Rosuvastatin
SOUHRN
Rosuvastatin je poslední ze statinů uvedený na český trh. Má příznivé farmakologické vlastnosti a nejvyšší dokumentovanou účinnost na snižování koncentrací celkového a LDL cholesterolu ze všech statinů. Studie s rosuvastatinem dokumentované zobrazovacími metodami (ASTEROID, METEOR) ukázaly, že jeho podávání zpomaluje průběh, a dokonce může navodit regresi aterosklerotických cévních změn. Ve studiích CORONA a AURORA rosuvastatin neprokázal přínos přidání statinu k léčbě nemocných v terminální fázi srdečního, respektive renálního selhání. Naopak ve studii JUPITER bylo u nemocných se vstupní koncentrací LDL cholesterolu 2,7 mmol/l dosaženo léčbou rosuvastatinem významného snížení kardiovaskulárního rizika, a dokonce i poklesu celkové mortality o 20 %. Přestože chybějí důkazy s užíváním rosuvastatinu u některých skupin nemocných (např. pacienti v sekundární prevenci, nemocní s akutním koronárním syndromem), lze předpokládat jeho široké využití v klinické praxi u vysoce rizikových nemocných. (Kap Kardiol 2011; 3: 22–25)
KLÍČOVÁ SLOVA
| rosuvastatin | kardiovaskulární onemocnění | prevence | cholesterol | dyslipidémie | kardiovaskulární riziko
Rosuvastatin byl sice na český trh uveden až v roce 2008, ale ve světě se v klinické praxi používá již několik let. Proto v okamžiku, kdy byl schválen v ČR, měl za sebou nejen řadu údajů z klinických studií, ale také data o použití v každodenní praxi. Víme, jak rosuvastatin působí na sérové koncentrace lipidů, jak ovlivňuje průběh aterosklerózy dokumentované pomocí zobrazovacích metod, a máme k dispozici i nejdůležitější důkazy o tom, že jeho podávání je spojeno s poklesem počtu kardiovaskulárních příhod a mortality. V úvodu přehledu si připomeneme nejdůležitější farmakologické vlastnosti rosuvastatinu ve srovnání s dalšími statiny.
Malé připomenutí farmakologie
Tak jako ostatní statiny je i rosuvastatin selektivním kompetitivním inhibitorem 3 hydroxy 3 methyl glutaryl koenzym A (HMG CoA) reduktázy. Tak dochází ke zvýšení exprese LDL receptorů na povrchu hepatocytu a urychlení clearance LDL a VLDL částic z oběhu. Tento mechanismus je zodpovědný za pokles LDL cholesterolu a snížení triglyceridů. Zajímavý je vliv rosuvastatinu na koncentrace HDL cholesterolu doložený studiemi. Ten může být pravděpodobně vysvětlen mírným inhibičním působením na aktivitu cholesterol ester transferázového proteinu a stimulací PPAR? receptorů. Druhý z mechanismů mají také dlouho používané fibráty. Účinek na koncentrace HDL částic zatím není jednoznačně objasněn.1
Z klinického hlediska je podstatné, že rosuvastatin je relativně hydrofilní, má dlouhý biologický poločas a menší potenciál k lékovým interakcím. Prakticky to umožňuje jeho podávání v kteroukoli denní dobu (stejně jako u atorvastatinu není nutné směřovat jeho dávkování na večerní hodiny) a můžeme využít i malých dávek léčiva s uspokojivou účinností u osob s intolerancí jiných statinů. Přehled základních farmakokinetických vlastností vybraných statinů uvádí tabulka 1.
Rosuvastatin a ovlivnění laboratorních markerů kardiovaskulárního rizika
Rosuvastatin snižuje sérové koncentrace aterogenních lipidů nejúčinněji ze všech statinů. Pokles koncentrací LDL o téměř 55 %, kterého bylo dosaženo ve studiích s maximální dávkou rosuvastatinu 40 mg denně, není dosažitelný žádným jiným statinem v monoterapii. Je třeba říci, že z hlediska účinnosti snižování LDL cholesterolu je určitě konkurenceschopnou alternativou atorvastatin (ve srovnávací studii STELLAR byla léčba 80 mg atorvastatinu spojena s poklesem LDL cholesterolu o 51 %).2
Zvýšení koncentrace antiaterogenních HDL částic je při podávání rosuvastatinu nejvýraznější ve srovnání s ostatními léčivy této skupiny. Se stoupající dávkou můžeme očekávat zvýšení koncentrace HDL cholesterolu až o 15 %, jak ukázala níže komentovaná studie ASTEROID.3
Vliv rosuvastatinu na HDL cholesterolémii se často zdůrazňuje. Připomeňme si ale, že účastníci studie JUPITER (viz níže) léčení rosuvastatinem měli na konci sledování koncentrace HDL cholesterolu zcela stejné jako na počátku studie, a přesto u nich bylo pozorováno dramatické snížení rizika kardiovaskulárních příhod.
Ve studii CORALL provedené u diabetické populace sice bylo prokázáno příznivější působení rosuvastatinu na koncentrace HDL než při léčbě atorvastatinem, nicméně u obou skupin byl zaznamenán dokonce mírný pokles koncentrací HDL.4 Za hlavní přínos rosuvastatinu lze tedy znovu označit vliv na koncentrace LDL cholesterolu. Platí, že při použití rosuvastatinu můžeme očekávat dosažení cílových hodnot u 80–90 % léčených.5
Rosuvastatin a průběh aterosklerózy
Z hlediska dokumentace vlivu na průběh aterosklerózy pomocí zobrazovacích metod má rosuvastatin pozoruhodnou kolekci dat. Zahrnuje čtyři studie hodnotící vliv léčby na stěnu karotid nebo koronárních tepen – ASTEROID, COSMOS, METEOR a ORION. První jmenovaná studie přinesla zvláště zajímavé výsledky. Ve studii ASTEROID hodnotící vliv podávání 40 mg rosuvastatinu u pacientů se stabilní ICHS podstupujících selektivní koronarografii byla poprvé dokumentována regrese aterosklerotických změn pomocí intravaskulárního ultrazvuku.
Tak příznivý vliv léčby lze ovšem očekávat pouze za splnění základní podmínky – radikálního snížení koncentrací LDL cholesterolu. Průměrná LDL cholesterolémie na konci studie ASTEROID byla 1,57 mmol/l. Výsledek hodnocení ovlivnil i posun v koncentraci HDL cholesterolu, která vlivem léčby rosuvastatinem stoupla o téměř 15 %.6 Obdobné výsledky přinesla i ultrazvuková studie METEOR sledující vliv léčby rosuvastatinem na tloušťku komplexu intima media karotid.7 Nebyla sice pozorována regrese aterosklerotických změn, ale při aktivní léčbě došlo k významnému zpomalení jejich progrese.
Zobrazovací metody umožňují posuzovat přímo změny cévní stěny a dokumentovat průběh aterosklerózy a jejich technické možnosti jsou často neuvěřitelné. Na druhé straně ani nejdokonaleji provedené sledování změn ultrazvukových nebo CT obrazů nenahradí informaci o vlivu terapie na průběh onemocnění u konkrétních pacientů. Proto u každého léčiva v dnešní době vyžadujeme potvrzení užitečnosti a bezpečnosti pro klinické použití v podobě studie vyhodnocující počty klinických příhod.
V získávání těchto důkazů měl rosuvastatin relativní nevýhodu. Dnes již nelze provést placebem kontrolovanou studii se statinem u vysoce rizikových nemocných, protože víme, že hypolipidemikum musí každý takový nemocný užívat, a bylo by proti všem pravidlům vést jej placebovou větví několikaletého sledování. A tak rosuvastatinové morbiditně mortalitní studie sledovaly vliv léčby na počty příhod u osob, u nichž nebylo dosud známo, zda léčba statinem přináší skutečný užitek.
Rosuvastatin a klinické studie hodnotící klinické výstupy
První takovou studií s rosuvastatinem byla studie CORONA se staršími pacienty se srdečním selháním léčenými podle současných standardů.8 Kromě snížení počtu hospitalizací z kardiovaskulárních příčin o 371 (tedy o 14,5 %, p < 0,001) a statisticky nevýznamného poklesu primárního cílového ukazatele (složeného z úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody) ve skupině léčené rosuvastatinem nebyla aktivní léčba spojena s žádným přínosem pro léčené.
Za významný je ale třeba považovat i vedlejší nález bezpečnosti léčby srovnatelné s placebem i v kontextu nutné rozsáhlé konkomitantní terapie. Závěry studie CORONA prokázaly, že přidání statinu do medikace nemocných s pokročilým srdečním selháním není indikováno.
Druhou morbiditně mortalitní studií s rosuvastatinem byla studie AURORA.9 AURORA prokázala, že ani u nemocných v terminální fázi renálního selhání léčených hemodialýzou není léčba rosuvastatinem spojena se zlepšením jejich prognózy. Přestože rosuvastatin snížil koncentrace LDL cholesterolu o 43 % ve srovnání s placebem, proběhlo v rosuvastatinové větvi pouze o 12 příhod zařazených do primárního složeného cílového ukazatele (stejného jako ve studii CORONA) méně než u nemocných užívajících placebo.
Ani následné analýzy neukázaly podskupiny, které by z léčby profitovaly více. Skupiny nemocných v obou posledně jmenovaných studiích mají jedno společné. Šlo o polymorbidní nemocné, jejichž cévní systém byl významně poškozen již při vstupu do studie. U takových nemocných nelze očekávat přínos z léčby statinem, jakkoli při pohledu na data o klinické účinnosti těchto léčiv můžeme někdy nabýt dojmu, že statin je vhodný v každé klinické situaci. Největší množství dat o účincích rosuvastatinu na průběh cévních onemocnění a komplikace aterosklerózy přinesla studie JUPITER.10
Rosuvastatin a studie JUPITER
Do studie JUPITER bylo zařazeno téměř 18 000 nemocných s koncentrací LDL cholesterolu pod (v době provádění studie) doporučovanou cílovou hodnotou, ale s mírně vyšším CRP stanoveným vysoce senzitivní metodou, kteří byli randomizováni k podávání placeba nebo 20 mg rosuvastatinu denně. Studie byla předčasně ukončena po dvou letech, protože pacienti užívající rosuvastatin měli významně nižší nejen kardiovaskulární, ale i celkovou mortalitu. Příznivé působení léčby rosuvastatinem bylo patrné ve všech podskupinách, bez ohledu na věk, pohlaví, přidružená onemocnění a konkomitantní léčbu a týkalo se všech sledovaných složek primárního cílového ukazatele (viz obr. 1).
Je třeba poznamenat, že ve studii JUPITER byli nemocní průměrného věku 66 let, z nichž 41 % splňovalo kritéria metabolického syndromu, 15 % bylo kuřáků, průměrný krevní tlak byl 134/80 mm Hg a průměrný BMI byl 28,3.
Tento stručný výčet základních charakteristik ukazuje, že sledovaná populace měla riziko nejméně středně zvýšené, a nelze tedy souhlasit s interpretací, že studie JUPITER zdůvodňuje podávání statinů nemocným s nízkým rizikem.
Studie JUPITER ale skutečně přinesla řadu nových informací. Redukce mírně zvýšených koncentrací LDL cholesterolu (vstupní koncentrace byla průměrně 2,7 mmol/l) rosuvastatinem na dosud nejnižší koncentraci LDL cholesterolu dosaženou v rámci klinické studie (1,4 mmol/l) snížila významně počet kardiovaskulárních příhod. Máme tedy k dispozici další důkaz pro teorii „čím nižší LDL, tím lépe“.
Na druhé straně nemáme odpověď na dlouhodobou toleranci a výsledné působení takto extrémně nízkých koncentrací LDL cholesterolu. Víme, že rosuvastatin ovlivnil příznivě zánětlivou aktivitu měřenou poklesem hsCRP, který dosáhl téměř 40 % oproti výchozí hodnotě.
Zdá se však pravděpodobnější, že hsCRP je pouze markerem probíhající zánětlivé odpovědi a jeho snižování je sekundárním projevem stabilizace aterosklerotického plátu při poklesu aktivity zánětu.
Studie JUPITER není také návodem pro zavedení hsCRP do rutinního vyšetření kardiovaskulárního rizika. Kromě výše komentovaných hlavních výsledků poskytla studie JUPITER materiál i pro řadu dalších analýz. Velmi zajímavé bylo sledování výskytu případů žilního tromboembolismu a zjištění, že léčba rosuvastatinem snižuje riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolizace o 43 %.11
Výsledky studie JUPITER jsou velmi sugestivní; při pohledu na analýzy sledovaných podskupin a uniformní přínos z léčby je opravdu možné podlehnout dojmu, že rosuvastatin prospívá každému. Je třeba si ale uvědomit, že na některé otázky studie JUPITER odpovědi nehledala. Uvažujeme li striktně v intencích medicíny založené na důkazech, musíme zaznamenat, že JUPITER byla primárně preventivní studie.
Extrapolace výsledků studie na osoby po proběhlé kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhodě nebo na pacienty se subklinickou aterosklerózou je možná, ale musíme být velmi opatrní. Zvláště v situaci, kdy mezi statiny je několik s velmi dobře dokumentovanými účinky právě u vysoce rizikových pacientů s manifestním kardiovaskulárním onemocněním.
Buďme však realisté. V současnosti nelze provést klinickou studii s obdobným uspořádáním jako byla první statinová hodnocení. A prokázat, že nová léčba (v případě naší úvahy rosuvastatin) je podstatně lepší než osvědčená léčba (některý ze statinů s důkazy o ovlivnění mortality u nemocných s komplikacemi aterosklerózy), vyžaduje velmi velké počty sledovaných a dlouhé trvání studií. Proto se jako racionální jeví vyčkat důkazů, které se nahromadí v průběhu používání nových léčiv ve specifických klinických situacích v každodenní praxi.
Závěr
I přestože je rosuvastatin velmi účinným léčivem s dobrou dokumentací účinků v různých klinických situacích, nebylo by správné na základě dostupných informací vyvodit závěr, že rosuvastatin nahradí a „vytlačí“ ostatní statiny z klinického použití. Máme k dispozici další účinná léčiva z lékové skupiny blokátorů HMG-CoA-reduktázy, na něž bychom neměli zapomínat.
Především u simvastatinu a atorvastatinu existují důkazy z dlouhodobých mortalitních studií, které potvrzují účinnost těchto léčiv u širokého spektra nemocných, a to i v těch situacích, kde rosuvastatinu důkazy chybějí (akutní koronární syndromy, nemocní s manifestními komplikacemi aterosklerózy, diabetici aj.).
Proto se jako racionální přístup jeví využití rosuvastatinu v těch situacích, v nichž neuspějeme „osvědčenými“ statiny, typicky u rizikových nemocných, kteří při zavedené léčbě dostatečnou (maximální tolerovanou) dávkou nedosahují cílových hodnot.
Dalšími kandidáty terapie rosuvastatinem budou osoby s nízkou koncentrací HDL cholesterolu při léčbě jiným statinem. Je pravděpodobné, že i při respektování těchto „omezujících“ zásad bude mít rosuvastatin v každodenní praxi široké využití.
LITERATURA
1. Piťha J, Doležal T. Rosuvastatin. Farmakoterapie 2009;5:25–28.
2. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and ravastatin Gross doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152–160.
3. Nissen S, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis.The ASTEROID trial. JAMA 2006;295:1556–1565.
4. Wolffenbuttel BH, Franken AA, Vincent HH; Dutch Corall Study Group.Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes-CORALL study. J Intern Med 2005;257:531–539.
5. Betteridge J, Gibson MJ, Sager PT. Comparison of effectiveness of rosuvastatin versus atorvastatin on the achievement of combined C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol targets in patients with
type 2 diabetes mellitus from the ANDROMEDA study. Am J Cardiol 2007;100:1245–1248.
6. Ballantyne CM, Raichlen JS, Nicholls SJ, et al; ASTEROID Investigators. Effect of rosuvastatin therapy on coronary artery stenoses assessed by quantitative coronary angiography: a study to evaluate the effect of rosuvastatin on intravascular ultrasound-derived coronary atheroma burden. Circulation 2008;117:2458–2466.
7. Crouse JR, Raichlen JS, Riley WA, et al; METEOR Study Group. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA 007;297:1344–1353.
8. Kjeksus J, Apetrei E, Barrios V, et al; CORONA Study Group. Rosuvastatin in older patients with systolic heart silure. N Engl J Med 2007; 357:2248–2261.
9. Fellström BC, Jardine AG, Schmieder RE, et al; AURORA Study Group. Rosuvastatin and cardiovascular events in patients undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2009;360:1395–1407.
10. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008;359:2195–2207.
11. Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;360:1851–1861.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail. vrablikm@seznam.cz