Duální protidestičková léčba
SOUHRN
V profylaxi aterotrombotických příhod hraje protidestičková léčba zásadní úlohu. Vzhledem k řadě podnětů aktivujících primární hemostázu využíváme různé léčebné strategie – inhibici tromboxanové, adenosindifosfátové (ADP), trombinové či adenosinové cesty – nebo tlumíme vlastní agregaci blokádou vazebných receptorů IIb/IIIa. Vzhledem k dominantnímu postavení tromboxanové a adenosinové cesty aktivace trombocytů je intervence na této úrovni nejvýhodnější. Podle rizika příhody, převažujícího místa postižení a rizika krvácení volíme optimální léčebnou strategii: monoterapii či duální léčbu, event. přidáváme léčbu antikoagulační. Výhodnou a běžně dostupnou inhibici syntézy tromboxanu A2 docílíme ireverzibilní blokádou cyklooxygenázy-1 užitím kyseliny acetylsalicylové (ASA). Klinickým korelátem je snížení výskytu aterotrombotických příhod (akutních koronárních příhod včetně infarktu myokardu, cévních mozkových příhod apod.) o 20–30 %. V inhibici ADP cesty je obdobně účinná a široce rozšířená nevratná blokáda receptoru P2Y12 clopidogrelem. V monoterapii je klinický dopad léčby srovnatelný s užitím ASA. V léčbě rizikových osob pak dominuje kombinace obou postupů – tzv. duální protidestičková léčba. Účinek, daný poklesem mortality a morbidity, je aditivní – přidání clopidogrelu k ASA sníží výskyt uvedených příhod o dalších 20 %. (Kap Kardiol 2015;7:99–104)
KLÍČOVÁ SLOVA
| fixní kombinace | kyselina acetylsalicylová | clopidogrel | protidestičkové léky | aterotrombóza
Profylaxe aterotrombotických příhod protidestičkovou léčbou je jednou z nejrozšířenějších léčebných strategií – kyselinu acetylsalicylovou (ASA) užívá v této indikaci u nás každý desátý dospělý, z nich pak pětina je léčena kombinací ASA s clopidogrelem, tedy duální protidestičkovou léčbou.
Na základě dat z velkých klinických studií bylo doloženo snížení výskytu aterotrombotických (zejména akutních koronárních či mozkových) a kardioembolizačních příhod (zejména iktů při fibrilaci síní) při podávání samotné ASA či samotného clopidogrelu o 20–30 %. V absolutních hodnotách činil pokles 2–4 %. Kombinace ASA s clopidogrelem – v indikaci sekundární prevence infarktu myokardu v prvém roce po příhodě – snížila výskyt závažných vaskulárních příhod (úmrtí z cévních příčin, infarkt myokardu či cévní mozkovou příhodu) o další pětinu, tj. o absolutní 2–3 %. Daní za významné snížení vaskulární morbidity a mortality byl vyšší výskyt krvácení, závažné příhody vzrostly o absolutních 0,5–1 %, frekvence fatálních krvácení se ve většině studií významně nezvýšila.
Posuzujeme-li účinnost léčby, pak nelze vynechat ani aspekt ekonomický. Při nákladech kolem 1 Kč za denní dávku ASA, resp. 3 Kč za dávku clopidogrelu, patří tato léčba k nejvýhodnějším léčebným postupům.
Lze tedy konstatovat, že duální protidestičková léčba na podkladě kombinace ASA s clopidogrelem je v indikaci prevence aterotrombotických příhod velmi rozšířená, účinná (s maximální úrovní doporučení v platných „guidelines“) a relativně bezpečná. Navíc, po stránce ekonomické, jde o vysoce efektivní léčebný postup. Tyto výhody však platí jen za určitých podmínek, tj. při správné indikaci a správném vedení léčby. V opačném případě za chyby platíme významným rizikem trombotických komplikací či rizikem krvácení. Z těchto důvodů je vhodné rekapitulovat současný stav a probrat i některé méně známé aspekty léčby.
Kyselina acetylsalicylová
Kyselina acetylsalicylová působí ireverzibilní acetylaci katalytického centra cyklooxygenázy, klíčového enzymu pro syntézu tromboxanu A2, prostanoidu aktivujícího trombocyty a zvyšujícího napětí hladké svaloviny cévní stěny. Nástup účinku (po podání standardní lékové formy ASA) je rychlý, pouze několik desítek minut. Efekt je zprostředkován ještě v portální cirkulaci. Tak je zajištěn minimální dopad na potlačení tvorby prostacyklinu v cirkulaci systémové. V játrech totiž dochází k deacetylaci na kyselinu salicylovou a koncentrace ASA je v systémové cirkulaci nízká. Díky ireverzibilní blokádě enzymu přetrvává účinek po celou dobu cirkulace trombocytu (tj. 7–10 dnů), proto je možné podávat ASA i obden. Při požadavku funkčního vyřazení asi 80 % cirkulujících trombocytů trvá účinek léčby nejméně dva dny, plně funkční je však primární hemostáza až za 4–7 dnů po vysazení léčiva.
Účinnost ASA v prevenci aterotrombotických komplikací je prokázána od dávky 75 mg, u nižších dávek není účinek jednoznačně doložen, užití vyšších dávek je naopak spojeno s rizikem nežádoucích účinků. Obvykle používaná dávka 75–100 mg je tak dávkou optimální.
Kyselina acetylsalicylová je slabou hydrofilní kyselinou; hydrofilní kyseliny se resorbují v nedisociované formě, tj. pouze v kyselém prostředí. V případě ASA – kdy je disociační konstanta 3,5 – je optimální absorpce při pH nižším než 3,5. Tomu odpovídá prostředí žaludku a proximálního duodena za fyziologických podmínek. Aplikace inhibitorů protonové pumpy (IPP) pH zvyšuje, čímž se resorpce snižuje a zpomaluje. Obdobný dopad má podávání ASA ve formě enterosolventních tablet. Jak ukazují práce sledující aktivitu trombocytů, při komedikaci ASA s inhibitory protonové pumpy dochází k nedostatečné inhibici agregace. První retrospektivní analýzy (např. registru nemocných po infarktu myokardu v Dánsku) svědčí o zvýšení výskytu aterotrombotických příhod o více než 40 % po přidání IPP k léčbě ASA. Recentní prospektivní kontrolovaná studie (Japanese Primary Prevention Project) nedoložila účinek ASA aplikované v enterosolventních tabletách na pokles aterotrombotických příhod.1 Tato data svědčí proti zavedené praxi, tj. podávání IPP ke snížení rizika krvácení při léčbě ASA. Stejně tak nelze obhájit užívání enterosolventních tablet; z pohledu zásad „medicíny založené na důkazech“ nemáme jedinou studii, která by vliv této lékové formy na pokles aterotrombotických příhod doložila.
Účinnost samotné ASA byla prověřována jak v primární, tak v sekundární prevenci. Panuje všeobecná shoda, že rutinní aplikace ASA není v primární prevenci indikována, pouze při velmi vysokém riziku příhody může být zvážena. Vždy je nutno posoudit i riziko krvácení. Při absolutním zvýšení výskytu velkého krvácení při léčbě ASA o 0,8–1 % ročně a snížení incidence aterotrombotických příhod asi o 20 % musí být k docílení pozitivního přínosu jednoleté riziko příhody nejméně 5%. S takovouto frekvencí se zpravidla setkáváme až v prevenci sekundární. Roční incidence další příhody – v rozmezí 5–10 % – se objevuje u osob v období po šesti měsících od akutní cévní příhody. Naopak při riziku vyšším než 10 %, jak je tomu v časném období po příhodě, je výhodnější intenzivnější antitrombotická léčba – zpravidla kombinací ASA s dalším protidestičkovým lékem.
V sekundární prevenci je užití ASA v souladu s doporučenými postupy i se zavedenou praxí. Poslední metaanalýza Antithrombotic Trialists’ Collaboration, která zahrnula celkem 287 studií se 135 tisíci nemocných, doložila, že protidestičková léčba (ve většině studií šlo o ASA) vedla ke snížení vaskulárních příhod nejméně o pětinu, z toho výskyt nefatálních infarktů myokardu byl redukován téměř o třetinu, nefatální cévní mozkové příhody více než o čtvrtinu a vaskulární mortalita klesla o šestinu.2 Příznivý účinek ASA byl kromě nemocných s ICHS prokázán u pacientů s aterosklerózou tepen dolních končetin či s postižením v karotické oblasti, u nemocných po cévních mozkových příhodách (včetně transitorních příhod) a po revaskularizačních cévních zákrocích v různé lokalizaci. U osob s rizikem vyšším, tj. do 6–12 měsíců po vaskulární příhodě typu NSTEMI či STEMI nebo do 3–6 měsíců po ischemické trombotické mozkové příhodě, je indikována duální protidestičková léčba, zpravidla na podkladě kombinace ASA s clopidogrelem. U kardioembolických mozkových příhod při fibrilaci síní je protidestičková léčba ASA či kombinací ASA s clopidogrelem indikována pouze při nemožnosti antikoagulační léčby. Stejný postup, tj. duální protidestičková léčba v časném období po zákroku a posléze monoterapie, je volen u nemocných po perkutánní transluminální intervenci v koronárním či jiném tepenném řečišti, po implantaci aortokoronární spojky či například po endarterektomii.
Clopidogrel
Dalším účinným postupem, jak inhibovat primární hemostázu, je blokáda aktivace trombocytu receptory P2Y12 pro adenosindifosfát (ADP receptorů). Adenosindifosfát, obdobně jako tromboxan A2, aktivuje trombocyty a umožní vlastní agregaci integrilinovými receptory IIb/IIIa. Clopidogrel je nejrozšířenějším inhibitorem destičkových ADP receptorů, blokáda je nevratná.
Resorpce clopidogrelu je ovlivňována efluxní pumpou – glykoproteinem P. V závislosti na aktivitě tohoto transportního proteinu se dostupnost clopidogrelu pohybuje v rozmezí 30–60 %. Aktivita glykoproteinu P je ovlivněna geneticky i lékovými interakcemi (inhibován je např. azolovými antimykotiky, clarithromycinem, verapamilem, amiodaronem či např. flavonoidy citrusových plodů). Tento typ interakcí dostupnost clopidogrelu zvyšuje. Nástup účinku je po nasycovací dávce pomalejší (2–4 h), maximálního účinku je dosaženo za 4–6 hodin, plazmatický poločas mateřské látky i aktivního metabolitu se pohybuje v desítkách minut, nicméně tato veličina je při ireverzibilní blokádě receptoru zcela nevýznamná, účinek závisí na obratu trombocytů. Ten se může lišit, např. u akutních stavů či u diabetiků se obrat výrazně zvyšuje a trombocyty cirkulují namísto 7–10 dnů jen 3–5 dnů. Eliminace je zprostředkována převážně renální cestou.
Z důvodů nestability a minimální dostupnosti aktivního metabolitu clopidogrelu (tzv. H4) bylo nutno k léčbě užít proléčivo – clopidogrel (mateřská látka). Bioaktivace je zprostředkována zejména oxidázami CYP2C19 a CYP3A4. Izoenzym CYP2C19 je polymorfní, asi u třetiny populace je málo aktivní, naopak asi u 15 % populace je hyperaktivní. Některá léčiva, konkrétně inhibitory protonové pumpy (zvláště pak omeprazol), jsou významnými inhibitory funkce enzymu. Naopak u izoenzymu CYP3A4 není aktivita ovlivněna genetickými faktory, zato řada léčiv (prakticky stejných jako u glykoproteinu P) bioaktivaci snižuje, či naopak zvyšuje. Za optimálních poměrů je přibližně 15 % mateřské látky konvertováno na aktivní metabolit, zbytek je degradován enzymem karboesterázou-1 (CES-1) na neúčinné metabolity. Také CES-1 je polymorfní a jeho aktivita může být ovlivněna lékovými interakcemi. Inhibice, např. enalaprilem či alkoholem, může zpomalit inaktivaci a zvýšit konverzi clopidogrelu na aktivní metabolit (obr. 1).
Výsledkem je mozaika nemocných s variabilní dostupností clopidogrelu (při různé aktivitě glykoproteinu P), variabilní bioaktivací (při měnlivé aktivitě oxidáz CYP2C19 a CYP3A4), resp. variabilní inaktivací (na podkladě polymorfismu esterázy CES-1). Tím jsou dány významné rozdíly v léčebné odpovědi mezi jedinci, pouze u 70 % léčených je protidestičkový účinek optimální. Komplikovanost situace, kdy nejméně čtyři faktory jsou ovlivněny farmakogenetickými vlivy či interakcemi, vysvětluje nejednoznačnost závěrů klinických studií sledujících např. význam komedikace duální léčby s IPP. Navíc, účinek je sledován nikoli pouze při monoterapii clopidogrelem, ale zpravidla i při současné léčbě ASA. Zde pak přistupují vlivy měnící též dostupnost a účinek kyseliny acetylsalicylové.
Z důvodu zajištění rychlejšího nástupu účinku zahajujeme léčbu clopidogrelem nasycovací dávkou 300–600 mg, dále pokračujeme udržovací dávkou 75 mg denně.
Léčba clopidogrelem je zatížena také výskytem hemoragických komplikací – nárůst velkého krvácení při monoterapii není vysoký (kolem 0,4–1,0 % ročně) a zásadně se neliší od rizika krvácení při léčbě ASA. Při použití kombinace clopidogrelu s ASA incidence stoupá na hodnotu kolem 1,5–2 % ročně.
V profylaxi aterotrombotických příhod je clopidogrel mírně účinnější než ASA. Ve studii CAPRIE kleslo relativní riziko v clopidogrelové větvi o 8,7 %, absolutní o 0,5 %.3 Výraznější účinek byl dán poklesem příhod u nemocných indikovaných k léčbě pro rozsáhlejší aterosklerotické postižení při ischemické chorobě dolních končetin (ICHDK). V sekundární prevenci cévních mozkových příhod (CMP), jak doložila studie PROFESS, je clopidogrel stejně účinný, ale z hlediska rizika krvácení do trávicího traktu je bezpečnější než fixní kombinace dipyridamolu s ASA.4
V monoterapii je tak clopidogrel indikován k profylaxi recidivy aterotrombotické příhody u nemocných po infarktu myokardu, po cévní mozkové příhodě či u pacientů s ICHDK. Pro primární prevenci není užití clopidogrelu schváleno.
Duální protidestičková léčba kombinací ASA s clopidogrelem
Kombinace dvou protidestičkových léků s odlišným mechanismem účinku má svoji logiku – i když je mechanismus protidestičkového působení různých skupin léků obdobný (tj. zvýšení nabídky cyklických nukleotidů), primární podněty aktivace jsou různé (obr. 2).
Jednou je podnětem adenosindifosfát, jindy tromboxan A2 či např. trombin. Druhá podmínka, tj. obdobná délka účinku a frekvence podávání, je rovněž splněna, ireverzibilní blokáda destičkových funkcí je zásadní (tab. 1).
Ze zavedených kombinací duální protidestičkové léčby je tato kombinace jedna z nejvýhodnějších. Třetí podmínkou je stejná indikace, jak bude doloženo, pro všechny tři indikace se tento typ kombinace užívá. Duální léčba tak má racionální podklad.
V praxi užíváme v sekundární prevenci různé kombinace protidestičkových léčiv. Jednou složkou bývá ASA, druhou – u nemocných po koronárních příhodách či po implantaci stentu – blokátory receptorů P2Y12 pro ADP (clopidogrel, prasugrel či ticagrelor). V prevenci recidivy cévních mozkových příhod je dostupná i kombinace ASA s dipyridamolem, v prevenci recidivy ICHDK kombinace ASA s cilostazolem.
Dominantní postavení má kombinace ASA s clopidogrelem, tu v naší republice užívá asi 50 000 nemocných. Důvodů pro preferenci je několik. Jistě nejdůležitějším jsou velmi nízké přímé náklady na léčbu: u ASA se pohybují kolem 1–2 Kč/denní dávku, u clopidogrelu jsou náklady asi dvojnásobné.
Druhou předností je plná úhrada (platí pro většinu přípravků) s uvolněním preskripce pro všechny lékaře. Existuje sice indikační omezení, to je však zcela racionální a zahrnuje všechny stavy, v nichž se tato kombinace v praxi užívá. Jsou to stavy po intravaskulárních intervencích s vysokým rizikem trombózy, prevence aterotrombotických příhod u nemocných s akutní koronární příhodou typu NSTEMI a stavy po koronární revaskularizaci (angioplastikou či chirurgické) u nemocných po akutní koronární příhodě. Jedinou schválenou indikací, kdy nebyla úhrada přiznána, jsou nemocní s fibrilací síní, jako náhrada antikoagulační léčby warfarinem (při nemožnosti jeho podání). Zde je však výhodnější léčba přímými inhibitory trombinu či faktoru Xa, tj. gatrany či xabany.
Třetím důvodem vysoké preference je největší spektrum diagnóz, u nichž byl účinek tohoto typu duální léčby prověřen a schválen. Patří sem akutní koronární příhody typu NSTEMI (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) léčené konzervativně či perkutánní koronární intervencí anebo příhody typu STEMI (s elevací úseku ST) indikované k trombolýze.
Důležitou otázkou je klinický přínos léčby. Účinek duální léčby proti samotné ASA v základní indikaci, tj. u nemocných s akutní koronární příhodou typu NSTEMI, byl prověřen ve studii CURE.5 Během 3–12 měsíců sledování byl doložen významný pokles sdruženého sledovaného ukazatele – kardiovaskulární mortality/incidence infarktu myokardu či CMP – o pětinu (RR 0,80; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,72–0,90; p < 0,001), absolutní pokles činil 2,1 % (obr. 3). Absolutní riziko velkých krvácení stouplo o 1 %, výskyt mozkových krvácení se nezvýšil.
V porovnání s protidestičkovou léčbou na bázi kombinace ASA s prasugrelem či ticagrelorem je kombinace ASA s clopidogrelem v této indikaci asi o pětinu méně účinná. V případě prasugrelu činil relativní rozdíl 19 % (hodnoceno výskytem vaskulární mortality, infarktu myokardu či CMP), v absolutním riziku byl rozdíl 2,2 %. Velká krvácení však stoupla o 0,6 %, vzestup čistého klinického přínosu tak činil 1,6 %. Obdobná čísla byla pozorována při srovnání s ticagrelorem. Rozdíly jsou dány tím, že tato třetí generace blokátorů ADP receptorů má výhodu spolehlivého účinku u všech léčených, není dosud známa rezistence na léčbu. Výsledkem je na jedné straně větší efekt, na straně druhé však i nárůst krvácení. Rozsáhlejšímu zavedení prasugrelu či ticagreloru do praxe brání vysoké náklady – pro většinu nemocných to znamená nezanedbatelný doplatek. Z těchto důvodů, tj. nízké praktické dostupnosti prasugrelu a ticagreloru, doporučuji kombinaci ASA s clopidogrelem jako alternativu první volby. Druhým důvodem je omezení preskripce na kardiology a internisty a velmi přísné indikační omezení.
Duální léčba byla též prověřována proti samotné ASA v rámci sekundární prevence (nejen po infarktu myokardu) v řadě studií, konkrétně ve studii CURE, CREDO, CLARITY, COMMIT a CHARISMA. Metaanalýza dat od 80 000 nemocných doložila pokles celkové mortality o 16 % (RR 0,94; 95% IS 0,89–0,99; p = 0,026), pokles výskytu infarktu myokardu či CMP o 18 %, absolutní pokles všech příhod činil 1,2 %.6 Riziko velkého krvácení vzrostlo pouze o 0,3 %.
Účinek kombinace ASA s clopidogrelem proti samotné ASA u nemocných s fibrilací síní neléčených warfarinem byl prověřován ve studii ACTIVE A.7 Kompozitní ukazatel – celková mortalita, cévní mozková příhoda, systémová embolizace či infarkt myokardu – poklesl během 3–4 let sledování o 11 % (RR 0,89; 95% IS 0,81–0,98; p = 0,01), absolutní pokles činil 0,8 % ročně. Absolutní klinický přínos byl ještě snížen vzestupem výskytu velkého krvácení o 0,5 % ročně. Z tohoto důvodu se v této indikaci užívá duální léčba spíše výjimečně. Účinnost antikoagulační léčby, např. ve studii ACTIVE W, byla jednoznačně výraznější.
Poslední velmi často užívanou indikací kombinace ASA s clopidogrelem je prevence trombotických uzávěrů po implantaci klasických či lékových stentů. Platné postupy Evropské kardiologické společnosti doporučují duální protidestičkovou léčbu po implantaci nelékového stentu nejméně po dobu čtyř týdnů, po implantaci nové generace lékových stentů šest měsíců a při užití prvé generace 12 měsíců. Délka však může být modifikována v závislosti na riziku krvácení, nicméně u lékových stentů by neměla být kratší než tři měsíce. Data optimální délky léčby vycházejí z analýzy velkých studií.8 Léčba trvající 3–6 měsíců ve srovnání s 12–24 měsíci nevedla k významně častějšímu výskytu infarktu myokardu, trombózy ve stentu či úmrtí z cévních příčin (3,6 % oproti 3,2 %). Zvýšil se však výskyt velkých hemoragických příhod (0,3 % oproti 0,7 %; p = 0,01). Celkový klinický přínos daný součtem jednotlivých ukazatelů pak je zcela stejný v obou skupinách (3,9 %). Proto u převládajícího typu lékových stentů vyšších generací je volena zpravidla šestiměsíční duální léčba.
Závěr
Duální protidestičková léčba s užitím kombinace ASA a clopidogrelu je vysoce účinný postup u nemocných s vyšším rizikem aterotrombotické komplikace. To platí jak v prvém roce po akutní koronární příhodě, tak v prvém měsíci po implantaci nelékového stentu, resp. v 6–12 měsících po implantaci stentu lékového.
LITERATURA
1. Ikeda Y, Shimada K, Teramoto T, et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors. A randomized clinical trial. JAMA 2014;312:2510–2520.
2. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002;324:71–86.
3. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329–1339.
4. Sacco RL, Diener HC, Yusuf S, et al. Aspirin and extended-release dipyridamole versus clopidogrel for recurrent stroke. N Engl J Med 2008;359:1238–1251.
5. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494–502.
6. Helton TJ, Bavry AA, Kumbhani DJ. Incremental effect of clopidogrel on important outcomes in patients with cardiovascular disease: a meta-analysis of randomized trials. Am J Cardiovasc Drugs 2007;7:289–297.
7. ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:2066–2078.
8. El-Hayek G, Messerli F, Bangalore S, et al. Meta-analysis of randomized clinical trials comparing short-term versus long-term dual antiplatelet therapy following drug-eluting stents. Am J Cardiol 2014;114:236–242.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc. Ústav farmakologie 3. LF UK, Ruská 87, 100 00 Praha 10, e-mail: Jan.Bultas@lf3.cuni.cz
zpět