Co nového v diagnostice a léčbě srdečního selhání?

SOUHRN

V oblasti srdečního selhání se v posledním roce objevila celá řada nových a důležitých informací, které povedou k opravám a doplněním současných doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání. V oblasti diagnostiky pokračovalo hledání odpovědi na otázku, zda léčba nemocných s chronickým srdečním selháním, řízená podle plazmatických koncentrací natriuretických peptidů (BNP nebo NT- proBNP) povede k lepším klinickým výsledkům než standardní léčba řízená klinickým stavem nemocných, tedy jejich symptomy.

Výsledky tří nejnovějších studií jsou rozporuplné podobně jako výsledky starších studií. Česká studie OPTIMA ukázala při využití BNP pouze trend k nižšímu výskytu epizod zhoršení srdečního selhání, ať již ambulantních, nebo hospitalizačních. Ve větší americké studie PROTECT naopak vedlo využití NT- proBNP k řízení léčby k významně lepším výsledkům, počet epizod zhoršení srdečního selhání se snížil takřka na polovinu, zlepšila se i kvalita života nemocných. Třetí studie SIGNAL HF, provedená mezi švédskými praktickými lékaři, nezjistila, že by znalost koncentrace NT proBNP jakkoli zlepšila primární péči o nemocné s chronickým srdečním selháním a výsledky léčby.

Ve farmakoterapii chronického srdečního selhání se objevil zcela nový léčebný princip. Výsledky klinické studie SHIFT ukázaly, že zpomalení srdeční frekvence u nemocných se systolickým srdečním selháním, sinusovým rytmem a bazální srdeční frekvencí > 70/min zlepšuje prognózu. Snižuje zejména počet hospitalizací pro srdeční selhání. Zdá se, že optimální srdeční frekvence dosažená při léčbě je kolem 60/min. Nemocnými, kteří by proto z léčby ivabradinem měli nejvíce profitovat, budou ti, u nichž je léčba beta-blokátory kontraindikována, a ti, kteří i při léčbě beta blokátory mají klidovou srdeční frekvenci ? 70/min. Kombinace ivabradinu a beta blokátoru je bezpečná.

Výsledky studie EMPHASIS HF naopak rozšiřují starou léčbu blokátory aldosteronových receptorů na podstatně širší spektrum nemocných. Tato studie byla ukončena předčasně, protože nový selektivní blokátor receptorů pro aldosteron eplerenon vedl u relativně málo symptomatických nemocných se systolickým srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II–III k výraznému poklesu mortality a závažné morbidity. Stávající guidelines zatím doporučují starší neselektivní blokátor aldosteronových receptorů spironolacton jen u nemocných s pokročilým srdečním selháním (NYHA II–IV). Studie RAFT zase ukázala, že kombinace ICD a SRL přináší nemocným se srdečním selháním větší klinický prospěch než samotné ICD či samotná SRL. (Kap Kardiol 2011; 3: 14–21)

KLÍČOVÁ SLOVA

| chronické srdeční selhání | natriuretické peptidy | ivabradin | eplerenon | implantabilní kardioverter-defibrilátor | srdeční resynchronizační léčba

Natriuretické peptidy nejenom pro diagnostiku, ale i pro řízení léčby?

Stanovení správné diagnózy srdečního selhání může být na jedné straně u plně rozvinutých pokročilých stavů poměrně jednoduché, ale na druhé straně u lehčích forem velmi obtížné. Platí to zejména pro nemocné se srdečním selháním na podkladě diastolické dysfunkce levé komory. Nízká specificita symptomů (dušnosti a periferních otoků), nedostatečné využívání diagnostických testů a asymptomatické formy choroby (asymptomatická systolická nebo diastolická dysfunkce levé komory) činí spolehlivou diagnostiku srdečního selhání problematickou, zejména u žen, starších a obézních nemocných.

V posledních letech se velmi užitečným pomocníkem v diagnostice srdečního selhání stalo stanovení plazmatické koncentrace natriuretického peptidu typu B (BNP) nebo N-terminálního konce molekuly jeho prekursoru (NT-proBNP). Natriuretické peptidy BNP a NT-proBNP se uvolňují z kardiomyocytů srdečních komor při jejich zvýšeném napětí. Jsou tedy biochemickým markerem dysfunkce komorového myokardu.

Bohužel, naděje, že se stanovení BNP stane jednoduchým krevním testem na přítomnost srdečního selhání, se ukázala být příliš optimistická. Nicméně normální plazmatické koncentrace u neléčeného nemocného prakticky vylučují srdeční selhání. Stanovení BNP/NT-proBNP je také nesmírně užitečné na odděleních akutního příjmu nemocnic, kde usnadňuje rozlišení dušnosti při srdečním selhání od dušnosti jiné etiologie. U řady nemocných dochází při adekvátní a účinné léčbě srdečního selhání k normalizaci plazmatických koncentrací natriuretických peptidů. Natriuretické peptidy mají také významnou prognostickou hodnotu.

V ČR je vyšetření natriuretických peptidů dostupné v biochemické laboratoři prakticky každé větší nemocnice. V současnosti však může toto vyšetření indikovat pouze kardiolog a u jednoho nemocného může být provedeno pouze dvakrát za rok. Je to nesmírná škoda, protože stanovení natriuretických peptidů je typickou ukázkou jednoduchého a dnes již ne příliš drahého testu, který by byl užitečným pomocníkem praktickým lékařům a nepochybně by zlepšil v primární péči diagnostiku srdečního selhání. Stanovení plazmatické koncentrace BNP a NT-proBNP má především velmi silnou negativní prediktivní hodnotu. Jak již bylo řečeno výše, normální hodnoty (tj. BNP < 100 pg/ml a NT-proBNP < 125 pg/ml) vylučují srdeční selhání s 90% pravděpodobností. Algoritmus použití hodnot natriuretických peptidů v diagnostice dosud neléčeného srdečního selhání viz obrázek 1.

Samozřejmě, že musela vzniknout představa, že by bylo možné využít monitorování BNP nebo NT proBNP k řízení léčby chronického srdečního selhání podobně, jako se řídí např. léčba diabetes mellitus podle glykémie a glykovaného hemoglobinu. V posledních letech byla tato lákavá hypotéza testována na mnoha pracovištích prakticky po celém světě. Výsledky jsou ale rozpačité a rozporuplné. Některé studie prokázaly, že léčba srdečního selhání řízená podle natriuretických peptidů má lepší výsledky v podobě menší morbidity (hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání), a dokonce i mortality, zejména u mladších nemocných, než léčba řízená obvyklým způsobem, tj. podle klinického stavu. Jiné studie to ale neprokázaly. V každém případě však vede monitorování BNP/NT-proBNP k častějším změnám medikace a dávkování léků. Zdá se, že zlepšuje celkovou kvalitu péče o nemocné. V minulém roce přibylo několik dalších střípků informací, které postupně dokreslují výsledný obraz.

Prvním z těchto střípků byly výsledky naší vlastní studie OPTIMA (OPTIMAlization of heart failure treatment guided by plasma BNP levels). Do této randomizované studie prováděné v jednom centru bylo zařazeno 52 nemocných s nově diagnostikovaným nebo akutně zhoršeným pokročilým chronickým srdečním selháním (funkční třída III–IV dle NYHA), kteří byli hospitalizováni na 3. interní klinice 1. LF UK a VFN v Praze a následně sledováni ambulantně v pravidelných tříměsíčních intervalech ve specializované ambulanci pro srdeční selhání stejného pracoviště. Tito nemocní byli randomizováni buď k léčbě srdečního selhání podle klinického stavu, tedy podle symptomů se snahou řídit se co nejlépe platným doporučeným postupem České kardiologické společnosti (klinická skupina), nebo k léčbě řízené plazmatickou koncentrací BNP se snahou o její normalizaci (< 100 pg/ml) nebo o dosažení co nejnižší hodnoty (BNP skupina).

Primárním cílovým ukazatelem byla kombinace následujících klinických příhod: kardiovaskulární úmrtí + hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání + zhoršení srdečního selhání vedoucí k navýšení denní dávky diuretika o ? 50 % bez nutnosti hospitalizace. Průměrná doba sledování byla 18 měsíců. U 90 % nemocných se podařilo v průběhu sledování snížit koncentraci BNP < 400 pg/ml, u dvou třetin nemocných se pak podařilo dosáhnout dokonce normální plazmatické koncentrace BNP (< 100 pg/ml). V obou skupinách se v průběhu sledování významně zvýšily průměrné denní dávky podávaných léčiv. Byl sice patrný trend k nižšímu výskytu kardiovaskulárních příhod ve skupině nemocných, u kterých byla léčba řízena podle BNP (16 vs. 24), ale vzhledem k malému absolutnímu počtu příhod rozdíly nedosáhly statistické významnosti.¹

Na konci minulého roku byly na kongresu AHA prezentovány výsledky podobné, o něco větší studie PROTECT (Pro BNP Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy). Tato studie byla provedena v Massachusetts General Hospital v Bostonu, USA, u 151 ambulantních nemocných s chronickým srdečním selháním stupně NYHA II–IV a EF ? 0,40, kteří byli léčeni buď standardně podle klinického stavu, nebo podle hodnot NT-proBNP s cílem dosáhnout jeho plazmatické koncentrace ? 1 000 pg/ml. Primárním cílovým ukazatelem byl celkový počet velkých kardiovaskulárních příhod včetně hospitalizací pro srdeční selhání, jako jeden ze sekundárních ukazatelů byla sledována i kvalita života. V obou větvích bylo prováděno hodně změn medikace, při monitorování NT-proBNP byl celkový počet ambulantních kontrol větší, častěji při nich byly modifikovány dávky beta blokátorů a blokátorů aldosteronových receptorů a byly podávány vyšší dávky kličkových diuretik. To nejpodstatnější však bylo, že při využití NT-proBNP k řízení léčby se vyskytlo o 42 velkých kardiovaskulárních příhod méně než při standardním postupu (58 vs. 100; p = 0,009). Tento významný rozdíl byl dán především poklesem počtu hospitalizací pro srdeční selhání a ambulantních epizod jeho zhoršení. Dosažené plazmatické koncentrace NT-proBNP byly při léčbě řízené podle natriuretických peptidů asi poloviční než při standardní péči (v průměru přibližně 1 200 pg/ml vs. Přibližně 2 400 pg/ml), asi 40 % nemocných dosáhlo cílové hodnoty NT-proBNP < 1 000 pg/ml.²

Hlavním poučením z této studie je podle investigátorů poznání, že vždycky je nějaký prostor pro zlepšení péče o nemocné se srdečním selháním. To, že ošetřující lékař má nějaké číslo, podle něhož může léčbu řídit (jakýsi „glykovaný hemoglobin srdečního selhání“), vede k častějším kontrolám nemocných, častějším úpravám léčby, vyšším dávkám, nižším dosaženým hodnotám NT-proBNP – pravděpodobně tedy k lepší péči o nemocné.

Třetí část skládačky pochází přímo od praktických lékařů, a sice ze Švédska. Chronické srdeční selhání je nepochybně jedním z nejzávažnějších současných zdravotních problémů rozvinutých zemí. Je odpovědné za vysoké procento hospitalizací a spotřebovává spoustu peněz. Praktičtí lékaři jsou obvykle první, kteří na srdeční selhání vznesou podezření a také se o podstatnou část hemodynamicky stabilizovaných starají. I přes velké diagnostické a léčebné pokroky v posledních letech však stále zejména v diagnostice srdečního selhání přetrvává velká nejistota a nepřesnost. Proto je jakýkoli kvantitativně vyjádřitelný biomarker v diagnostice velkým pomocníkem.

Takovým ideálním biomarkerem pro diagnostiku srdečního selhání jsou natriuretické peptidy – BNP a NT proBNP. Bohužel, jak již bylo zmíněno výše, u nás díky nesmyslnému regulačnímu opatření zdravotních pojišťoven nemají ti, pro které by to bylo nejužitečnější – praktičtí lékaři –, stanovení natriuretických peptidů k dispozici. Autoři švédské studie SIGNAL HF (The Swedish Intervention Study – Guidelines and NT-proBNP Analysis in Heart Failure) si položili nesmírně důležitou otázku, zda by léčba chronického srdečního selhání řízená natriuretickými peptidy zlepšila péči o nemocné v primární praxi.

Do studie bylo zařazeno 252 ambulantních nemocných ve 45 ordinacích švédských praktických lékařů, polovina z nich byla randomizována k léčbě podle hodnot NT-proBNP a druhá polovina ke konvenční léčbě. Primárním sledovaným ukazatelem byla doba do první hospitalizace, sekundárním ukazatelem intenzita symptomů a kvalita života.

Výsledky byly jednoznačně zklamáním. Nebyl zjištěn vůbec žádný rozdíl ve výskytu primárního ukazatele, kardiovaskulární mortality, intenzitě symptomů či kvalitě života. Mezi oběma skupinami nemocných také nebyl pozorován vůbec žádný rozdíl v počtu návštěv, změnách léčby či dávkování léků.³ Vypadalo to, jako by dodatečná informace, kterou znalost hodnoty NT proBNP přináší, byla úplně ignorována nebo přinejmenším nevedla k žádným změnám v léčbě a péči o nemocné. Pokud nová diagnostická informace neovlivní péči o nemocného, nemůže samozřejmě také změnit výsledky této péče.

Znovuvzkříšená, nebo přežívající léčba? Inhibitory aldosteronu

Proměny medicíny a zejména kardiologie v posledních padesáti letech jsou pro diváka velmi strhujícím představením. Z valné části byly tyto proměny způsobeny objevy a zavedením nových léčiv, pomůcek a přístrojů do klinické praxe, zlepšováním zdravotního systému jako takového a změnami chování, jako jsou abstinence od kouření cigaret apod. Pouze čtyři účinné látky, které byly vyvinuty před rokem 1960, přežily nástup nového tisíciletí. Jsou to kyselina acetylsalicylová (ASA), digoxin, warfarin a spironolacton. Dlouhověkost ASA v současnosti ohrožuje celá řada nových konkurentů z rychle se rozrůstající rodiny antiagregancií, správněji protidestičkových látek (např. ticlopidin, clopidogrel, prasugrel, záhy to bude ticagrelol a na obzoru jsou další).

Kdysi neotřesitelná pozice digoxinu v léčbě srdečního selhání jako hlavní pozitivně inotropně působící látky je dnes silně otřesena a jeho přežívání je dáno spíše neurohumorálními účinky, schopností kontrolovat srdeční frekvenci při tachyfibrilaci síní a prokázaným zlepšením tolerance zátěže a kvality života nemocných s chronickým srdečním selháním. Kde jsou ty doby, kdy jsme se ve farmakologii učili schémata rychlé, středně rychlé a pomalé digitalizace.

V současnosti jsme také svědky končícího monopolu warfarinu v perorální antikoagulační léčbě. První přímý inhibitor trombinu dabigatran a první inhibitor aktivovaného faktoru X rivaroxaban jsou u nás již registrovány pro prevenci tromboembolických příhod po velkých ortopedických operacích. Oba nové přípravky mají za sebou úspěšné studie u nemocných s fibrilací síní a registrace v této indikaci je jen otázkou času.

Je proto pozoruhodné, že i po 50 letech si čtvrtý lék z výše zmíněné čtveřice – spironolacton – stále udržuje v kardiologii své místo. Navíc v posledních letech došlo k jeho renesanci, zejména v léčbě srdečního selhání, jehož nedílnou součástí nyní je. Navíc mu přibyl zdatný pomocník – specifický blokátor receptorů pro aldosteron eplerenon, který nemá nepřijatelné nežádoucí účinky plynoucí z blokády receptorů steroidních sexuálních hormonů.

Když byl spironolacton kdysi do medicíny zaveden, byl v udržování volumové homeostázy pouze pomocníkem silnějších diuretik. V té době jsme srdeční selhání vykládali jako selhávání hemodynamických mechanismů a spironolacton byl podáván ve vysokých dávkách (100 i více mg denně) při vzniku sekundárního hyperaldosteronismu, který zhoršoval retenci tekutin. Tak, jak se měnil pohled na patofyziologické mechanismy, vedoucí ke vzniku a progresi srdečního selhání, směrem k patologické neurohumorální aktivaci jako hlavní příčině, měnily se i názory na mechanismy prospěšných účinků, které přináší inhibice aldosteronu.

Byl popsán a vysvětlen fenomén remodelace (dilatace a sféricita) levé komory, která je doprovázena myokardiální fibrózou a jizvením, na jejichž vzniku má aldosteron významný podíl. Blokáda účinků aldosteronu inhibuje proliferaci fibroblastů nejenom v myokardu, ale také v perivaskulární tkáni, a tak zabraňuje, nebo alespoň zmírňuje remodelaci jak levé srdeční komory, tak i cév, zejména koronárních a renálních. Spironolacton má navíc kalium a magnezium šetřící účinky, brání depleci těchto iontů, a tím působí antiarytmicky a snižuje riziko náhlé srdeční smrti.

Výše popsané fyziologické účinky blokády aldosteronu spironolactonem mají u nemocných s chronickým srdečním selháním významné klinické konsekvence. Klinická studie RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) jasně ukázala, že léčba spironolactonem v relativně nízkých dávkách (25–50 mg denně) je schopna u nemocných s pokročilým srdečním selháním (ve funkční třídě NYHA III–IV) významně snížit mortalitu a nutnost hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání.⁴

O čtyři roky později byly publikovány výsledky studie EPHESUS (Eplerenone Post Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study).⁵ Tato studie ukázala, že nový specifický blokátor receptorů pro aldosteron eplerenon významně snížil morbiditu i mortalitu nemocných, kteří se zotavovali z prodělaného infarktu myokardu, komplikovaného systolickou dysfunkcí levé komory.

Veleúspěšná trilogie studií s blokátory aldosteronových receptorů u srdečního selhání byla kompletována koncem minulého roku, kdy byly na kongresu American Heart Association (AHA) předneseny a současně publikovány v jednom z nejprestižnějších medicínských časopisů výsledky předčasně ukončené studie EMPHASIS HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure).⁶

Ukázalo se v ní, že eplerenon snížil výskyt primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání) proti placebu o 37 % (p < 0,001) – viz obrázek 2. O 24 % snížil dokonce i celkovou mortalitu (p = 0,01). Vzhledem k tomu, že do studie bylo zařazeno 2 737 nemocných se systolickým srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II, se zdá tento účinek u málo symptomatických nemocných překvapivě velký. Jde ale opravdu jen o zdání. Podle protokolu mohli být zařazeni nemocní s hodnotou ejekční frakce ? 0,35, průměrná hodnota u zařazených nemocných byla dokonce jen 0,26. Polovina nemocných již měla v anamnéze hospitalizaci pro srdeční selhání, polovina nemocných prodělala infarkt myokardu. Výskyt hypertenze, diabetes mellitus a fibrilace síní byl mezi nimi také vysoký, přibližně jedna čtvrtina měla na EKG blokádu levého Tawarova raménka. Šlo tedy nepochybně sice o málo symptomatické, ale vysoce rizikové nemocné. Dokládá to i fakt, že roční mortalita aktivně léčených nemocných byla 5 %.

Výrazný účinek eplerenonu znamená, že je potřeba léčit pouze 19 nemocných po dobu jednoho roku (NNT – z angl. number needed to treat), aby se zabránilo jedné primárně sledované klinické příhodě (tedy buď hospitalizaci pro srdeční selhání, nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin). K zabránění jednoho úmrtí je potřeba léčit 51 nemocných po dobu jednoho roku. To staví eplerenon z hlediska účinnosti do první řady terapeutických možností u srdečního selhání. Co to vše znamená pro současnou klinickou praxi? Blokátory aldosteronových receptorů se stávají nedílnou součástí všech nemocných s chronickým srdečním selháním, bez ohledu na jeho závažnost.

Zkompletují tak úspěšnou trojici neurohumorálně působících látek, které působí u srdečního selhání nejenom symptomaticky, ale také příznivě ovlivňují prognózu. Jsou to inhibitory ACE (nebo alternativně sartany), beta blokátory a blokátory aldosteronových receptorů. Doporučené postupy dosud říkají, že spironolacton je indikován pouze u nemocných s těžkým srdečním selháním (NYHA III–IV). To se teď v inovovaném doporučeném postupu na základě výsledků studií EPHESUS a EMPHASIS HF s eplerenonem zcela jistě změní.

Otázkou je, zda výsledky těchto studií platí pro oba blokátory aldosteronových receptorů, tedy i pro spironolacton. Doufejme, že ano. Starý spironolacton je totiž levný, obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) Obr. 2 Studie EMPHASIS HF – výskyt primárního cílového kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární mortalita + hospitalizace pro srdeční selhání) nového eplerenonu je při současných maximálních cenách přibližně 25krát dražší, navíc je proto lék preskripčně i indikačně přísně regulován. Zdá se, že přijatelnou taktikou bude používat jako základní lék levný spironolacton a dražší eplerenon rezervovat jen pro relativně malou podskupinu nemocných – mužů, kteří spironolacton netolerují pro nežádoucí účinky, jako je gynekomastie, mastodynie, poruchy apetence a impotence, vyplývající z neselektivní blokády receptorů steroidních hormonů, zejména receptorů pro testosteron. Pro zvýšení bezpečnosti léčby blokátory aldosteronových receptorů, zejména prevenci nebezpečné hyperkalémie, bude nutné monitorovat renální funkce (kreatinin) i elektrolyty (K⁺, Na⁺ v krvi).

Nový léčebný princip srdečního selhání – zpomalení srdeční frekvence

Jedním z výrazných symptomů neléčeného srdečního selhání je tachykardie. Je považována za jeden z důsledků aktivace sympatoadrenálního systému jako kompenzačního mechanismu. U zdravého srdce je vzestup srdeční frekvence (SF) doprovázen zvýšením spotřeby kyslíku, současně s tím se ale zvyšuje inotropie. Je to jeden z klíčových základních mechanismů, které regulují inotropii myokardu. Do určité hranice stoupá paralelně se vzestupem SF také srdeční výdej. Kritická SF se pohybuje přibližně okolo 180–200/min.

U selhávajícího srdce je tomu jinak. Vzestup SF není doprovázen vzestupem využití kyslíku myokardem, což napovídá, že zvýšení SF vede pouze ke zvýšení zátěže myokardu se vzestupem spotřeby kyslíku, aniž se přitom zvyšuje výkonnost. Současně se při tachykardii zkracuje diastola, a tím i doba perfuze koronárního řečiště, což významně přispívá ke zhoršení výkonnosti myokardu. Je li příčinou srdečního selhání ischemická choroba srdeční, může při zvýšení SF dojít k ischémii myokardu, což dále zhorší jeho výkonnost a prohloubí srdeční selhání.

Teoreticky by proto zpomalení SF při srdečním selhání mělo vést ke zlepšení funkce levé komory, zpomalení jeho progrese a v konečném důsledku ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod včetně kardiovaskulární mortality – tedy ke zlepšení prognózy. Velké klinické studie s farmakologickými intervencemi, které zpomalují SF, jako je léčba beta blokátory, u nemocných s chronickým srdečním selháním skutečně prokázaly, že k významnému zlepšení prognózy dochází. Nejlepší prognózu měli nemocní s nejnižší bazální klidovou SF a s nejvyšším poklesem SF při léčbě beta blokátory. Naopak všechny farmakologické intervence, které měly za následek zvýšení SF, jako je léčba beta sympatomimetiky, inhibitory fosfodiesterázy III, vazodilatancii apod., měly negativní prognostický účinek a mortalitu nemocných zvyšovaly.

Zdá se, že prospěšný účinek beta blokátorů při chronickém srdečním selhání je dán především zpomalením SF (jejich negativně chronotropním působením). Beta blokátory však mají i řadu dalších účinků, které mohou prognózu nemocných se srdečním selháním ovlivňovat. V pozitivním smyslu ji mohou ovlivňovat např. jejich antiadrenergní působení při sympatoadrenální aktivaci nebo zvýšení fibrilačního prahu myokardu a v mnoha studiích prokázané snížení rizika náhlé smrti. Negativně pak mohou prognózu ovlivňovat negativně inotropní a negativně dromotropní účinky beta blokátorů. Nelze rozlišit, nakolik prognózu nemocných při léčbě beta blokátory ovlivňuje zpomalení srdeční frekvence a nakolik (příznivě či nepříznivě) jejich další účinky.

Až teprve zavedení ivabradinu jako prvního přípravku zcela nové třídy léčiv do klinické praxe nám poskytlo nástroj, který umožňuje studovat, nakolik je prosté zpomalení SF při chronickém srdečním selhání významné pro prognózu nemocných. Ivabradin blokuje specificky kanály If v pacemakerových buňkách sinoatriálního uzlu, aniž ovlivňuje ostatní iontové kanály. Má unikátní farmakodynamické vlastnosti, protože zpomaluje SF, aniž má vazodilatační, negativně inotropní, negativně dromotropní či negativně lusitropní účinky.

Ivabradin snižuje SF v závislosti na dávce v průměru o 10–15/min, je proto velmi účinným antianginózním lékem. V závislosti na podané dávce vede ke zvýšení tolerance zátěže a zabraňuje ischémii vyvolané zátěží. Je přitom velmi dobře tolerován. Může se bezpečně používat v kombinaci se všemi běžně používanými kardiovaskulárními léčivy včetně beta blokátorů.

Studie SHIFT (The Systolic Heart failure treatment with the I(f) inhibitor ivabradine Trial) měla za úkol ověřit hypotézu, že snížení SF per se ivabradinem u nemocných s chronickým srdečním selháním sníží výskyt kardiovaskulárních příhod. Bylo do ní zařazeno 6 558 nemocných se systolickým srdečním selháním ischemické i neischemické etiologie, ve funkční třídě II–IV podle NYHA a s ejekční frakcí ? 0,35, kteří měli při vstupu do studie sinusový rytmus a SF ? 70/min. Průměrná SF při zařazení byla 80/min a průměrná hodnota EF 0,29. Zařazení nemocní byli léčeni podle stávajících guidelines pro léčbu srdečního selhání včetně beta blokátorů. Nepodávání beta blokátorů nebo podávání nižší dávky, než doporučují guidelines, muselo být zdůvodněno a dobře dokumentováno. Ze zařazených nemocných jich užívalo beta blokátory 89 %, což je více než ve všech průzkumech léčby srdečního selhání v reálném světě. Po průměrné době sledování 23 měsíců snížil ivabradin v průměrné dávce 6,4 mg dvakrát denně SF proti placebu v průměru o 8/min. Toto snížení SF vedlo ke snížení výskytu primárního kombinovaného klinického ukazatele (kardiovaskulární mortality a hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání) o 18 % (p < 0,0001) – obrázek 3.

Tento pokles byl dán převážně poklesem hospitalizací pro srdeční selhání o 26 % (p < 0,0001) – obrázek 4 – a úmrtí na srdeční selhání shodně také o 26 % (p = 0,014). Ivabradin byl velmi dobře tolerován, nejčastějším nežádoucím účinkem byla bradykardie, která ale vedla přerušení studijní medikace u méně než 1 % nemocných.⁷

Paralelně s publikací výsledků studie SHIFT byla vydána i analýza závislosti srdeční frekvence a její modulace ivabradinem s výskytem kardiovaskulárních příhod v této studii.⁸

Tato zajímavá analýza doplňuje o další dílek skládačku odpovědí na otázku, od jaké SF se u nemocných s chronickým srdečním selháním významně zvyšuje riziko kardiovaskulárních příhod a jaké SF by bylo optimální léčbou dosáhnout. V placebové větvi studie SHIFT měli nemocní se vstupní klidovou SF v nejvyšším kvintilu (? 87/min) více než dvojnásobné riziko výskytu primárního cílového ukazatele než pacienti se vstupní SF v nejnižším kvintilu (70–72/min) (HR = 2,34; p < 0,0001). Riziko výskytu klinických příhod tvořících primární cílový ukazatel narůstalo o 3 % s každým zvýšením SF o 1/min a o 16 % s každým zvýšením vstupní SF o 5/min.⁸

Znovu se tak přesvědčivě potvrdilo, že SF je u srdečního selhání významným prediktorem klinických příhod. Ve skupině nemocných léčených ivabradinem byla zjištěna přímá závislost mezi SF, které bylo dosaženo po 28 dnech léčby, a budoucím výskytem klinických příhod. Nemocní, kteří po 28 dnech léčby dosáhli SF v nejnižším kvintilu (? 60/min), měli v průběhu studie nižší výskyt klinických příhod, které byly zahrnuty do primárního cílového ukazatele, než pacienti s dosaženou SF ve vyšších kvintilech⁸ – obrázek 5.

Účinek ivabradinu na SF přitom přímo souvisel s hodnotou SF před léčbou. Čím byla počáteční SF vyšší, tím větší byl její pokles po ivabradinu. Vysvětlením jsou farmakologické vlastnosti ivabradinu – účinek léku na kanály I_f v sinoatriálním uzlu je větší, jsou li tyto kanály převážně otevřené, k čemuž dochází při vyšší SF.

Tato analýza potvrzuje, že SF je u nemocných s chronickým srdečním selháním nejenom významným prediktorem kardiovaskulární prognózy, ale že je skutečným významným kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Její selektivní modulace je proto významným léčebným cílem při léčbě srdečního selhání. Snížení SF snižuje v selhávajícím myokardu na jedné straně spotřebu energie, díky prodloužení diastoly pak na druhé straně zvyšuje perfuzi myokardu a dodávku kyslíku a zlepšuje vztah mezi srdeční frekvencí a inotropií.

Z dosavadních výsledků se zdá, že hraniční SF, od které se u nemocných se srdečním selháním významně zvyšuje riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a od které je prospěšné léčebně zasáhnout, je 70/min. Zdá se také, že cílová SF, které by se mělo léčbou dosáhnout, se pohybuje někde kolem 60/min.

I výsledky studie SHIFT nepochybně ovlivní text příštích doporučení pro léčbu chronického srdečního selhání. Nejspíše v tom smyslu, že zpomalení SF ivabradinem zpomalení SF ivabradinem je indikováno u podskupiny nemocných s chronickým srdečním selháním, kteří i přes léčbu adekvátní dávkou beta blokátorů mají klidovou SF > 70/min, nebo nemocných, kteří mají SF > 70/min, protože mají kontraindikace léčby beta blokátory nebo jejich plnou dávku z nějakých důvodů netolerují. Problémem je opět cena ivabradinu, která v současnosti vede k jeho poměrně přísnému indikačnímu a preskripčnímu omezení.

Kombinace přístrojové léčby dále zlepšuje prognózu i symptomy

Nemocní se srdečním selháním umírají buď na progresi srdečního selhání, nebo náhlou smrtí způsobenou maligní komorovou arytmií – fibrilací komor. Arytmická náhlá smrt jako mechanismus úmrtí je častější u nemocných s lehčími formami srdečního selhání (NYHA II–III), zatímco úmrtí na progresi selhání srdce jako pumpy je častější u pokročilých forem srdečního selhání. Klinické studie přesvědčivě ukázaly, že použití implantabilních kardioverterů defibrilátorů (ICD) zlepšuje přežívání nemocných s chronickým srdečním selháním na podkladě systolické dysfunkce levé komory, kteří jsou ve funkční třídě NYHA II a III.

Srdeční resynchronizační léčba (SRL) zlepšuje u nemocných s pokročilým srdečním selháním (NYHA III–IV), kteří mají rozšířený komorový komplex QRS na ? 150 ms nebo blokádu levého Tawarova raménka (BLRT), symptomy srdečního selhání, kvalitu života, toleranci zátěže i systolickou funkci levé komory.

Prokázaly to celkem tři již dříve publikované klinické studie – COMPANION, CARE HF a MADIT CRT. Mechanismem prospěšného symptomatického účinku SRL u nemocných s těžkým srdečním selháním je pravděpodobně reverzní remodelace selhávající levé komory, kterou jsou schopny navodit také některá farmaka, např. inhibitory ACE a beta blokátory. Nemocní s elektrickou převodní poruchou, která se manifestuje rozšířením komplexu QRS na EKG, zejména pak ti s BLRT mají také většinou dyssynchronii kontrakce obou srdečních komor prokazatelnou echokardiograficky. To přispívá k remodelaci levé komory, dále zhoršuje komorovou dysfunkci a prohlubuje srdeční selhání.

Srdeční resynchronizační léčba je v podstatě biventrikulární kardiostimulace, při které je pravá komora stimulována klasicky ze své dutiny, zatímco levá komora je stimulována z epikardiální strany elektrodou zavedenou do jedné z epikardiálních žil. U nemocných se širokým komplexem QRS a dyssynchronií kontrakce obou komor vede SRL k reverzní remodelaci se zmenšením velikosti levé komory a zlepšením její funkce. Vedlejším příznivým účinkem resynchronizace obou komor je snížení spotřeby energie, a tím pádem i kyslíku selhávajícím myokardem.

Nicméně žádná studie zatím neprokázala, že by SRL u nemocných se systolickým srdečním selháním, ve funkční třídě NYHA II–III a se širokým komplexem QRS, kteří jsou na optimální farmakoterapii, a navíc mají implantován ICD, také prodlužovala život. Studie RAFT (Resynchronization Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial) byla naplánována s cílem prokázat, zda přidání SRL u takovýchto nemocných sníží mortalitu a hospitalizace pro zhoršení srdečního selhání. Výsledky byly poprvé prezentovány v listopadu minulého roku na výročním sjezdu AHA v Chicagu a současně publikovány v New England Journal of Medicine.⁹

Celkem 1 798 nemocných se srdečním selháním stupně NYHA II–III, ejekční frakcí LK ? 0,30 a šířkou komplexu QRS ? 120 ms bylo randomizováno buď k implantaci prostého ICD, nebo ke kombinaci ICD-SRL a sledováno průměrně po dobu delší než tři roky. Obě skupiny byly na optimální farmakoterapii, která odpovídala stávajícím doporučeným postupům. Ve skupině ICD SRL byl pozorován pokles výskytu primárního cílového ukazatele (celková mortalita + hospitalizace pro srdeční selhání) o 25 %; p < 0,001.

Pokles obou komponent primárního cílového kombinovaného ukazatele byl přibližně stejný s tím, že významný rozdíl v počtu hospitalizací pro srdeční selhání začal být zřetelný záhy po implantaci, zatímco pokles mortality až po dvou letech. Příznivý účinek kombinace ICD SRL byl pozorován takřka výhradně u nemocných se šířkou komorového komplexu ? 150 ms, což je v souladu s výsledky starších studií.

Prospěch však byl spojen s vyšším výskytem komplikací, které souvisely s implantací (např. hemothorax, pneumothorax, hematom nebo infekce v podkožní kapse přístroje, disekce koronárního sinu apod.) nebo s přístrojem. Počet takovýchto komplikací byl v průběhu sledování dvojnásobný ve skupině ICD SRL proti skupině se samotným ICD.

Co z výsledků studie RAFT vyplývá pro klinickou praxi? Dosud jsme měli z klinických studií přesvědčivé důkazy o tom, že implantace ICD nemocným s chronickým srdečním selháním významně snižuje mortalitu, podobně jsme měli přesvědčivé důkazy o tom, že i implantace samotného biventrikulárního kardiostimulačního systému pro SRL snižuje u těchto nemocných významně nejenom mortalitu, ale i morbiditu, to vše u nemocných ve funkční třídě NYHA II–III.

Nyní máme přesvědčivý důkaz o tom, že kombinace obou těchto přístrojů přináší nemocným dodatečný významný prospěch, a to jak mortalitní, tak morbiditní. V tomto smyslu se nepochybně bude modifikovat chystaný inovovaný doporučený postup.

Je nutno si uvědomit, že tato nefarmakologická léčba je jednak vysoce specializovaná, jednak nesmírně drahá. Musí proto být vyhrazena pro velmi pečlivě indikované nemocné a pro specializovaná centra, kam musejí být tito nemocní svými ošetřujícími kardiology odesláni a ve kterých budou po implantaci pravidelně sledováni.

Závěr

Současný doporučený postup pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání České kardiologické společnosti (ČKS) byl sepsán v roce 2006.¹⁰ Za pět let, které od té doby uběhly, se v diagnostice i léčbě srdečního selhání mnohé změnilo. Tento článek přináší přehled pouze toho nejdůležitějšího, co se událo v minulém roce. Je proto nepochybně načase současný, již poněkud zastaralý doporučený postup inovovat.

Na inovaci se již pracuje a nový doporučený postup – verze 2011 – by měl být do konce tohoto roku publikován v oficiálním časopise ČKS Cor et Vasa a k dispozici také na webových stránkách ČKS – www.kardio cz.cz. Centrum doporučených postupů Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP vydalo stručnější doporučený postup Chronické srdeční selhání v roce 2008.¹¹ Také ten bude v letošním roce novelizován.

 

LITERATURA
1. Krupička J, Janota T, Kasalová Z, Hradec J. Natriuretic peptides – Phy­siology, patophysiology and clinical use in heart failure. Physiol Res 2009;58:171–177.
2. Januzzi JL, Rehman SH, Mohammed AA, et al. Results of the Pro-BNP Outpatient tailored Chronic Heart Failure Therapy (PROTECT) Study. Prezentováno na kongresu AHA, Chicago, USA, listopad 2010.
3. Persson H, Erntell H, Eriksson B, et al. Improved pharmacological the­ rapy of chronic heart failure in primary care: a randomized Study of NT­-proBNP Guided Management of Heart Failure – SIGNAL-HF (Swedish INtervention study – Guidelines and NT-proBNP AnaLysis in Heart Fail­ure). Eur J Heart Fail 2010;12:1300–1308.
4. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on mor­ Pitt bidity and mortality in patiens with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709–717.
5. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone bloc­ker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarc­tion. N Engl J Med 2003;348:1309–1321.
6. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. Eplerenone in patients with systo­lic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21.
7. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al; on behalf of the SHIFT investi­gators. Ivabradine outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomi­sed placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875–885.
8. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al; on behalf of the SHIFT investiga­tors. Heart rate as a risk factor in chronic heart failure (SHIFT): the asso­ciation between heart rate and outcomes in a randomised placebo-con­trolled trial. Lancet 2010;376:886–894.
9. Tang AL, Wells GA, Talajic M, et al. Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. N Engl J Med 2010;363:2385–2395.
10. Špinar J, Hradec J, Meluzín J, et al. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání ČKS 2006. Cor Vasa 2007;49:K5–K34.
11. Hradec J, Býma S. Chronické srdeční selhání. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Centrum Doporučených postupů pro praktické lékaře. Společnost všeobecného lékařství ČLS JEP, Praha 2008.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., F.E.S.C.  3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jhradec@vfn.cz

zpět