Hyperlipoproteinémie a dyslipidémie 2011

SOUHRN

Hyperlipoproteinémie/dyslipidémie představují jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění. Celkový a především pak LDL cholesterol jsou jak významným rizikovým faktorem, tak primárním cílovým ukazatelem v léčbě a prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Existují důkazy z epidemiologických i intervenčních studií, které souvislost mezi koncentrací LDL cholesterolu, respektive jejím snižováním na straně jedné a výskytem kardiovaskulárních onemocnění na straně druhé potvrzují. Otázkou je, zda je prospěch z léčby statiny jednoznačně vysvětlitelný ovlivněním lipidů, anebo zda hrají významnější roli tzv. pleiotropní účinky statinů? O stěžejním významu snižování LDL cholesterolu svědčí výsledky dosažené nefarmakologickou agresivní léčbou. LDL aferéza vede prokazatelně k regresi aterosklerózy u nemocných s familiární hypercholesterolémií. Nedávno publikovaná analýza studie POSCH prokázala nejen pozitivní účinky na lipidy, ale především snížení kardiovaskulární, a dokonce i celkové mortality! Nejvíce důkazů při snižování cholesterolu ve srovnání s ostatními lékovými skupinami existuje pro statiny. Ojedinělé negativní zprávy o účincích statinů je potřeba interpretovat objektivně a opatrně. Navíc existuje možnost kombinační léčby (statiny a ezetimib, pryskyřice a niacin). V poslední době nabývá na významu problém tzv. reziduálního rizika, zaměřený především na otázky nedostatečně řešené nízké koncentrace HDL cholesterolu a zvýšené koncentrace triglyceridů. Vzhledem k významu HDL cholesterolu dochází k přesunu od měření kvantity HDL cholesterolu k hodnocení kvality HDL částic a k hodnocení jejich schopnosti antiaterogenního působení (např. tzv. efluxní kapacity). Z hlediska farmakoterapie je nejvýznamnější uvedení kombinace niacin/laropiprant do klinické praxe. Ve vývoji je několik slibných lékových skupin, které HDL pozitivně ovlivňují. Vycházejí první studie s novými inhibitory CETP (cholesteryl ester transfer protein) studie DEFINE s anacetrapibem), ale i se zcela novými experimentálními léky. (Kap Kardiol 2011; 3: 8–13)

KLÍČOVÁ SLOVA

| hyperlipoproteinémie | dyslipidémie | LDL cholesterol | HDL cholesterol | statiny | ileální bypass | niacin | anacetrapib

Úvod aneb „za všechnou mohou koblihy“

Při úvaze o tom, jak pojmout článek o novinkách v oblasti hyperlipoproteinémie/dyslipidémie (HLP/DLP), mne původně ani nenapadlo opakovat známá fakta o vysokém kardiovaskulárním riziku u nemocných s hypercholesterolémií, eventuálně s dyslipidémií s nízkým HDL cholesterolem a hypertriglyceridémií. Nicméně čas od času se nám dostanou do ruky „zajímavé a ohromující“ nové informace z podivných zdrojů a stává se, že se na ně pak pacienti ptají.

Poslední velkou vlnu zájmu vzbudil článek Velká cholesterolová lež dr. Dwighta Lundella šířený na internetu, jehož česká verze byla publikována 16. 6. 2010 na stránkách http://www.wmmagazin.cz/. Píše například: „Jako kardiochirurg jsem vykonal více než 5 000 operací srdce, a dnes přišel den, abych napravil svůj omyl lékařskými a vědeckými fakty. My lékaři jsme se mýlili.“ A uvádí, že lidé mají infarkty, i když se snižuje cholesterol statiny. A vysvětlením je potom trochu zkreslená, trochu simplifikovaná, v každém případě ale zavádějící představa o neškodnosti cholesterolu, zbytečnosti hypolipidemické léčby, a naopak o zcela dominantní úloze pokrmů, jako jsou např. koblihy. (Nechci tvrdit, že koblihy jsou zdravé, hlavní problém je v odmítání jasně prokázané cholesterolové hypotézy.)

Pacientům (a nebylo jich málo) jsem vysvětlil, že kardiochirurg není obvykle největším expertem na etiopatogenezi aterosklerózy či na preventivní kardiologii. Když mi však přišla oficiální žádost z Ministerstva zdravotnictví ČR o vyjádření odborné společnosti k tomuto problému, pochopil jsem, že je třeba se i takovýmito výkřiky zabývat podrobněji. Nemyslím si, že mezi čtenáři bude mnoho (zda vůbec nějaký) příznivců dr. Lundella. Následující řádky berte proto, prosím, především jako souhrn možné argumentace, s jejíž pomocí můžeme některá pochybná tvrzení poměrně snadno vyvracet.

Výsledky epidemiologických studií i výsledky studií intervenčních prokázaly zcela jednoznačně, že snížení LDL cholesterolu je provázeno snížením výskytu kardiovaskulárních příhod, kardiovaskulární mortality, a dokonce i mortality celkové. Lze dokonce uzavřít, že snížení LDL cholesterolu o každé jedno procento vede ke snížení výskytu kardiovaskulárních onemocnění o 1–2 %. Pro ilustraci uvádím výsledky „Studie sedmi zemí“ a první velké intervenční studie, tzv. cholestyraminové studie (obr. 1, 2).

Samozřejmě že kromě epidemiologických studií máme v současnosti nejvíce důkazů pro pozitivní účinky snižování koncentrace LDL cholesterolu ze studií se statiny. Zde se pak nabízí otázka, zda je užitek z léčby jednoznačně vysvětlitelný ovlivněním lipidů, anebo zda hrají významnější roli tzv. pleiotropní účinky statinů?

O stěžejním významu snižování LDL cholesterolu nás přesvědčí výsledky dosažené nefarmakologickou agresivní léčbou. LDL aferéza vede prokazatelně k regresi aterosklerózy u nemocných s familiární hypercholesterolémií.

V roce 2010 prezentované výsledky z 25letého sledování po studii POSCH (ileální bypass indikovaný pro HLP) potvrzují snížení celkové (18 %) i kardiovaskulární mortality (8 %) v operované skupině navzdory tomu, že neoperovaní byli výrazně častěji léčeni statiny – a to dokonce osmkrát častěji.

Vysvětlení těchto i dalších pozitivních výsledků samozřejmě lze interpretovat jako účinek 38% redukce LDL cholesterolu a 4% vzestupu HDL cholesterolu, který zůstal konstantní i po 25 letech sledování. Kombinovaný cílový ukazatel mortality a fatálního a nefatálního infarktu myokardu byl redukován o 35 % (p < 0,01).

Navíc byla prokázána diference o 25,4 % ve prospěch chirurgicky intervenované skupiny, pokud jde o nutnost revaskularizační procedury (p < 0,001). Tyto pozitivní nálezy dosáhly statistické významnosti u nemocných s EF > 50 %, naopak u nemocných s EF < 50 % nebyly tyto pozitivní výsledky statisticky významné.^7–9

Další argumenty pro význam snižování cholesterolu nám poskytuje sama příroda. „Přirozený model“ těžké familiární hypercholesterolémie (FH) způsobené defektem LDL receptoru může být takovým příkladem. Časná manifestace ICHS i mortality u heterozygotů je známá.

A podíváme li se na obrázek 3, je jednoznačné, že snížení mortality na ICHS u mladých nemocných s FH ve věku 20–39 let souvisí s uvedením statinů, tedy léků, které nejvíce ovlivňují LDL cholesterol, do klinické praxe.

Jiným genetickým příkladem může být výskyt ICHS ve vztahu k cholesterolémii v souvislosti s mutacemi enzymu PCSK9.

Dlouhověcí pacienti s nízkou koncentrací LDL cholesterolu měli mutaci v genu pro PCSK9.

Ti, kteří měli těžší mutaci tohoto enzymu, měli LDL cholesterol snížen o 1 mmol/l, a protože toto snížení bylo celoživotní, výskyt ICHS u nich byl o neuvěřitelných 88 % nižší než v běžné populaci.

Nemocní s lehčí mutací, kteří měli LDL cholesterol snížen pouze o 0,52 mmol/l, měli výskyt ICHS snížen o 47 %.

Statiny – další důkazy, ale i statiny a diabetes mellitus 2. typu

Existuje skutečně jen velmi málo léků či lékových skupin, které mají své účinky podloženy tak jednoznačně a tak pozitivně jako statiny. Přesto je dobré upozornit na výsledky obrovské metaanalýzy (170 000 pacientů zařazených do statinových studií), publikované v loňském roce.1 Ta potvrdila několik známých a uzavřela několik diskutovaných skutečností.

Každé snížení LDL cholesterolu o 1 mmol/l přináší snížení KV rizika v průměru o 20 %.

Intenzivní léčba vyšší dávkou či účinnějším statinem přináší větší účinek než léčba „obvyklá“.

Léčba je účinná prakticky u všech předdefinovaných skupin pacientů.

Léčba statiny je bezpečná.

Tyto skutečnosti dokumentují obrázky 4 a 5.

Autoři metaanalýzy primárně preventivních studií u nízkorizikové populace z Cochrane Institute se částečně zamýšlejí nad širokou indikací statinů u nemocných s nízkým kardiovaskulárním rizikem a lehce ji zpochybňují. Při pohledu na tabulku 1 nemohu ale než konstatovat, že neznám mnoho léčiv, která přinášejí tak jednoznačné zlepšení prognózy našim nemocným (dokonce i v sekundární prevenci). A tak v souladu s další recentně prezentovanou metaanalýzou z Oxfordu, která dopadla ještě pozitivněji, si myslím, že s nadsázkou platí „přidávejme statiny do pitné vody“.

V nedávné době vydaly kontrolní úřady včetně SÚKL varování týkající se rizika rozvoje diabetu 2. typu, a to konkrétně pro rosuvastatin (na základě dat ze studie JUPITER). Od té doby velmi často odpovídám na dotazy typu: „Nejsou ty statiny a hlavně rosuvastatin nebezpečné?“

Domnívám se, že je třeba odpovědět na obě otázky. Statiny skutečně zvyšují riziko rozvoje diabetu 2. typu u nemocných starších než 60 let. Mechanismus tohoto účinku není znám, ani to, proč tento účinek nepozorujeme u mladších nemocných.

Podle nedávno publikované metaanalýzy více než 91 000 nemocných zařazených do klinických studií lze říci, že tento účinek je přítomný u většiny (téměř u všech) statinů a je závislý na tom, jak účinně statiny snižují koncentraci LDL cholesterolu. Čím výraznější je působení na LDL cholesterol, tím pravděpodobnější je rozvoj diabetu 2. typu. Pro vztah mezi statiny a diabetem si zapamatujme číslo devět! Statiny zvyšují riziko rozvoje diabetu 2. typu o 9 %.

Přínos léčby je devětkrát vyšší než riziko. A to je zásadní. Podáním statinů prokazatelně zlepšujeme prognózu nemocných a snižujeme kardiovaskulární riziko. Rozvoj diabetu 2. typu (který je dobře kontrolovatelný) je sice nepříjemnou, ale nikoli zásadní komplikací (tab. 2).

Při diskusi o vztahu statinů a diabetu 2. typu bychom neměli opomíjet ani to, že kompenzaci diabetu 2. Typu zhoršuje i další vynikající hypolipidemikum – niacin.

Niacin má stejně jako statiny z klinického hlediska jednoznačně pozitivní kardiovaskulární účinky navzdory vzestupu glykémie. Glykémii tedy opět kontrolujeme, ale její mírný vzestup není v žádném případě důvodem ke změně hypolipidemické terapie.

HDL cholesterol – cíl terapie nemocných s obezitou a metabolickým syndromem?

V poslední době je asi vůbec největší pozornost v oblasti studia i klinických účinků HLP a DLP věnována HDL cholesterolu. V této oblasti nacházíme také velký počet nových klinických studií i výsledků experimentálních prací, které mají za cíl objasnit antiaterogenní, ale i proaterogenní působení HDL cholesterolu.² I proto se budeme této problematice věnovat trochu podrobněji. Na jedné straně jsou nezvratné důkazy pro to, že HDL cholesterol a jeho zvýšení je spojeno se snížením kardiovaskulárního rizika a působí antiaterogenně, na druhé straně některé léčebné strategie, které zvyšují koncentraci HDL, nedosahují jednoznačných výsledků.^3,4 Dokonce ani první studie s látkami ovlivňujícími HDL cholesterol nejvíce, s inhibitory CETP,⁵ nedopadly pozitivně. První lék této skupiny, torcetrapib, byl těsně před uvedením do klinické praxe stažen z trhu. (O tom, jak vypadá další vývoj v této skupině léků, jen několik poznámek níže).

Základní antiaterogenní působení HDL cholesterolu je spojeno s efluxem cholesterolu z makrofágů, resp. již z pěnových buněk. Přitom se předpokládá, že facilitace efluxu cholesterolu může být narušena např. zánětem i dalšími patologickými stavy. Vznikají pak tzv. dysfunkční HDL částice, které jsou nejen nefunkční z hlediska efluxu cholesterolu, ale naopak jsou pravděpodobně aterogenní (což souvisí s přítomností atypických proteinů, které tyto HDL částice nesou).

Jinou možností, která může narušit „efluxní kapacitu“, může být třeba oxidace apolipoproteinu A I např. myeloperoxidázou. Experimentálně bylo prokázáno, že je to právě „kapacita efluxu cholesterolu“, která přímo koreluje s aterogenezí a se schopností HDL cholesterolu ovlivnit pozitivně riziko ischemické choroby srdeční a dalších kardiovaskulárních onemocnění.⁶ Stanovení celkové koncentrace HDL cholesterolu, a dokonce i apolipoproteinu A I pak nemusí vypovídat o protiaterogenním potenciálu HDL cholesterolu. I když by to bylo experimentálně velmi náročné, bylo by třeba při vyšetřování funkce HDL cholesterolu v budoucnosti využívat právě měření „jeho efluxní kapacity“.

S ohledem na výše napsané je třeba i následující výsledky (s výjimkou niacinu, který má už historicky pozitivní data z intervenčních studií) nahlížet sice s očekáváním, pozitivně, ale i s určitou mírou kriticismu. U řady na první pohled jednoznačně úspěšných postupů ke zvýšení koncentrace HDL cholesterolu budeme muset počkat na výsledky velkých intervenčních studií, které teprve prokážou, zda nové substance budou nejen zvyšovat HDL cholesterol, ale i pozitivně ovlivní kardiovaskulární riziko.

Z hlediska snah o zvýšení HDL cholesterolu (opomineme- li nefarmakologickou léčbu, jako je oblíbené pití vína či pacienty méně oblíbené zvýšení fyzické aktivity) má v současné době asi nejpozitivnější doložené účinky niacin (obr. 1). Působení niacinu je velmi komplexní. Zjednodušeně lze konstatovat, že niacin pozitivně ovlivňuje o 20 % koncentrace LDL a HDL cholesterolu i triglyceridů. Navíc má pozitivní vliv i na koncentraci lipoproteinu(a).

Výbornou zprávou je, že niacin je konečně (bohužel se zpožděním proti řadě zemí Evropy včetně Slovenska) na trhu i v ČR, je to jediná látka užívaná dnes v klinické praxi. I proto se výrobci léků snaží o vývoj nových molekul, které by koncentraci HDL cholesterolu dokázaly významně zvýšit. I když jsem zmínil výše „katastrofu“ torcetrapibu, po objasnění příčin jeho nežádoucích účinků pokračuje nadále vývoj dalších inhibitorů CETP, kterými jsou především dalcetrapib a anacetrapib. Na podzim 2010 byly prezentovány na sjezdu AHA v Chicagu velmi pozitivní výsledky týkající se bezpečnosti a účinnosti anacetrapibu (studie DEFINE). Připomeňme si je obrázkem 6 a tabulkou 3.

Vzestup HDL cholesterolu ve studii DEFINE o 140 % je ohromující. Na druhé straně se snažme být realisty a oceňme především průkaz bezpečnosti léčby anacetrapibem.

V každém případě se staly výsledky studie DEFINE signálem k uspořádání zásadní, mortalitní studie, do které bude zahrnuto 30 000 nemocných.

Jestliže anacetrapib je novým lékem ve fázi náboru nemocných do rozsáhlé mortalitní studie, další postupy léčby jsou v ještě časnější fázi.

Ve studii ASSERT byl studován perorální induktor syntézy apolipoproteinu A I s pracovním kódem RVX 208. Zvýšení koncentrace apolipoproteinu A I, ale i zvětšení HDL částic a především zlepšení jejich funkčnosti je příslibem pro další vývoj tohoto přípravku. Nejde u něj pouze o zvýšení kvantity HDL, ale především o zlepšení kvality těchto částic.

Poslední oblastí, která je v současnosti otevřená široké diskusi a kterou chci v tomto přehledu zmínit, je riziko pacientů s nefrologickým onemocněním. Pacienti s chronickým onemocněním ledvin a zejména hemodialyzovaní pacienti s chronickým selháním ledvin mají významně zvýšené kardiovaskulární riziko, a to jak v důsledku akumulace tradičních kardiovaskulárních faktorů, tak v důsledku dalších, pro sníženou renální funkci specifických rizikových faktorů (hypervolémie, anémie, poruchy kalciumfosfátového metabolismu).

Pacienti s chronickým onemocněním ledvin dnes představují 10 % populace. Je velmi důležité, že nyní víme (zejména na základě výsledku studie SHARP), že účinná léčba HLP/DLP a snížení sérové koncentrace cholesterolu má v této populaci s vysokým absolutním rizikem stejný relativní (a tedy větší absolutní) efekt jako v běžné populaci s normální renální funkcí.

Výsledky studie SHARP by tedy měly vést k širšímu podávání statinů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin. V kontextu nefropatie je často diskutována studie PLANET, která ukázala, že rosuvastatin na rozdíl od atorvastatinu zvyšuje proteinurii. Interpretace tohoto zjištění není snadná, jde pravděpodobně o tubulární proteinurii čili poruchu zpětné resorpce albuminu (a některých dalších proteinů v tubulech).

Vzhledem k tomu, že se předpokládá, že právě zvýšený přestup bílkovin stimuluje v tubulárních buňkách tvorbu prozánětlivých cytokinů a stimuluje intersticiální fibrózu, je otázkou, zda snížení zpětné resorpce proteinu v tubulech není renoprotektivní.

Odpověď na tuto otázku může dát jen dlouhodobé (několikaleté) sledování pacientů, půl roku je nepochybně málo. Interpretace krátkodobých změn glomerulární filtrace je problematická. Je dobře známo, že velikost poklesu glomerulární filtrace po zahájení léčby inhibitory ACE je úměrná dlouhodobému renoprotektivnímu účinku. Pokud jde o selhání ledvin, je kontraindikace při snížené funkci pozoruhodná ve světle minimální toxicity rosuvastatinu prokázané u dialyzovaných pacientů ve studii AURORA.

Závěr

Hyperlipoproteinémie a dyslipidémie představují jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů pro vznik kardiovaskulárních onemocnění a platí, že jejich léčba je jedním z nejúčinnějších opatření v preventivní kardiologii. Základem terapie nemocných budou vždy nefarmakologická opatření, farmakoterapie však hraje stále větší význam.

Navíc je podpořena velmi silnými důkazy, odpovídajícími plně evidence based medicine. Základním cílem léčby je v současnosti především koncentrace LDL cholesterolu, pro komplexní snížení kardiovaskulárního rizika je však třeba ovlivnit i koncentrace HDL cholesterolu a triglyceridů. Tomu v terapii odpovídá stále širší uplatnění kombinační léčby. Hodnoty LDL cholesterolu budeme ovlivňovat statiny anebo v kombinaci s ezetimibem či niacinem. Při léčbě reziduálního rizika k základní terapii statinem¨přidáme niacin nebo fibrát.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR 10589-3 a Výzkumným záměrem MŠMT 0021620807.

 

LITERATURA
1. LTT2: Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised tri­als. Lancet 2010;376:1670–1681.
2. Heinecke J. HDL and cardiovascular disease risk  – time for a  new ap­proach? N Engl J Med 2011;364:170–171.
3. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a rando­mised controlled trial. Lancet 2007;370:1687–1697.
4. T, Hegele RA. Is raising HDL a futile strategy for atheroprotection? Joy Nat Rev Drug Discov 2008;7:143–155.
5. Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML, et al. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein in HDL cholesterol. N Engl J Med 2004;350:1505–1515.
6. Khera AV, Cuchel M, de la Llera-Moya M, et al. Cholesterol efflux capa­ city, high density lipoprotein fiction and atherosclerosis. N Engl J Med 2011;364:127–135.
7. Buchwald H, Varco RL, Matts JP, et al. Effect of partial ileal bypass sur­gery on mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Con­trol of the Hyperlipidemias (POSCH). N Engl J Med 1990;323:946–955.
8. Buchwald H, Varco RL, Boen JR, et al. Effective lipid modification by partial ileal bypass reduced long-term coronary heart disease mortality and morbidity: five-year posttrial follow-up report from the POSCH. Program on the ­Surgical
Control of the Hyperlipidemias. Arch Intern Med 1998;158:1253–1261.
9. Cintra RR, Sposito AC. POSCH trial 25-year follow-up results: latest news from an old kid on the results block. Clin Lipidology 2010;5:651–653.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., F.E.F.I.M.  3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 21 Praha 2, e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz

zpět