Pravděpodobně první experimentální studii, která ukázala příznivý účinek léčby statinem, zahájené ihned po vzniku ischémie, provedli Hayashidani a spol., kteří popsali nižší mortalitu u myší vystavených ligaci koronární tepny a léčených fluvastatinem bezprostředně po výkonu. Navíc ukázali, že fluvastatin zabraňoval remodelaci levé srdeční komory, zmenšoval incidenci srdečního selhání a snižoval aktivitu matrixových metaloproteináz. Bell a Yellon demonstrovali pozitivní účinek atorvastatinu podaného při reperfuzi: atorvastatin přidaný do perfuzního roztoku na experimentálním modelu izolovaného perfundovaného myšího srdce zmenšoval velikost infarktu. Výsledky této studie in vitro potvrdili Wolfrum a spol. in vivo, když simvastatin podávali intravenózně tři minuty před reperfuzí po dočasné koronární okluzi u laboratorního potkana; po simvastatinu došlo ke zmenšení velikosti infarktu o 42 %. Posledně jmenované práce upozornily také na jiný významný aspekt bezprostředního účinku statinů: ukázaly totiž zvýšení aktivity eNOS, které pravděpodobně není vázáno na up-regulaci eNOS stabilizací eNOS mRNA. K této stabilizaci je totiž nezbytná léčba alespoň po dobu několika hodin, jak bylo popsáno ve tkáňových kulturách. Akutní stimulace aktivity eNOS je však alespoň částečně zprostředkována cestou PI 3-kinázy/Akt, schopné fosforylovat eNOS během minut. Pozitivní účinek simvastatinu přidaného do perfuzního roztoku během reperfuze ukázali na modelu izolovaného perfundovaného srdce laboratorního potkana také Zheng a Hu. Sami jsme na obdobném modelu pozorovali významný protektivní účinek akutně podaného simvastatinu na kontraktilní parametry během reperfuze.^1,2

Statiny u nestabilních nemocných s AKS

Ovlivnění zánětu

O účincích podání statinu v první linii léčby AKS, tedy ihned po přijetí k hospitalizaci, nebylo nic známo až do roku 2001. Tehdy jsme zveřejnili výsledky malé prospektivní randomizované klinické studie sledující účinek cerivastatinu u pacientů s AKS. Studie se účastnilo 44 konsekutivních pacientů s AKS, kteří byli bez ohledu na aktuální koncentraci cholesterolu ihned po přijetí k hospitalizaci randomizováni k užití 0,3 mg cerivastatinu, nebo první den zůstali bez léčby statinem. Stanovovali jsme koncentraci C-reaktivního proteinu (CRP), interleukinu 6 (IL-6) a interleukinu 8 (IL-8). Již za 24 hodin od přijetí k hospitalizaci jsme po podání jedné středně velké dávky cerivastatinu pozorovali významně nižší koncentrace CRP a IL-6 ve srovnání s kontrolní skupinou; koncentrace IL-8 v naší studii ovlivněna nebyla. Několik dalších autorů v poslední době pozorovalo bezprostřední protizánětlivý účinek statinů podaných v první linii léčby AKS. Luo a spol. studovali vliv 20 mg simvastatinu a placeba na koncentraci CRP a IL-6 u 50 nemocných s AKS. Po třech týdnech sledování nalezli v léčené skupině významně nižší koncentrace CRP a IL-6 ve srovnání s placebovou skupinou; tento účinek nezávisel na koncentraci lipidů. Macin a spol., kteří u 90 nemocných s AKS porovnávali vliv placeba s podáním 40 mg atorvastatinu, zjistili, že při propuštění z hospitalizace a po 30 dnech sledování byla ve skupině léčené atorvastatinem významně nižší koncentrace CRP ve srovnání s placebem; atorvastatin navíc pozitivně ovlivnil také sedimentaci erytrocytů. Naproti tomu v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii FACS jsme nenalezli žádný rozdíl mezi placebovou skupinou a skupinou s 80 mg fluvastatinu v první linii léčby AKS, pokud šlo o vliv na koncentraci IL-6 a CRP, a to ani po 48 hodinách, ani po 30 dnech léčby.³

Ovlivnění lipidů

Dlouhou dobu se předpokládalo, že AKS je jako významný stresový stav spojen s výraznými spontánními změnami v koncentracích lipidů a že vliv statinu na koncentraci lipidů se projeví až po delší době. Teprve nedávno se ukázalo, že koncentrace lipidů se v prvních dnech po AKS klinicky významně nemění a že statiny mohou snižovat koncentraci celkového cholesterolu a LDL již během několika dnů od zahájení léčby.⁴

Bezprostřední vliv statinu na koncentraci lipidových parametrů jsme hodnotili ve studii, do níž bylo zařazeno celkem 64 nemocných s AKS, kterým bylo při přijetí pro AKS podáno 80 mg fluvastatinu, nebo první den zůstali bez hypolipidemické léčby. Již po 24 hodinách, po podání jediné dávky statinu, jsme pozorovali významný pokles koncentrace celkového cholesterolu o 14,5 %, LDL cholesterolu o 17,2 % a HDL cholesterolu o 10 % (p = 0,001), zatímco koncentrace triglyceridů (TG) ovlivněna nebyla. Podobný účinek na lipidové parametry jsme pozorovali také v analýze souboru nemocných s AKS léčených od přijetí 80 mg atorvastatinu.⁵ Poněkud překvapivý je v těchto studiích akutní pokles koncentrace HDL jako důsledek podání statinu, což znamená kontrast s dlouhodobou léčbou statinem, jež vede ke vzestupu koncentrace HDL cholesterolu. Několik dalších autorů studovalo vliv několikadenní léčby statinem na lipidy u stabilních nemocných: Michelena a spol. pozorovali snížení koncentrace celkového cholesterolu (a LDL cholesterolu) po třídenní léčbě 80 mg simvastatinu u stabilních nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem, podobně Marchesi a spol. popsali snížení koncentrace celkového cholesterolu a LDL cholesterolu po týden trvající léčbě atorvastatinem u žen s hypercholesterolémií. Naproti tomu Tsunekawa a spol. nezaznamenali rozdíl v koncentraci lipidů po třídenní léčbě cerivastatinem u starších diabetiků, avšak použili relativně nízkou denní dávku (0,15 mg).¹

Uvedené výsledky ukazují, že při AKS může časně zahájená léčba statinem pozitivně ovlivnit koncentraci lipidů, a to stejně rychle jako projevy zánětu. Přestože není známo, že by se některá z lipidových frakcí přímo podílela na patogenezi AKS, lze předpokládat, že také tento účinek časného podání statinů se při AKS může projevit zlepšením prognózy nemocných.

Ovlivnění prognózy

Jak vyplývá ze shora uvedených experimentálních a klinických zkušeností, existuje řada důvodů se domnívat, že podání statinů v první linii léčby AKS může přinést pozitivní ovlivnění prognózy nemocných. Navíc dosud nebyly popsány žádné nežádoucí účinky této terapie, které by zpochybňovaly její bezpečnost. Dostupné informace jsou však zatím nedostatečné.

První randomizovanou, dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studií, která sledovala vliv statinu podaného v první linii léčby AKS ihned při přijetí k hospitalizaci, byla již zmíněná studie FACS (Fluvastatin in the Th erapy of Acute Coronary Syndrome): 156 nemocných s AKS (na EKG s elevací úseku ST i bez ní) bylo ihned při přijetí k hospitalizaci pro AKS randomizováno k užívání 80 mg fluvastatinu nebo placeba po dobu 30 dnů. Primárním cílovým ukazatelem byly koncentrace CRP, IL-6 a PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A), které však zůstaly neovlivněny (viz výše). Naproti tomu fluvastatin významně zlepšil prognózu nemocných: snížil kombinovaný sekundární cílový ukazatel – výskyt kardiovaskulárních příhod (11,5 % oproti 24,4 %; odds ratio [OR] 0,40; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,17–0,95; p = 0,038).³ Uvedená studie, i přes její omezení dané malou velikostí souboru, naznačuje možné výhody statinové léčby zahájené bezprostředně po přijetí k hospitalizaci pro AKS. Kim a spol. nedávno popsali příznivý účinek dávky 80 mg atorvastatinu podané v první linii léčby akutního koronárního syndromu s elevací úseku ST na EKG (STEMI).⁶ Ve studii STATIN STEMI randomizovali 171 nemocných k užití 80 mg nebo 10 mg atorvastatinu před primární perkutánní koronární intervencí; v intenzivně léčené skupině zjistili zlepšení průtoku povodím rekanalizované tepny, rychlejší normalizaci ST-denivelací a ve třicetidenním sledování pozorovali také trend ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod.

Statiny u stabilizovaných nemocných po akutním koronárním syndromu

O příznivém působení statinů v léčbě stabilních forem ischemické choroby srdeční (ICHS) bylo podáno nepřeberné množství důkazů pocházejících především z velkých klinických studií z 90. let minulého století, jako například 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARE (Cholesterol and Reccurent Events) nebo LIPID (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease). Objev nelipidových účinků statinů v posledních deseti letech byl následován snahou o jejich použití u méně stabilních nemocných s ICHS.¹

Nedávno bylo publikováno několik observačních studií dokumentujících pozitivní účinek statinů podaných časně po AKS. Analýza Swedish Register of Cardiac Intensive Care (RISK-HIA) ukázala, že časné zahájení léčby statinem bylo spojeno s nižší jednoroční mortalitou u nemocných s akutním infarktem myokardu. Retrospektivní analýzou dvou velkých studií – GUSTO IIb a PURSUIT – bylo zjištěno, že pacienti s AKS, kteří byli propuštěni z hospitalizace s hypolipidemickou léčbou, měli vyšší šestiměsíční přežití. Také analýzy studií OPUS/TIMI 16 a SYMPHONY prokázaly u nemocných s hypolipidemickou léčbou nižší třicetidenní, respektive tříměsíční mortalitu. Skupinovou analýzou PRISM byla zjištěna lepší prognóza nemocných po AKS léčených statiny ve srovnání s pacienty bez této terapie; překvapivě nejhorší prognózu v této analýze měli nemocní, jimž byla po přijetí k hospitalizaci pro AKS chronická léčba statinem vysazena. Časné podání statinů po akutním infarktu myokardu provázelo snížení hospitalizační mortality i v registru MITRA. Snížení sedmidenní mortality u pacientů s AKS, jimž byl podán statin do 24 hodin od přijetí, ukázala rovněž analýza akutních koronárních syndromů v Euro Heart Survey.¹

V poslední době bylo uveřejněno také několik randomizovaných klinických studií zaměřených na sledování účinků léčby statinem zahájené časně po AKS. V tabulce je uveden jejich přehled s výsledky primárních cílových ukazatelů (tab. 1).

Souhrnně vzato lze říci, že tyto prospektivní randomizované studie ukázaly bezpečnost a některé z nich i prospěšnost časného zahájení léčby statinem po AKS. Je však nezbytné zdůraznit, že tyto studie měly sledovat časnou (v některých případech i velmi časnou) sekundární prevenci, nikoli skutečnou léčbu AKS. Ve všech výše uvedených studiích byli nemocní randomizováni přinejmenším několik hodin, ve většině případů však několik dnů po přijetí k hospitalizaci a častou podmínkou k zařazení do uvedených studií byla klinická stabilizace.¹

Metaanalýzy klinických studií s užitím statinů po akutním koronárním syndromu

Nedávno uveřejněná metaanalýza 18 randomizovaných klinických studií zahrnujících více než 14 000 nemocných, u kterých bylo zahájeno podávání studijní léčby do 14 dnů po AKS, ukázala, že časné nasazení statinu je ve čtyřměsíčním sledování spojeno s významným snížením výskytu nestabilní anginy pectoris. Naproti tomu další sledované ukazatele, jako mortalitu a výskyt infarktu či cévní mozkové příhody, v tomto časovém intervalu léčba statinem neovlivnila (resp. došlo jen k nevýznamné redukci).⁷ Tato práce potvrzuje výsledky dvou předchozích metaanalýz, které prokázaly, že podání statinu po AKS nemá vliv na výskyt infarktu, cévní mozkové příhody ani na mortalitu v období do čtyř měsíců od AKS.^8,9 Jak však ukazuje práce Hultena a spol. zahrnující téměř 18 000 nemocných s AKS, od čtvrtého měsíce se začíná objevovat příznivý vliv časně zahájené léčby statinem na výskyt kardiovaskulárních příhod, který dosahuje statistické významnosti již po šesti měsících a přetrvává v ročním i dvouletém období sledování (hazard ratio [HR] 0,84; 95% CI 0,76–0,94).⁹

V posledních letech bylo provedeno také několik metaanalýz zaměřených na srovnání intenzivní a standardní léčby statinem. U nemocných s chronickými formami ischemické choroby srdeční intenzivní statinová léčba vede ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod, ale mortalitu neovlivní. Metaanalýzy srovnávající intenzivní a standardní léčbu statinem u nemocných po AKS a zahrnující téměř 9 000 jedinců však ukázaly, že u těchto pacientů je intenzivní statinová léčba spojena s významným poklesem nejen kardiovaskulární úmrtnosti (risk ratio [RR] 0,74; 95% CI 0,59–0,94), ale dokonce i mortality celkové (RR 0,75; 95% CI 0,61–0,91).¹⁰

Důležitá je otázka bezpečnosti podání statinů a především intenzivní statinové léčby u nemocných po AKS. Metaanalýzy ukazují, že intenzivní statinová léčba je spojena s častějším zvýšením koncentrace aminotransferáz (aspartátaminotransferázy [AST]) a alaninaminotransferázy [ALT]). Podání intenzivní statinové léčby u AKS však nezvyšuje riziko myalgií, myopatií či rabdomyolýzy a neovlivňuje výskyt nádorových onemocnění ani nekardiovaskulární mortalitu.^9,10

Hypolipidemická léčba osob s akutním koronárním syndromem podle současných důkazů

Pokračovat v léčbě statinem u nemocných již léčených před AKS?

K odpovědi na tuto otázku nemáme údaje z randomizovaných klinických studií. Nicméně z výše uvedených analýz jiných studií a registrů vyplývá, že vysazení statinu po AKS je spojeno s horší prognózou a vyšší mortalitou. Lze proto doporučit pokračování léčby statinem i po AKS u nemocných, kteří byli léčeni již před příhodou.

Kdy zahájit léčbu statinem při AKS?

Několik zmíněných velkých klinických studií a jejich meta analýzy prokázaly účinnost a bezpečnost podání statinu u AKS po klinické stabilizaci. Avšak některé menší výše uvedené klinické studie naznačují, že rovněž podání statinu nestabilním nemocným v první linii léčby AKS může být spojeno se zlepšením prognózy pacienta. Při AKS tedy můžeme doporučit podání statinu nejpozději po klinické stabilizaci, lze ale zvážit i jeho časnější podání.

Jaký statin zvolit?

Na základě uvedených metaanalýz zahrnujících studie, které srovnávaly intenzivní a standardní léčbu statinem, můžeme jednoznačně doporučit intenzivní statinovou léčbu, kterou dnes představuje především 80 mg atorvastatinu, pro nějž je k dispozici nejvíce údajů, dále 80 mg simvastatinu, jenž však má pravděpodobně poněkud horší bezpečnostní profil, a nakonec 20–40 mg rosuvastatinu, který je přinejmenším stejně účinný a bezpečný jako 80 mg atorvastatinu. Statin by měl být pravděpodobně podán bez ohledu na vstupní koncentraci cholesterolu, přičemž cílová hodnota LDL cholesterolu by měla činit méně než 1,8 mmol/l; ukazuje se však, že nemocným zřejmě přinášejí užitek i hodnoty výrazně nižší.

Pacientům s AKS lze tedy doporučit intenzivní statinovou léčbu, reprezentovanou 80 mg atorvastatinu nebo 20–40 mg rosuvastatinu.

Závěr

Poslední roky přinesly významný pokrok v rozšíření využití hypolipidemické léčby. Ukázalo se, že zvláště statiny mohou být s úspěchem použity nejen u zcela stabilních nemocných, ale i u pacientů bezprostředně po koronární příhodě a možná dokonce i v časných fázích rozvoje AKS. Přestože v této oblasti zůstává celá řada nezodpovězených otázek, je pravděpodobné, že časná intenzivní statinová léčba při AKS může významně zlepšit prognózu nemocných. Výsledky probíhajících studií brzy ukážou, zda se u osob s AKS prosadí kromě statinů také některé z dalších léčiv, původně vyvinutých k ovlivnění koncentrace lipidů.

 

LITERATURA

1. Roháč F, Ošťádal P. Statiny a akutní koronární syndrom. Postgrad Med 2008;10(8):865.

2. Szarszoi O, Maly J, Ostadal P, et al. Effect of acute and chronic simvastatin treatment on post-ischemic contractile dysfunction in isolated rat heart. Physiol Res 2008;57(5):793–796.

3. Ostadal P, Alan D, Vejvoda J, et al. Fluvastatin in the first-line therapy of acute coronary syndrome: results of the multicenter, randomized, double- blind, placebo-controlled trial (the FACS-trial). Trials 2010;11:61.

4. Pitt B, Loscalzo J, Ycas J, Raichlen JS. Lipid levels after acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2008;51(15):1440–1445.

5. Vondrakova D, Ostadal P, Kruger A. Immediate effect of intensive atorvastatin therapy on lipid parameters in patients with acute coronary syndrome. Lipids Health Dis 2010;9:71.

6. Kim JS, Kim J, Choi D, et al. Efficacy of high-dose atorvastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction: the STATIN STEMI trial. JACC Cardiovasc Interv 2010;3:332–339.

7. Briel M, Vale N, Schwartz GG, et al. Updated evidence on early statin therapy for acute coronary syndromes: Meta-analysis of 18 randomized trials involving over 14,000 patients. Int J Cardiol 2011 Feb 3. [Epub ahead of print]

8. Briel M, Schwartz GG, Thompson PL, et al. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2006;295(17):2046–2056.

9. Hulten E, Jackson JL, Douglas K. The effect of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006;166(17):1814–1821.

10. Josan K, Majumdar SR, McAlister FA. The efficacy and safety of intensive statin therapy: a meta-analysis of randomized trials. CMAJ;178(5):576–584.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Doc. MUDr. Petr Ošťádal, Ph.D., Kardiologické oddělení, Kardiocentrum Nemocnice Na Homolce, Roentgenova 2, 150 30 Praha 5, e-mail: ostadal@yahoo.com

zpět