Vyšetřování srdečních troponinů a univerzální defi nice akutního infarktu myokardu

SOUHRN

Vyšetřování vysoce senzitivních a pro myokard specifických markerů nekrózy troponinů a nová „univerzální definice akutního infarktu myokardu“ má zajistit zpřesnění diagnostiky akutních koronárních syndromů i myokardiálních nekróz neaterosklerotického původu. Použití těchto nových zbraní však vyžaduje další znalosti o mechanismech uvolňování srdečních troponinů a zkušenosti s interpretací výsledků. Tyto poznatky a zkušenosti se teprve pozvolna dostávají do denní praxe. Jako akutní infarkty jsou nově diagnostikovány zcela minimální ischemické nekrózy, při kterých ale jejich nositelé již profitují z razantní léčby a prevence aterosklerózy. Zároveň jsou mezi infarkty myokardu řazeny velmi časté drobné ischemické nekrózy podmíněné snížením nebo zvýšením potřeby okysličené krve, ale bez zřetelného postižení koronárního řečiště. I tyto stavy znamenají zvýšení kardiovaskulární morbidity a mortality, ale léčebné důsledky jsou jiné. Správné hodnocení narůstajícího množství stavů se zvýšením plazmatických koncentrací troponinů je proto velmi důležité. (Kap Kardiol 2011; 3: 42–45)

KLÍČOVÁ SLOVA

| univerzální definice akutního infarktu myokardu | srdeční troponiny

Klinická diagnostika a definice akutního infarktu myokardu (AIM) se tradičně opírá o klinický obraz a výsledky pomocných vyšetření. Pomocná vyšetření řadu let zahrnovala EKG a relativně nespecifické markery myokardiální nekrózy. Využití vyšetřování velmi citlivých a téměř stoprocentně specifických markerů nekrózy kardiomyocytů – troponinů – diagnostiku AIM v posledních letech výrazně zpřesnilo. Možnost biochemického rozeznání velice drobných nekróz myokardu, zjištění, že přítomnost prakticky jakékoli nekrózy myokardu zvyšuje kardiovaskulární riziko a nové možnosti zobrazovacích technik, vedly v roce 2007 k vytvoření tzv. „univerzální definice akutního infarktu myokardu“.¹ Cílem nové definice bylo zlepšení a posílení terapie a sekundární prevence oblastí, ve kterých byl zaznamenán značný pokrok. Použití ultrasenzitivních metod a nová definice také ale přinesly řadu především interpretačních problémů. Pro správnou práci s výsledky vyšetření srdečních troponinů je důležitá znalost některých skutečností. Názory na interpretaci nové definice AIM se také vyvíjejí a zasluhují určitou pozornost.

Klinická interpretace výsledků vyšetření srdečních troponinů a diagnostické hranice

Troponiny jsou proteiny tropomyosinového komplexu myocytů příčně pruhovaného svalstva, které se podílejí na svalové kontraktilitě. Troponin C váže kalciové ionty, troponin I vazbou na aktin inhibuje interakci mezi aktinem a myosinem a troponin T podporuje svalovou kontrakci vazbou na myosin. Troponiny jsou vázány v myofibrilách. Volně v cytosolu je přítomno jen 3–8 % troponinů (obr. 1).

Pro kardiologii využíváme stanovení srdečních izoenzymů (cTn). Srdeční troponin I (cTnI) a troponin T (cTnT) se uvolňují pouze z myokardu.² Oba srdeční troponiny poskytují pro diagnostiku AIM a stratifi kaci rizika dalšího vývoje kardiovaskulárních komplikací rovnocenné klinické informace.³ Stanovení jejich přítomnosti v plazmě je nejcitlivějším a nespolehlivějším biochemickým markerem akutní myokardiální nekrózy. Metodika stanovení cTnT je patentovaná firmou Roche. Protože soupravy ke stanovení jsou produkovány jedním výrobcem, je metoda standardizovaná, tj. zjištěné koncentrace cTnT jsou srovnatelné mezi různými pracovišti i v čase. Soupravy ke stanovení koncentrace cTnI produkuje řada výrobců. Soupravy se liší analytickou citlivostí, protože používají rozdílné protilátky a kalibrátory. Výsledky zjištěné soupravami od různých výrobců nelze srovnávat, ani pokud udávají různí výrobci stejné diagnostické hranice. Klinická interpretace výsledků je srovnatelná jen v rámci jedné metody výrobce. Není srovnatelná ani u rozdílných metod a generací souprav jednoho výrobce.⁴ Standardními metodikami vyšetření by měly být srdeční troponiny nacházeny, až na nemocné s těžším renálním selháním, jen v přítomnosti nekrózy myokardu. V reálné praxi jsou vzhledem k malým nepřesnostem preanalytické a analytické fáze diagnostikovány velmi nízké hodnoty srdečních troponinů i u zdravých jedinců. Proto bylo třeba pro diagnó zu přítomnosti myokardiální nekrózy zvolit diagnostickou hranici. Za tuto hranici byl v roce 2007 stanoven 99. percentil hodnot referenčního souboru zdravých osob mladších 60 let bez anamnézy srdečního onemocnění s variačním koeficientem nižším než 10 %. Z tohoto pohledu je používaný termín „horní hranice normy srdečních troponinů“ možno brát jenom jako technické označení diagnostické hranice (cut-off ). Vysoké nároky na přesnost stanovení vedou k mírnému snížení senzitivity stanovení koncentrace srdečních troponinů, ale významně snižují riziko falešně pozitivních diagnóz. Senzitivita i specificita vzestupu koncentrace srdečních troponinů nad diagnostickou hranici se blíží 100 %. Laboratoře běžně uvádějí ke všem stanovovaným hodnotám tzv. „referenční meze“, které označují 2,5–97,5% percentil výsledků vyšetření referenčního souboru zdravých osob. Referenční meze však podle současné definice nejsou diagnostickou hranicí pro stanovení diagnózy AIM. Diagnostickou hranici bohužel laboratorní manuály většinou neuvádějí. Hodnota diagnostické hranice nezávisí na pohlaví a u dospělých osob ani na věku. Hodnoty diagnostických hranic u dětí nejsou dosud stanoveny. V klinické praxi se používají hodnoty dospělých osob. Vedle hodnoty diagnostické hranice je vhodné znát pro danou metodiku vyšetření i nejnižší diagnostikovatelnou koncentraci (limit of detection) a „ diagnostickou hranici stanovenou pomocí křivky ROC“. Všechny tyto údaje výrobci laboratorních kitů uvádějí. V zájmu jednoznačnosti hodnocení není uvažována žádná šedá zóna.

V současnosti jsou již i v klinické praxi zaváděna vyšetření tzv. senzitivních, respektive vysoce senzitivních (high sensitive) troponinů (hsTnT a hsTnI). Mluví se o stanovení jednotlivých molekul, i když tato formulace je hodně nadsazená. Nejnižší detekovatelné koncentrace jsou pro tyto metody 0,001 µg/l. Izoenzym hsTnT je nalézán i u zdravých osob bez zjevného onemocnění. Podle univerzální definice AIM je i v tomto případě diagnostickou hranicí 99. percentil vyšetření referenčního souboru a tuto hodnotu, rovnající se pro hsTnT 0,0013 µg/l, je tedy již možno označovat jako horní hranici normy. Příčinou výskytu velice nízkých plazmatických koncentrací srdečních troponinů u zdravých lidí je zřejmě uvolňování malého množství srdečních troponinů i bez smrti myocytů. Za určitých okolností zřejmě dochází ke zvýšené propustnosti buněčných membrán a přestupu srdečních troponinů z cytosolu. To je možná i příčinou záchytů lehkého zvýšení hsTn i standardních srdečních troponinů po vytrvalostních zátěžích typu maratónu či cyklistiky.

Stratifikace rizika kardiovaskulárních komplikací pomocí vyšetření srdečních troponinů

Jakékoli detekovatelné koncentrace srdečních troponinů včetně těch, které nepřekročily diagnostickou hranici, znamenají u nemocných s podezřením na akutní koronární syndromy zvýšené riziko vývoje kardiovaskulárních komplikací.⁵ U dalších onemocnění se zvýšením koncentrace srdečních troponinů, jako je plicní embolie, ale není vzestup těchto izoenzymů tak spolehlivým prognostickým markerem. Výsledky vyšetření jsou často ovlivněny různým odstupem náběru od začátku eventuálního myokardiálního postižení.⁶ Rutinní screeningové vyšetřování srdečních troponinů pro účel rizikové stratifikace se u stavů bez podezření na poškození srdce nedoporučuje.

Dynamika uvolňování srdečních troponinů

Zvýšená koncentrace srdečních troponinů je v periferní krvi, resp. v plazmě, prokazatelná při akutní ischemické nekróze i poškození myokardu jiným mechanismem nejdříve po 2–4 hodinách. K diagnosticky spolehlivému vzestupu dochází však většinou až za 4–6 hodin. Při vyšetření koncentrací srdečních troponinů vysoce senzitivními metodami je pozitivita vyšetření časnější a navíc je patrný menší časný vrchol vyplavování, podmíněný rychlým uvolněním TnT z cytosolu. Nesporným přínosem vyšetřování hsTn je možnost časnější diagnózy myokardiálního poškození. Uvolňování srdečních troponinů z nekrotických kardiomyocytů pokračuje postupně a podmiňuje zvýšení koncentrace srdečních troponinů trvající při rozsáhlé nekróze až 14 dní. Při drobné nekróze ale může být zastižena jen jediná hodnota překračující diagnostickou hranici. Uvolněné množství srdečních troponinů je úměrné rozsahu nekrózy. Z integrálu koncentrací srdečních troponinů v čase je možné relativně přesně hodnotit velikost AIM, ale jen za předpokladu provedení velkého množství vyšetření po celou dobu zvýšení koncentrací srdečních troponinů. Každá aktuální koncentrace srdečních troponinů v krvi může být ovlivněna rychlostí vzniku nekrózy, rozsahem reperfuze a tzv. reperfuzním poškozením myokardu.

AIM a další příčiny vzestupu plazmatických koncentrací srdečních troponinů

Množství primárně kardiálních i nekardiálních onemocnění, která mohou vést ke zvýšení koncentrací srdečních troponinů, je vyjmenováno v tabulce (tab. 1).

Klinicky nejvýznamnější příčinou zvýšení koncentrací srdečních troponinů je AIM. Akutní infarkt myokardu je podle univerzální definice z roku 2007 definován detekcí alespoň jedné hodnoty vyšší než je diagnostická hranice a následného dalšího relativně rychlého vzestupu a poklesu nebo alespoň poklesu biomarkerů nekrózy při pozdějším vyšetření. Pro diagnózu jsou tedy nezbytná alespoň dvě vyšetření kardiomarkerů. Jako alternativní marker myokardiální nekrózy se připouští stanovení množství izoenzymu MB kreatinfosfokinázy (CK-MB). Ve všech evropských zemích je však dostupné vyšetření srdečních troponinů. Vyšetření hodnoty CK-MB má smysl jen pro multicentrické studie probíhající i v zemích, kde nejsou koncentrace srdečních troponinů vyšetřovány, nebo pro diagnostiku časného reinfarktu.Plazmatická koncentrace CK-MB se totiž vrací k normě maximálně do tří dnů a další vzestup lze hodnotit jako projev eventuálního reinfarktu.

K diferenciální diagnostice AIM patří perimyokarditida. Perimyokarditida vede většinou k lehkému vzestupu koncentrací srdečních troponinů, ale na rozdíl od AIM tento vzestup trvá i několik dní bez poklesu, nebo dokonce dále narůstá. Při diagnostické nejistotě je tedy vhodné opakované vyšetřování. Velmi často jsou nacházena malá zvýšení plazmatických koncentrací srdečních troponinů při těžkém srdečním selhání, ale občas tato zvýšení dosahují i desítkových hodnot. Lehounké vzestupy koncentrací srdečních troponinů jsou velmi časté přes nepřítomnost zjevného organického onemocnění srdce v prvních hodinách trvání supraventrikulárních arytmií. Vzestupy koncentrací srdečních troponinů při kontuzi srdce, po kardioverzi, kardiostimulaci, endomyokardiální biopsii, ablaci arytmie, emergentním hypertenzním stavu, poškození myokardu velkými dávkami katecholaminů, po zátěži při aortální stenóze nebo hypertrofické obstrukční kardiomyopatii bývají velmi malé. Syndrom stresové kardiomyopatie (Tako-tsubo syndrom) neboli syndrom přechodného balonovitého vyklenování hrotové části levé komory bývá také spojen s výraznějším vzestupem koncentrací srdečních troponinů a splňuje v podstatě kritéria AIM. Mechanismus tohoto stavu není zcela jasný. Předpokládá se vyplavení velkého množství katecholaminů podobně jako při cévních mozkových příhodách či subarachnoidálním krvácení. Lehký vzestup koncentrací srdečních troponinů je poměrně častý při mozkových příhodách. Při těchto stavech zřejmě není třeba v nepřítomnosti klinického stavu odpovídajícího AKS provádět série vyšetření koncentrací srdečních troponinů. Pravidlem jsou vzestupy koncentrací srdečních troponinů při septických stavech, těžších respiračních insuficiencích a hypotenzích jakékoli etiologie.

Vzestup koncentrací srdečních troponinů a diagnostika AIM při renálním selhání

Při těžším renálním selhání jsou až v 50 % lehce zvýšeny koncentrace cTnT a v 15 % hodnoty cTnI. Hodnoty cTnI bývají zvýšeny méně.⁷ Příčina zvýšení však není zcela jasná a snížená clearance je málo pravděpodobnou příčinou. Možný je vliv uremické perimyokarditidy a srdečního selhávání často hypertrofické remodelované levé komory. Přes nejasnou etiologii zvýšené hodnoty srdečních troponinů i u nemocných s renálním selháním významně korelují s rizikem celkové mortality. Proto bychom měli u těchto pacientů podle některých doporučení vyšetřovat koncentrace srdečních troponinů alespoň jedenkrát za rok. Při podezření na AKS lze pak u nich srovnávat vzestup koncentrace srdečních troponinů s předchozí „bazální“ zvýšenou koncentrací srdečních troponinů. Jiní autoři vyšetřování „bazálních“ hodnot nedoporučují z důvodu malého přínosu. Po hemodialýze dochází k poklesu cTnI téměř o 90 %. Izoenzym cTnI by neměl procházet dialyzační membránou, ale dochází možná k jeho vychytávání na povrchu membrány. Koncentrace cTnT po dialýze naopak stoupá, zřejmě v důsledku hemokoncentrace. Diagnóza AIM proto může být u dialyzovaných nemocných stanovena na podkladě biochemických nálezů až při výraznějším vzestupu koncentrací srdečních troponinů s následným relativně rychlým poklesem. Na druhou stranu u těchto nemocných s častější němou ischémií nemůže být laboratorní diagnostika AIM opomíjena.

Univerzální definice a typy AIM

V záplavě informací o srdečních troponinech nesmí být opomenuta skutečnost, že k diagnóze AIM nestačí pouze biochemická vyšetření. AIM je definován jako myokardiální nekróza v důsledku jakékoli ischémie. V tom je univerzálnost definice. Nekróza je prokázána zvýšením koncentrace srdečních troponinů. Pro ischémii mohou svědčit obtíže, elektrokardiografické změny (nové změny úseku ST-T, nová blokáda levého Tawarova raménka, vznik patologických vln Q) nebo nová porucha kontraktility nebo viability myokardu podle zobrazovací metody. Zobrazovací metodou je v současné praxi v akutní fázi onemocnění nejčastěji echokardiografie, v úvahu přichází ještě ventrikulografiie při srdeční katetrizaci nebo radioizotopové metody. Do budoucna nebude asi vyloučena ani CT a magnetická rezonance. Poněkud nevyřešená zůstává v tomto světle němá ischémie. Nicméně zvýšení koncentrací srdečních troponinů bez známek ischémie znamená pouze nekrózu myokardu, nikoli AIM!

Součástí univerzální defi nice AIM je také klasifikace typů AIM (tab. 2).

První typ AIM je podmíněn aterosklerotickým postižením koronární tepny a dá se říci, že je to AIM v klasickém slova smyslu. Druhý typ AIM je důsledkem nepoměru mezi dodávkou a potřebou okysličené krve. Do této skupiny lze zařadit velké množství stavů s lehkou elevací koncentrací srdečních troponinů. S ohledem na psychický dopad diagnózy AIM je při těchto stavech asi lepší hovořit o nekróze myokardu při konkrétním vyvolávajícím stavu, např. pneumonii, hypotenzi či arytmii (viz tab. 1). Tento typ AIM většinou není indikací pro sekundární prevenci aterosklerózy, která nemusí být vůbec přítomna. Sporné také je, zda by diagnóza 2. typu AIM měla vůbec zaznívat bez znalosti koronarografie. Druhý typ AIM může jistě vznikat za přítomnosti fixní aterosklerotické koronární stenózy i při normálním nálezu na koronárních tepnách. Drobný AIM typu 4a, vznikající v souvislosti s koronární angioplastikou, je zřejmě velmi častý i při zdánlivě zcela nekomplikované proceduře. Pokud ale není klinický důvod k laboratornímu vyšetření, zvýšení koncentrací srdečních troponinů není odhaleno. Velmi malá periprocedurální elevace koncentrací srdečních troponinů zvyšuje riziko kardiovaskulárních komplikací zřejmě jen v časném období po výkonu, kdy je nemocný stejně často monitorován, a pro případ komplikací tedy zajištěn. Psychologický dopad úzkostlivých zápisů o drobounkých periprocedurálních AIM by jistě nebyl příznivý.

Závěr

Velmi citlivá až přecitlivělá laboratorní diagnostika zvýšila senzitivitu pro diagnostiku AIM. Opírá se o stanovení koncentrace srdečních troponinů, ale stejně zásadní je nadále i klinický obraz a pomocná vyšetření včetně novějších zobra zovacích metod. Diferenciální diagnostika příčin zvýšených koncentrací srdečních troponinů je velmi bohatá. Častou příčinou je vedle AIM na podkladě aterosklerotického postižení koronární tepny i relativní hypoxie v důsledku těžšího srdečního selhání, respiračního onemocnění, arytmie a hypotenze různé etiologie. Roste potřeba opakovaných vyšetření koncentrací srdečních troponinů a zřejmě roste i počet sporných diagnóz AIM s nutností zvažování koronarografie.

 

LITERATURA

1. Thygesen K, Alpert JS, White HD, et al. Universal definition of myocardial infarction. Expert consensus document. Eur Heart J 2007;28:2525–2538.

2. Wu AHB, Feng YJ, Moore R, et al. Characterization of cardiac troponin subunit releaser into serum after acute myocardial infarction and comparison for assays for troponin T and I. Clin Chem 1998;44:1198–1208.

3. Apple FS, et al. National Academy of Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines: Analytical issues for biochemical markers of acute coronary syndromes. Clin Chem 2007;53:547–551.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Tomáš Janota, CSc., 3.interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, Praha 2, 128 08, e-mail: tomas.janota@vfn.cz

zpět