Clopidogrel v ordinaci praktického lékaře

SOUHRN

Aktivace primární hemostázy je rozhodujícím momentem vzniku aterotrombotických příhod: infarktu myokardu, CMP a řady dalších akutních stavů. Protidestičková léčba proto hraje důležitou úlohu v profylaxi kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod. Inhibice destičkových funkcí lze docílit na řadě úrovní, jednou z cest je blokáda receptorů pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y₁₂. K léčbě jsou v současné době dostupné ireverzibilní blokátory těchto receptorů – clopidogrel, ticlopidin či prasugrel, nebo blokátory reverzibilní – ticagrelor. Z pohledu široké dostupnosti, příznivých farmakoekonomických parametrů, bezpečnosti i nejlépe dokumentovaného účinku v plejádě indikací je nejvíce rozšířena léčba clopidogrelem.

Inhibice ADP receptoru typu P2Y₁₂ vede v trombocytu k útlumu aktivace a uvolnění řady působků i k blokádě vlastní agregace a vytvoření destičkového trombu. Clopidogrel je podáván jako proléčivo. Jeho aktivace na účinný metabolit je relativně komplikovaná a vzhledem k polymorfismu některých kroků je nutno počítat se sníženým účinkem (rezistencí) asi u 30 % léčených nemocných. Z těchto důvodů je u nemocných s vysokým rizikem trombotického uzávěru tepenného řečiště vhodné podávání clopidogrelu v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Tato duální protidestičková léčba je zlatým standardem profylaxe trombotických komplikací v profylaxi kardiovaskulárních příhod. Je indikována u nemocných v prvním roce po akutní koronární příhodě typu nestabilní anginy pectoris či infarktu myokardu bez elevace úseku ST (příhody non-STEMI), u stavů po koronární angioplastice (v rámci akutní revaskularizace při akutní koronární příhodě či po implantaci stentu), při fibrilaci síní k prevenci tromboembolické mozkové příhody u nemocných s vyšším rizikem a současně netolerujících antikoagulační léčbu warfarinem nebo k profylaxi recidivy trombotické okluze arteriovenózních spojek. Vedle duální protidestičkové léčby je možno užít clopidogrel u nemocných s intolerancí či s kontraindikací ASA po infarktu myokardu, po cévní mozkové příhodě či při přítomnosti ischemické choroby dolních končetin. Od léčby clopidogrelem v monoterapii je možno očekávat pokles výskytu či recidivy aterotrombotických příhod asi o čtvrtinu a jeho přidání k ASA sníží riziko asi o pětinu. (Kap Kardiol 2011; 3: 46–53)

KLÍČOVÁ SLOVA

| clopidogrel | thienopyridiny | trombocyty | aterotrombóza

 

Úvod

Ateroskleróza provází lidstvo na jeho pouti již po dobu mnoha tisíc let. Jak ukázalo nedávno provedené vyšetření více než 50 staroegyptských mumií v rámci studie HORUS, pokročilejší aterosklerotické změny v karotickém a koronárním povodí či v tepnách končetin byly přítomny u téměř poloviny jedinců, kteří zemřeli ve čtvrté až šesté věkové dekádě. Aterosklerotické postižení stojí sice v pozadí za pandemií kardiovaskulárních onemocnění, to, co však pacienty skutečně ohrožuje a vede k akutním cévním příhodám – infarktu myokardu (IM), náhlé koronární smrti či cévní mozkové příhodě (CMP), je trombotický uzávěr v příslušném tepenném povodí. Dá se tedy s trochou nadsázky říci, že bez trombózy by byla ateroskleróza poměrně benigní záležitostí. To, co zabíjí, není stenóza, nýbrž trombus nasedající na nestabilní plát, tedy aterotrombóza. Při vzniku ischemických syndromů v koronárním, mozkovém či v periferním tepenném řečišti hrají rozhodující úlohu trombocyty. Základem profylaxe u nemocných s aterosklerotickým postižením a s vysokým rizikem aterotrombotické příhody je proto protidestičková léčba.

Primární, tedy destičková hemostáza je komplikovaný pochod, při kterém dochází k adhezi trombocytu na subendoteliální struktury a k jeho aktivaci řadou receptorů, zejména tromboxanovým, trombinovým a purinovým receptorem pro adenosindifosfát (ADP) typu P2Y₁₂. Aktivace vede k uvolnění řady působků, např. ADP, tromboxanu A₂ (TXA₂) či von Willebrandova faktoru (vWF) a k expresi povrchových vazebných receptorů IIb/IIIa.

Na tyto receptory se váží bivalentní proteiny (fibrinogenem či vWF) a ve fázi agregace jsou trombocyty fixovány navzájem. Farmakologicky můžeme ovlivnit trombogenezi na různých úrovních: inhibicí receptorů pro ADP typu P2Y₁₂ (clopidogrelem, ticlopidinem, prasugrelem či ticagrelorem), blokádou syntézy TXA₂ inhibitory cyklooxygenázy (kyselinou acetylsalicylovou), zvýšením nabídky cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) stabilizujícího trombocyt (dipyridamolem) či inhibicí vlastní agregace blokádou receptorů IIb/IIIa (abciximabem, tirofibanem a eptifibatidem). Vzhledem k aktivaci trombocytů různými působky není inhibice destičkových funkcí jedním léčivem vždy dostatečná, a proto u osob s velmi vysokým rizikem trombózy volíme často duální protidestičkovou léčbu. Při kombinaci pak musíme respektovat nutnost volby léčiv s odlišným mechanismem účinku.

Možnosti a strategie protidestičkové léčby

Prvním protidestičkovým léčivem zavedeným do klinické praxe v 60. letech 20. století byla kyselina acetylsalicylová (ASA). Ta pro svůj příznivý poměr ceny a účinku zůstala základem léčby dodnes; ve vyspělých zemích ji užívá z důvodu prevence vzniku kardiovaskulárních příhod až jedna pětina dospělé populace. Metaanalýzy zejména sekundárně preventivních studií dokládají pokles morbidity a mortality o 20–25 % při poměrně nevelkém zvýšení rizika významného krvácení asi o 0,5 % ročně. Respektujeme-li zásadu, že přínos léčby musí významně převyšovat riziko, je léčba ASA (při 20% relativním poklesu rizika výskytu příhody a 0,5% absolutním zvýšení rizika výskytu krvácení) indikována u nemocných s ročním rizikem příhody nejméně 2–3 %. Konkrétně to znamená, že všichni nemocní se stabilizovaným onemocněním v sekundární prevenci kardiovaskulárních či cerebrovaskulárních příhod (tj. s anginou pectoris, s němou ischémií, po IM, po revaskularizačním výkonu, po mozkové příhodě včetně transitorní ischémie) či s přítomností aterosklerotických lézí v jiné lokalizaci (zejména s ischemickou chorobou dolních končetin, ICHDK) mají být léčeni pomocí ASA. V primární prevenci není indikace tak jedno značná; její kritérium splňují zejména diabetici s dalším rizikovým faktorem, zejména s hypertenzí či s dyslipidémií. U nediabetické populace s jedním či dvěma rizikovými faktory je incidence aterotrombotické příhody nižší než zmíněná hodnota 2–3 % a léčba ASA u nich indikována není.

Alternativním postupem v protidestičkové léčbě je blokáda funkcí trombocytů na úrovni receptorů pro ADP typu P2Y₁₂. Tyto receptory stimulují aktivaci trombocytů, potencují degranulaci působků navozenou TXA₂ či trombinem a stabilizují agregáty trombocytů. Již déle než deset let je zavedena léčba thienopyridiny (clopidogrelem, prasugrelem), které inhibují receptory pro ADP ireverzibilně, či ticagrelorem, který inhibuje receptor krátkodobě – reverzibilně. Co se týče nároků na spolupráci nemocného, je spolehlivější ireverzibilní blokáda; díky tomu, že bezjaderný trombocyt již nemůže syntetizovat další receptor, zůstává po dobu cirkulace, tj. asi týden, nefunkční. Tato vlastnost ireverzibilních blokátorů může být výhodná – zajistí dostatečnou blokádu primární hemostázy i při krátkém přerušení léčby, na straně druhé však musíme počítat s delším odezníváním protidestičkového účinku. Zlatým standardem léčby – vzhledem k dostupnosti pro praktického lékaře, vysoké účinnosti, relativní bezpečnosti i nižším nákladům na léčbu – je clopidogrel. V monoterapii je jeho místo zejména u nemocných netolerujících ASA. Důvodem preference ASA jako léku prvé volby jsou pouze vyšší náklady spojené s léčbou thienopyridiny. Léčebný účinek, tj. pokles trombotických a tromboembolických komplikací, je srovnatelný. U populace pacientů s vysokým rizikem, jako jsou nemocní s ICHDK, je zlepšení prognózy při léčbě clopidogrelem dokonce výraznější. Riziko závažného krvácení je při použití obou strategií obdobné – posuzujeme-li všechny typy hemoragických příhod, je riziko při léčbě clopidogrelem mírně (asi o pětinu) nižší.

Vedle chronických forem stabilizovaného onemocnění na bázi aterotrombózy se často setkáváme s akutními formami – s nestabilní anginou pectoris, IM typu STEMI či non-STEMI, transitorní mozkovou ischémií či s akutní mozkovou příhodou. U těchto nemocných je riziko trombotické okluze či její progrese výrazně vyšší. Zpravidla je totiž přítomna hyperaktivace trombocytů, výrazně zvyšující riziko trombózy. V subakutním období či v prvním roce po příhodě je riziko recidivy příhody rovněž vysoké – pohybuje se kolem 10–15 %. Protidestičková léčba jedním léčivem nebývá v takovýchto případech dostatečná; výhodnější je proto duální protidestičková léčba kombinací ASA s clopidogrelem nebo s jiným inhibitorem receptorů pro ADP. Jak dokládá metaanalýza sekundárně preventivních studií u akutních a subakutních stavů (CURE, CREDO, CLARITY či COMMIT), duální léčba vede v porovnání s léčbou ASA k poklesu četnosti příhod asi o jednu pětinu – úmrtí o 18 %, IM o 23 % a CMP o 13 % (obr. 1).

Sledujeme-li výskyt krvácení při kombinované léčbě, pak se absolutní riziko závažného krvácení zvyšuje o 1 % a relativní riziko je dvojnásobné. U osob s přítomností rizika tak zůstává poměr přínosu a rizika výrazně ve prospěch léčby. Obdobně je velmi významně zvýšeno riziko trombotických příhod u nemocných podstupujících intervenci v tepenném řečišti, zejména však implantaci stentu – u nelékového stentu je zvýšen výskyt trombotické okluze po dobu několika týdnů, u lékového až po dobu jednoho roku. Rovněž u těchto nemocných je indikována duální léčba.

Poněkud odlišná je situace u nemocných po prodělané cévní mozkové příhodě. Jak u ASA, tak u clopidogrelu je jednoznačně doložen vliv na pokles recidivy CMP či trombotického postižení v jiném povodí (analýza ATC); vlastní účinek obou strategií je srovnatelný (studie CAPRIE). Alternativou monoterapie je kombinace ASA s dipyridamolem; tato léčba byla oproti monoterapii ASA (bohužel aplikované v subterapeutické dávce) účinnější (studie ESPRIT) a vzhledem k léčbě clopidogrelem srovnatelná (studie PROFESS). Všechny tři strategie – ASA, clopidogrel či kombinace ASA s dipyridamolem – jsou proto doporučovány. Naopak duální protidestičková léčba kombinací ASA s clopidogrelem indikována není; riziko krvácení eliminovalo přínos daný poklesem četnosti trombotických příhod.

Postavení clopidogrelu v profylaxi aterotrombotických příhod

Inhibice destičkových receptorů pro ADP typu P2Y₁₂ patří k základním strategiím v profylaxi trombotických příhod v tepenném řečišti. Vzhledem k všeobecné dostupnosti je clopidogrel nejrozšířenějším léčivem v této skupině. V roce 2010 jím bylo dlouhodobě léčeno téměř 40 000 nemocných, což je proti předchozímu roku dvojnásobný nárůst. Příčinou tohoto nárůstu je jak přesun léčby z daleko méně vhodného ticlopidinu na clopidogrel, tak poskytnutí léčby většímu počtu potřebných nemocných. Clopidogrel je indikován – jako alternativa ASA – u nemocných se středním rizikem aterotrombotických komplikací, tj. u pacientů v sekundární prevenci kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod, v monoterapii či v kombinaci s ASA a u nemocných s vysokým rizikem, tj. s výskytem akutních a subakutních příhod do jednoho roku po předchozí příhodě nebo po intervenci v tepenném řečišti s implantací stentu. Léčba clopidogrelem významně zlepšuje prognózu nemocných při použití jak v monoterapii, tak v kombinaci s ASA; pokles mortality a závažných cévních příhod se pohybuje kolem 20 %. V České republice je léčba clopidogrelem u nemocných s indikací bohužel stále často opomíjena, a není jim tak poskytována optimální péče. Významné snížení nákladů na léčbu přitom umožňuje léčit všechny nemocné s indikací.

Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti clopidogrelu

Clopidogrel je, stejně jako ostatní thienopyridinové blokátory receptorů pro ADP (ticlopidin či prasugrel), ireverzibilní inhibitor destičkových receptorů typu P2Y₁₂. Nevratnost inhibice i skutečnost, že bezjaderný trombocyt není schopen syntetizovat jiné receptory, vede k dlouhodobé inhibici destičkových funkcí, trvající několik dnů. Po perorálním podání je clopidogrel rychle resorbován, přičemž jeho vstřebávání není ovlivněno potravou. Vzhledem k tomu, že clopidogrel je eliminován na úrovni enterocytu výrazně polymorfním transportérem – glykoproteinem P, je biologická dostupnost variabilní – pohybuje se v rozmezí 30–60 %. Eliminační poločas mateřské látky je krátký – asi dvě hodiny, u aktivního metabolitu pak šest hodin; vzhledem k ireverzibilitě inhibice blokády receptoru je však tato skutečnost málo významná. Clopidogrel je proléčivo a jeho protidestičkový účinek je přítomen až po bioaktivaci na účinný thiolový metabolit 2-oxo-clopidogrelu. Při bioaktivaci jsou potřebné dva metabolické kroky, kdy jsou zapojeny dva klíčové enzymy – oxidáza CYP2C19 a hydroláza paraoxonáza 1; oba enzymy jsou výrazně polymorfní. U osob s nízkou aktivitou jednoho či obou enzymů nedochází k požadované biokonverzi a inhibice trombocytů není dostatečná. Snížená bioaktivace je výsledkem většího podílu inaktivovaného proléčiva. Clopidogrel je totiž primárně z 80–90 % hydrolyzován esterázami na neaktivní metabolity a konverze na klíčový meziprodukt 2-oxo-clopidogrel a posléze na thiolový metabolit je dosaženo jen u malé frakce (10–20 %) léčiva. Díky rychlé biodegradaci clopidogrelu esterázami v enterocytech či v játrech je výsledná nabídka aktivního metabolitu závislá na rychlosti konverze izoenzymem cytochromového systému – CYP2C19 – v prvních krocích biotransformace (obr. 2).

Dalším místem, které ovlivňuje interindividuální variabilitu v odpovědi na clopidogrel, je aktivita glykoproteinu P ještě na úrovni enterocytu. Při vyšší expresi této efluxní pumpy, která se vyskytuje asi u 30 % populace, je dostupnost clopidogrelu významně snížena. Vzhledem k těmto rozdílům v resorpci a bioaktivaci se až u jedné třetiny populace setkáváme se sníženou terapeutickou odpovědí na působení clopidogrelu či s významně pomalejším nástupem jeho účinku. Při podání saturační dávky 300–600 mg naráz se nástup účinku clopidogrelu pohybuje kolem 1–2 hodin, maximálního účinku bývá dosahováno za 4–5 hodin. Eliminuje se jak renální, tak hepatální cestou. Ani při renálním, ani při jaterním selhávání tak není vylučování clopidogrelu významně zpomaleno. Farmakodynamické působení clopidogrelu je omezeno na inhibici purinových receptorů pro ADP typu P2Y₁₂ v trombocytech a v hladké svalovině cévních stěn. Ostatní receptory, zejména P2Y₁, ovlivněny nejsou. Rozhodujícím účinkem je působení na receptory v sarkolemě trombocytů; zde inhibují jak aktivaci a degranulaci, tak i agregaci trombocytů. Snížená aktivace trombocytů významně tlumí schopnost vývoje primární hemostatické zátky a potlačení degranulace a uvolnění chemotaktických působků vede ke snížení nabídky dalších trombocytů v místě poškození a ke zpomalení narůstání trombu. Klinický význam inhibice receptoru P2Y₁₂ v sarkolemě buněk hladké svaloviny není doložen; předpokládá se slabé vazodilatační působení.

Účinek clopidogrelu v monoterapii a v rámci duální léčby (v kombinaci s ASA)

Z hlediska nároků medicíny založené na důkazech jsou pro hodnocení léku rozhodující výsledky klinických studií. Tyto studie proběhly u clopidogrelu jak v rámci monoterapie – srovnání s ASA u chronických cévních onemocnění, tak v rámci duální protidestičkové léčby v kombinaci s ASA u akutních, subakutních i chronických cévních příhod.

Clopidogrel v monoterapii (srovnání s ASA) v sekundární prevenci chronických stavů

Největší studií, která porovnávala účinek clopidogrelu a ASA v sekundární prevenci, byla studie CAPRIE (Clopido grel versus Aspirin in Patients at Risk for Ischemic Events). U souboru 19 185 nemocných zařazených na základě pozitivní anamnézy CMP, IM nebo ICHDK studie prokázala, že clopidogrel (75 mg denně) snižuje v porovnání s ASA (325 mg) relativní riziko výskytu kombinovaného hodnoceného parametru – CMP či její recidivy, nefatálního IM a úmrtí z cévních příčin – o 8,7 % (p = 0,043). Léčba clopidogrelem v podskupině nemocných s ICHDK s vysokým rizikem (téměř 6 000 pacientů) byla účinnější než u nemocných zařazených do studie pro přítomnost jiných forem aterosklerózy¹ (obr. 3).

Na základě studie CAPRIE byl clopidogrel schválen v indikaci prevence cévních příhod u nemocných se symptomatickou aterosklerózou.

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) v léčbě akutních koronárních příhod

Kombinace clopidogrelu s ASA je velmi racionální; obě cesty aktivace trombocytu – stimulace jak receptorů pro ADP, tak tromboxanových receptorů – hrají v primární hemostáze velmi významnou úlohu. Inhibice na dvou místech tak výrazně zesiluje výsledný účinek. Na jedné straně snižuje pohotovost k trombotickým komplikacím, na straně druhé však významně (absolutně asi o 1 %) stoupá výskyt významného krvácení; v relativních hodnotách stoupá riziko krvácení více než dvojnásobně. V první fázi klinického hodnocení byla duální protidestičková léčba (clopidogrel s ASA) porovnávána s monoterapií ASA u populace s velmi vysokým rizikem aterotrombotických příhod:

- u nemocných s akutními koronárními příhodami typu nestabilní anginy pectoris a IM bez elevace úseku ST (non-STEMI), kteří byli léčeni konzervativně či angioplastikou;

- u nemocných s IM s elevací úseku ST (STEMI), u nichž byla indikována trombolýza;

- u nemocných, u nichž byla indikována koronární intervence z důvodu anginy pectoris.

Po prověření léčebného účinku u těchto nemocných bylo klinické hodnocení rozšířeno i na skupiny pacientů s nižším rizikem (tj. s aterosklerotickým postižením v různé lokalizaci) či v profylaxi recidivy mozkové příhody.

Rozsáhle prověřovanou indikací použití clopidogrelu v duální léčbě bylo podávání nemocným s akutními koronárními příhodami, zejména těm, u nichž je indikována perkutánní koronární intervence či trombolýza. Další populaci tvořili nemocní ve stabilizovaném stavu, u nichž byly indikovány rutinní elektivní výkony. Největšími studiemi věnovanými této problematice byly CURE a PCI-CURE (Effects of Pretreatment with Clopi dogrel and Aspirin Followed by Long-term Therapy in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention), CREDO (Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy Following Percutaneous Coronary Intervention: a Randomized Control Trial) a PCI-CLARITY (Effect of Clopidogrel Pretreatment in the Prevention of Ischemic Complications Post-PCI).

Účinek dlouhodobé, časně podávané kombinace clopidogrelu (v dávce 75 mg denně) s ASA byl nejprve prověřován ve studii CURE. Do studie bylo zařazeno 12 562 nemocných s příhodami typu non-STEMI, sledovaných až jeden rok. Četnost kombinovaného hodnoceného parametru účinku – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM či CMP – významně poklesla – o jednu pětinu.² Součástí této studie byla i studie PCI-CURE, v níž se řešilo, zda předléčení clopidogrelem v dávce 300 mg před provedením perkutánní koronární intervence (PCI) spolu s dlouhodobým následným užíváním clopidogrelu v dávce 75 mg je účinnější v porovnání s krátkodobým (čtyřtýdenním) podáváním clopidogrelu po PCI. Do studie bylo zařazeno 2 658 nemocných s příhodami typu non-STEMI. ³ Clopidogrel užívalo v prvních čtyřech týdnech po intervenci více než 80 % nemocných a poté bylo započato se zaslepeným podáváním clopidogrelu či placeba trvajícím dalších osm měsíců. Primárním hodnoceným parametrem účinnosti bylo úmrtí z kardiovaskulárních příčin, IM nebo urgentní revaskularizace v povodí ošetřené tepny. Byl zjištěn významný pokles četnosti tohoto parametru o 30 % (4,5 % oproti 6,4 %; p = 0,03), který byl zapříčiněn zejména snížením výskytu IM. Četnost úmrtí z kardiovaskulárních příčin či IM poklesla obdobně – o 31 %. Významného rozdílu v prognóze bylo dosaženo již během prvního měsíce, kdy bylo jediným rozdílem předléčení clopidogrelu ve vyšší dávce. Přínos snížení četnosti zejména periprocedurálního IM byl tak způsoben dosažením účinné koncentrace clopidogrelu před PCI (doba užívání clopidogrelu před výkonem činila průměrně šest dní). Jako velmi důležité se ukázalo podání nasycovací dávky před výkonem a také prodloužení léčby na 6–12 měsíců.

V našich podmínkách, kde jsou nemocní léčeni jen vzácně trombolýzou, má malý význam studie CLARITY. Byla provedena u nemocných s příhodami typu STEMI, u nichž byla indikována trombolýza a teprve ve druhé fázi revaskularizace s použitím PCI.⁴ Primárním hodnoceným parametrem byl součet úmrtí z kardiovaskulárních příčin, recidiva IM a CMP během 30 dnů po provedení koronární intervence. Podávání duální léčby clopidogrelem s ASA zřetelně snížilo četnost sledovaných příhod – 3,6 % oproti 6,2 % (p = 0,008).

Po této sérii studií nebyla stále zodpovězena otázka optimální léčebné strategie při volbě optimální úvodní dávky clopidogrelu. Odpověď poskytla studie ARMYDA-2 (Anti platelet Therapy for Reduction of Myocar dial Damage during Angioplasty-2), která doložila, že nasycovací dávka clopidogrelu 600 mg způsobuje časnější a intenzivnější inhibici trombocytů než dosud používaná dávka 300 mg. Primární kombinovaný hodnocený parametr – IM, úmrtí, nutnost revaskularizace či zvýšení koncentrace kardiospecifických markerů nekrózy – se vyskytl u 4 % nemocných předléčených vyšší dávkou léčiva a u 12 % pacientů při použití nižší dávky. Pokles byl zejména na účet snížení počtu periprocedurálních IM. Při stupňování dávky, prověřovaném pak v dalších studiích, nebyla prokázána prospěšnost použití dávek 900 a 1 200 mg. Dávka 600 mg podaná v úvodu léčby je tedy optimální, byť ještě nebyla schválena příslušnými regulačními orgány.⁵

Souhrnně řečeno, přidání clopidogrelu ke stávající léčbě ASA na dobu 6–12 měsíců u akutních příhod typu non-STEMI léčených konzervativně či koronární angioplastikou snížilo výskyt závažných cévních příhod a úmrtí na ně o jednu pětinu až jednu třetinu. Potvrdil se význam nasycovací dávky clopidogrelu v úvodu léčby, zejména však při jejím podání před vlastní intervencí. Absolutní pokles rizika trombózy byl natolik významný, že jednoznačně převýšil riziko krvácivých komplikací.

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) u elektivních koronárních intervencí při neakutních stavech

Další slibnou cílovou skupinu tvořili nemocní, u nichž byla indikována koronární intervence pro anginu pectoris, tedy ve stabilizovaném stavu. Ve studii CREDO bylo 1 815 nemocných randomizováno buď k provedení plánované koronární intervence po podání nasycovací dávky clopidogrelu 300 mg, nebo k tehdy standardnímu postupu bez úvodního bolusu.⁶

Následně byla pacientům obou skupin podávána aktivní medikace po dobu 28 dní, nemocní ve skupině s předléčením nasycovací dávkou dále pokračovali po měsíci v léčbě clopidogrelem v dávce 75 mg denně a pacienti ve skupině bez předléčení přešli na placebo. U obou skupin byl sledován rovněž výskyt periprocedurálního IM. Po 28 dnech byla vyhodnocena četnost kombinovaného hodnoceného parametru – úmrtí, IM nebo reintervencí na ošetřené tepně, přičemž byl zjištěn nevýznamný pokles ve skupině předléčených pacientů (doba podání v průměru 9,8 hodiny před výkonem) – 6,8 % oproti 8,3 % (p = 0,23). Současně však bylo analýzou vztahu mezi dobou podání aktivní medikace před katetrizací a výsledným léčeným účinkem zjištěno, že podání léčby v intervalu kratším než šest hodin nevykazuje žádný přínos, zatímco u nemocných, u nichž byl podán clopidogrel déle než šest hodin před výkonem, bylo pozorováno 38,6% snížení relativního rizika již po jednom týdnu (hraniční významnost: p = 0,051) a u nemocných předléčených 15 hodin a déle před výkonem byl tento pokles velmi významný. Při hodnocení dlouhodobého účinku prodloužení léčby na 12 měsíců byl pozorován významný pokles rizika kardiovaskulárních příhod (IM, CMP) či úmrtí o 27 % (p = 0,02). Studie CREDO tak doložila význam podání nasycovací dávky i u nemocných s plánovanou koronární intervencí a prodloužení duální protidestičkové léčby až na jeden rok po intervenci.

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) při vysokém kardiovaskulárním riziku či přítomnosti chronických mozkových či srdečních cévních onemocnění

Poněkud odlišná je situace u nemocných se středním rizikem aterotrombotické příhody při systémovém aterosklerotickém postižení mimo akutní příhodu nebo u nemocných s velmi vysokým rizikovým skóre bez manifestní léze. Indikaci duální léčby bylo třeba prověřit i v této populaci. Na téma indikace prevence kardiovaskulárních příhod u nemocných s přítomností rizika nebo dokonce u těch, kteří již měli manifestní onemocnění, proběhla velká studie CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), do níž bylo zařazeno 15 603 nemocných buď na základě přítomného kardiovaskulárního onemocnění na ischemickém podkladě (skupina s vyšším rizikem), nebo při kumulaci rizikových faktorů (skupina s nižším rizikem). Účinek clopidogrelu v kombinaci s ASA byl porovnáván s monoterapií ASA. Průměrná doba sledování byla 28 měsíců. Primárním hodnoceným parametrem byl výskyt IM, CMP nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.⁷

Četnost tohoto parametru byla při použití kombinace clopidogrelu s ASA 6,8 % a ve skupině s monoterapií ASA 7,3 %; rozdíl byl nevýznamný – jeho absolutní hodnota činila pouze 0,5 % a relativní hodnota 7 %. Ani četnost sekundárního hodnoceného parametru účinnosti – hospitalizace pro ischemické příhody – se zásadně nelišila a činila 16,7 % oproti 17,9 %. Přičetl-li se však k primárnímu hodnocenému parametru výskyt závažných krvácivých příhod, byl celkový účinek duální léčby nulový. V léčbě nemocných se středním rizikem aterotrombotických příhod mimo akutní období tedy nebyl zaznamenán přínos kombinované léčby oproti monoterapii. Můžeme shrnout, že u nemocných s chronickým aterosklerotickým postižením – mimo akutní období či první rok po příhodě – není rutinně indikována duální protidestičková léčba, a clopidogrel tak zůstává účinnou alternativou ASA.

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) po prodělané mozkové příhodě

Obdobný výsledek byl zjištěn při hodnocení duální léčby v neurologické indikaci, tj. v prevenci recidivy cévní mozkové příhody. Duální léčba v této indikaci byla zkoušena ve studii MATCH; vedla k nevýznamnému poklesu vaskulárních příhod, ale zvýšila riziko závažného krvácení. Clopidogrel se tak jeví v této indikaci pouze jako alternativa ASA (na základě studie CAPRIE), ale duální léčba není doporučena. Obdobná situace je u dlouhodobě léčených nemocných s periferní aterosklerózou (nejlepších výsledků bylo dosaženo právě u nemocných s ICHDK ve studii CAPRIE); duální léčba se týká jen dočasného podávání po implantaci stentů (ve věnčitých nebo pánevních tepnách).

Clopidogrel v kombinaci s ASA (srovnání s ASA) u koronárních intervencí s implantací lékového stentu

Poslední, velmi aktuální indikací je dlouhodobé podávání duální protidestičkové léčby u koronárních intervencí po implantaci lékového stentu, tedy stentu uvolňujícího imunosupresiva. Řada předchozích studií, bohužel většinou observačních, poukazovala na vysoký výskyt trombotických komplikací v místě implantovaného stentu po ukončení léčby clopidogrelem a při ponechání pouze podávání ASA. Dlouho nebylo zřejmé, jaká má být doba podávání duální protidestičkové léčby v této situaci. Teprve nedávno byla zveřejněna studie Parka a spol., porovnávající prodloužení léčby z jednoho roku na dva roky.⁸ V prvním roce byla všem nemocným podávána duální léčba, po roce byli randomizováni buď k užívání ASA, nebo k duální léčbě clopidogrelem s ASA. Do studie bylo zařazeno 2 701 nemocných po implantaci lékového stentu. Primárním hodnoceným parametrem byla četnost IM a úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Kumulativní riziko po dvou letech léčby bylo při monoterapii 1,2 % a při duální léčbě 1,8 %. Riziko vzrostlo o 65 %, výsledek však nebyl statisticky významný. Četnost sekundárního hodnoceného parametru – IM, CMP a úmrtí ze všech příčin – při použití duální léčby významně vzrostla – o 73 %. Lze tedy shrnout, že prodloužení duální léčby clopidogrelem a ASA po implantaci lékového stentu na delší dobu než jeden rok není racionální a že jednoroční léčba je dostačující.

Indikace clopidogrelu

Clopidogrel je indikován jako alternativa ASA k profylaxi trombotických příhod u dospělých nemocných, kteří prodělali IM (se započetím léčby od časné fáze do 35 dnů) či ischemickou mozkovou příhodu (se započetím léčby v rozmezí od 7 dnů do 6 měsíců), a u nemocných s ICHDK. Úhrada z prostředků všeobecného zdravotního pojištění se v této indikaci poskytuje při prokázání intolerance či rezistence vůči působení ASA nebo při recidivě mozkové příhody v průběhu léčby ASA.

Dále je clopidogrel indikován v kombinaci s ASA u dospělých nemocných s akutní koronární příhodou typu non-STEMI (tj. s nestabilní anginou pectoris či IM typu non-Q) léčených konzervativně či PCI. V této indikaci je léčba hrazena po dobu 12 měsíců. U nemocných s IM s elevací úseku ST (STEMI) je použití této léčby schváleno pouze u nemocných s indikovanou trombolytickou léčbou. Nicméně je nutno dodat, že v praxi je běžné podávání i u nemocných s IM typu STEMI ošetřených primárně PCI.

Třetí skupinu tvoří nemocní s fibrilací síní s indikovanou antikoagulační léčbou v prevenci tromboembolické příhody, které však není možno léčit warfarinem. V této indikaci – jako alternativa warfarinu – je vhodná kombinace s ASA.

Mimo uvedené schválené indikace se v praxi podává clopidogrel v kombinaci s ASA nemocným po elektivní implantaci stentu do koronárního řečiště, po provedení přímé angioplastiky pro akutní koronární příhodu nebo po výkonu na magistrálních tepnách. Po implantaci nelékového stentu je úhrada léčby omezena na dobu čtyř týdnů, u stentu lékového pak na dobu devíti měsíců. Dále je clopidogrel v kombinaci s ASA indikován a hrazen k prevenci recidivy trombózy arteriovenózní spojky u nemocných léčených dialýzou.

Dávkování clopidogrelu

V léčbě akutních koronárních syndromů je indikována nasycovací dávka 300–600 mg podaná optimálně 2–6 hodin před intervencí a dlouhodobé podávání clopidogrelu v dávce 75 mg, optimálně po dobu 9–12 měsíců, a to v kombinaci s ASA. Obdobný režim je indikován u nemocných po provedení perkutánní angioplastiky s implantací stentu v periferním tepenném řečišti, a to alespoň v prvním měsíci po výkonu. Jako alternativa ASA v sekundární prevenci či alternativa warfarinu (v kombinaci s ASA) u nemocných s fibrilací síní se clopidogrel podává v dávce 75 mg denně. Clopidogrel lze podat s jídlem či nezávisle na jídle. Při renálním selhávání a při mírné jaterní insuficienci není nutno dávku clopidogrelu snižovat; při těžkém jaterním selhání je léčba kontraindikována. V těhotenství a během laktace léčba clopidogrelem není vhodná.

Nežádoucí účinky clopidogrelu

Nejvýznamnějším nežádoucím účinkem clopidogrelu je krvácení. V monoterapii je třeba počítat s výskytem jakéhokoli (i mírného) krvácení ve výši 3–5 % ročně, výskyt závažného krvácení pak stoupá asi o 0,5 % ročně na hodnotu 0,6–1 % ročně. Přidání clopidogrelu k ASA zvyšuje výskyt závažného krvácení o absolutní hodnotu 1 % ročně; při duální léčbě je nutno počítat s celkovým výskytem závažného krvácení u pacientů se stabilizovaným neakutním onemocněním asi kolem 2 %. V době akutní koronární příhody léčené současně i antikoagulancii a intervencí v tepenném řečišti se závažné krvácení objevuje výrazně častěji a dosahuje hodnoty 5–10 %.

Co se týče frekvence nežádoucích účinků, na dalším místě jsou klinicky nezávažné dyspeptické potíže. Ostatní nežádoucí účinky (kožní alergické projevy, neutropenie, trombocytopenická purpura, pancytopenie, závratě aj.) jsou vzácné až velmi vzácné.

K ukončení účinku clopidogrelu není známo antidotum; u urgentních stavů lze zkusit podání náplavu trombocytů. Eliminační metody při ireverzibilním účinku na vlastní trombocyt nejsou účinné.

Interakce clopidogrelu s jinými léčivy

Lékové interakce je třeba rozdělit na farmakokinetické a farmakodynamické. K farmakodynamickým interakcím, které běžně v praxi respektujeme, patří potenciace antitrombotického a krvácivého účinku se všemi antitrombotiky, tj. s protidestičkovými léčivy, i s antikoagulancii.

Vzhledem ke komplikované bioaktivaci clopidogrelu se setkáváme s interakcemi jak na úrovni resorpce, tak na úrovni bioaktivace. Interakce na úrovni efluxního transportního proteinu – glykoproteinu P – jsou méně významné. Inhibice, např. amiodaronem, verapamilem či jinými inhibitory, zvýší dostupnost clopidogrelu a sníží výskyt rezistence vůči léčbě. Daleko významnější je interakce na úrovni oxidázy CYP2C19, která hraje důležitou úlohu v bioaktivaci clopidogrelu. Mnohé inhibitory protonové pumpy, zejména omeprazol, jsou silnými inhibitory bioaktivace a mohou významně ztlumit konverzi proléčiva na aktivní metabolit. Současné podávání IPP by se proto mělo zvažovat; při volbě je pravděpodobně výhodnější použití pantoprazolu, který je slabším inhibitorem.⁹ K dalším inhibitorům CYP2C19 patří některá psychofarmaka (fluoxetin, fluvoxamin, modafinil aj.) či indometacin a ketoconazol. I zde hrozí riziko útlumu konverze a selhání léčebného účinku.

Závěr

Clopidogrel je v současné době zlatým standardem v rámci duální protidestičkové léčby, tj. při kombinaci s ASA. Jeho předností je zejména dobrá dostupnost a dostatečná úhrada z prostředků zdravotního pojištění, nezatěžující neúměrně nemocné. V dohledné budoucnosti se na postavení tohoto léčiva pravděpodobně mnoho nezmění; nově nastupující ireverzibilní inhibitor receptorů pro ADP typu P2Y₁₂ prasugrel či reverzibilní inhibitor těchto receptorů ticagrelor budou vzhledem k vyšším přímým nákladům jistě vyhrazeny pro použití ve specifických situacích, zejména k léčbě nemocných s rezistencí vůči působení clopidogrelu či v situacích, kdy je nutno protidestičkové působení brzy ukončit. Chtěli bychom zdůraznit, že je třeba důsledně léčit zejména nemocné po akutních koronárních příhodách. Z analýzy spotřeby a současně výskytu akutních koronárních příhod a počtu provedených koronárních intervencí je patrné, že je skutečně léčena jen méně než polovina nemocných s náležitou indikací. Velmi příznivý poměr ceny a účinku při použití clopidogrelu v této indikaci pak poskytuje podmínky pro soulad farmakoekonomického hlediska s hlediskem medicínským.

 

LITERATURA

1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329–1339.

2. Mitka M. Results of CURE trial for acute coronary syndrome. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE). JAMA 2001;285:1828–1829.

3. Mehta SR, et al; PCI-CURE Study Investigators. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Lancet 2001; 358:527–533.

4. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA 2005;294:1224–1232.

5. Motovska Z, et al. Optimal pretreatment timing for high load dosing (600 mg) of clopidogrel before planned percutaneous coronary intervention for maximal antiplatelet effectiveness. Int J Cardiol 2010;144:255–257.

6. Steinhubl SR, et al; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411–2420.

7. Bhatt DL; CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006;354:1706–1717.

8. Park SJ, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med 2010;362:1374–1382.

9. Bultas J. Riziko kombinace klopidogrelu s inhibitory protonové pumpy – význam a možnosti řešení. Čes Slov Gastroent Hepatol 2010;64:25–31.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha, e-mail: jbult@lf3.cuni.cz

zpět