Co nového v problematice hypertenze?

SOUHRN

V roce 2010 se objevily dvě základní novinky v problematice hypertenze. Denervace renálního sympatiku katetrizační cestou představuje novou metodu v léčbě rezistentní hypertenze. První randomizovaná studie Symplicity HTN 2 Trial prokázala významné snížení hodnoty krevního tlaku za šest měsíců po výkonu. S výjimkou přechodné bradykardie u 13 % pacientů nebyly popsány závažnější komplikace bezprostředně související s výkonem. Druhou zásadní novinkou je objevení variability krevního tlaku jako prognostického ukazatele kardiovaskulárních příhod. Nejsilnějším prediktorem kardiovaskulárního rizika je dlouhodobá variabilita krevního tlaku měřená mezi jednotlivými návštěvami. Rozdílný účinek antihypertenziv na variabilitu krevního tlaku může vysvětlit rozdíly v účinnosti, zejména v ovlivnění prognózy léčených hypertoniků. Výsledky nezpochybňují význam běžného měření krevního tlaku a jeho snížení k cílovým hodnotám, nýbrž přinášejí silné argumenty pro paralelní sledování variability krevního tlaku mezi jednotlivými návštěvami. (Kap Kardiol 2011; 3: 3–7)

V roce 2010 se objevily dvě zásadní novinky v problematice hypertenze. První je nový přístup v léčbě rezistentní hypertenze pomocí denervace renálního sympatiku katetrizační cestou. Druhým novým poznatkem je zjištění, že variabilita krevního tlaku má zásadní prognostický význam pro riziko kardiovaskulárních příhod.

Denervace renálních tepen

Hypertenze je nejčastější kardiovaskulární onemocnění, které postihuje 20–50 % dospělé populace ve vyspělých zemích. Cílových hodnot krevního tlaku dosahuje maximálně polovina léčených hypertoniků v obecné populaci. Denervace renálního sympatiku tak představuje zcela nový přístup v léčbě hypertenze.

Sympatická inervace ledvin přispívá k rozvoji a udržení hypertenze. Sympatická nervová vlákna vycházející z ledvin stimulují uvolňování reninu, zvyšují tubulární reabsorpci sodíku a snižují průtok krve ledvinami. Aferentní signály z ledvin ovlivňují centrální odpověď sympatiku, a tím přispívají k neurogenní hypertenzi.

Před zavedením antihypertenziv představovala chirurgicky prováděná neselektivní sympatektomie účinný způsob léčby hypertenze. Endovaskulární katetrizační technika umožňuje selektivní denervaci ledvin pomocí radiofrekvenční ablace. Zvlášť vyvinuté katétry (Symplicity Catheter System; Ardian, Mountain View, Kalifornie, USA) se zavádějí do lumen renální tepny cestou a. femoralis s cílem zasáhnout nervy uložené v adventicii renální tepny (obr. 1).

První případ použití této techniky u člověka¹ ukázal úspěšnou denervaci ledvin s následným poklesem sympatické aktivity a uvolňování reninu současně s poklesem aktivity centrálního sympatiku.

Studie bezpečnosti a proveditelnosti této techniky prokázala významný pokles krevního tlaku bez závažných komplikací souvisejících s výkonem.²

V listopadu 2010 byla publikována randomizovaná kontrolovaná studie Symplicity HTN 2 Trial,³ která zahrnula pacienty s rezistentní hypertenzí. Šlo o multicentrickou prospektivní studii, do níž byli zařazeni pacienti ve věku 18–85 let (průměr 58 ± 12 let) se systolickým krevním tlakem ? 160 mm Hg (? 150 mm Hg u diabetiků 2. typu) i při užívání tří a více antihypertenziv.

Vylučovacími kritérii byly odhadovaná glomerulární filtrace < 45 ml/min/1,73 m², diabetes mellitus 1. typu, kontraindikace k vyšetření magnetickou rezonancí, významná chlopenní vada, těhotenství nebo plánované těhotenství a infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo cévní mozková příhoda v předchozích šesti měsících. Screening byl prováděn ve 24 centrech v Evropě, Austrálii a na Novém Zélandu. Jako součást screeningového vyšetření bylo vyžadováno měření krevního tlaku v domácím prostředí dvakrát denně pomocí automatického přístroje a doložení adherence k léčbě po dobu dvou týdnů.

Pacienti s hemodynamicky významnou stenózou renální tepny, předchozí intervencí na renálních tepnách nebo s anatomickým uspořádáním renálních tepen neumožňujících výkon (definováno jako průměr < 4 mm a délka < 20 mm nebo > 1 hlavní renální tepna) nebyli zařazeni. Před randomizací byly stanoveny sérové koncentrace kreatininu a cystatinu C, poměr albuminu a kreatininu v moči a byla provedena 24hodinová monitorace krevního tlaku.

Pacienti byli náhodným způsobem zařazeni do intervenované nebo kontrolní skupiny. V žádné ze skupin nebylo povoleno měnit dávky antihypertenziv, pokud se to neukázalo jako nezbytné vzhledem ke změnám krevního tlaku nebo vzhledem k symptomům.

Kontrolní vyšetření byla prováděna za jeden, tři a šest měsíců po výkonu. Po šesti měsících bylo zopakováno i 24hodinové monitorování krevního tlaku. U pacientů s renální denervací bylo po šesti měsících provedeno vyšetření duplexním ultrazvukem, v případě významných abnormalit CT nebo MR angiografie.

Primárním hodnoceným parametrem byla změna hodnoty systolického krevního tlaku (vstupní hodnota – šest měsíců) měřeného při ambulantní kontrole (Omron HEM 705 s tištěným výstupem). Sekundárními hodnocenými parametry byly bezprostřední a dlouhodobá bezpečnost výkonu (pokles odhadované GF > 25 % nebo nová stenóza > 60 % potvrzená angiograficky), složený kardiovaskulární parametr (infarkt myokardu, náhlá srdeční smrt, nově se objevivší srdeční selhání, úmrtí v důsledku progredujícího srdečního selhání, CMP, revaskularizace, amputace dolních končetin, úmrtí v souvislosti s ICHDK, dialýza, úmrtí na renální selhání, hospitalizace pro emergentní stavy v důsledku hypertenze nezpůsobené nedodržováním předepsané léčby a hospitalizace pro fibrilaci síní), změna krevního tlaku při 24hodinovém monitorování a při měření krevního tlaku v domácím prostředí.

V období od června 2009 do ledna 2010 bylo randomizováno 106 pacientů. Kontrolní data po šesti měsících byla získána u 49 nemocných s denervací a u 51 pacientů z kontrolní skupiny. Kontrolní vyšetření nebylo provedeno u tří pacientů v každé skupině, protože pacienti buď vzali zpět svůj informovaný souhlas, nebo se nedostavili ke kontrolnímu vyšetření. Krevní tlak měřený v ambulanci poklesl ve skupině pacientů, u nichž byla provedena renální denervace, o 32/12 mm Hg (p < 0,0001). Naproti tomu krevní tlak se neměnil v kontrolní skupině (+1/0 mm Hg; p = NS) (obr. 2).

Hodnoty krevního tlaku při 24hodinovém monitorování a při měření krevního tlaku v domácím prostředí se měnily podobně jako krevní tlak měřený při ambulantních kontrolách. Nebyly zaznamenány žádné závažné komplikace vztahující se k výkonu; sedm (13 %) pacientů z 52, kterým byla provedena renální denervace, mělo během výkonu transitorní bradykardii vyžadující podání atropinu. Renální funkce se neměnily v žádné skupině. Celkem pět pacientů (tři s renální denervací a dva v kontrolní skupině) bylo hospitalizováno pro emergentní stavy v důsledku hypertenze.

Renální denervace katetrizační cestou představuje novou metodu v léčbě hypertenze. Dorůstání sympatických nervových vláken může teoreticky oslabit účinek výkonu. Dorůstání sympatiku se objevuje u transplantovaných orgánů, nicméně obnovení funkce renálního sympatiku u pacientů po transplantaci ledvin zatím nebylo popsáno.

K definitivnímu zhodnocení nové metody je třeba dlouhodobé sledování pacientů a rozšíření počtu nemocných v randomizovaných studiích.

Variabilita krevního tlaku – prognostický marker výskytu kardiovaskulárních příhod?

Současná doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze se zaměřují převážně na dosažení cílových hodnot krevního tlaku při běžném měření. Nové analýzy studie ASCOT BPLA ukazují, že variabilita krevního tlaku (TK) je mnohem silnějším prediktorem cévních mozkových příhod i ischemické choroby srdeční než průměrné hodnoty tlaku naměřené v průběhu hodnocení.

Subanalýza studie ASCOT BPLA⁴ hodnotila variabilitu systolického i diastolického TK mezi jednotlivými návštěvami (visit to visit variability – VVV), v průběhu návštěv (within visit variability) a při ambulantním monitorování TK (ABPM) a zároveň sledovala rozdíly v maximálních hodnotách dosažených tlaků mezi léčebnými větvemi (amlodipin ± perindopril vs. atenolol ± bendroflumethiazid) a stanovila vzájemnou korelaci těchto parametrů s výskytem kardiovaskulárních příhod.

Variabilita TK byla vyjádřena jako směrodatná odchylka (standard deviation – SD), koeficient variability (coefficient of variation – CV) a změna SD nekorelující s průměrným TK (variability independent of mean – VIM). Toto klinické hodnocení se opírá o 1,12 milionu měření v průběhu pěti let a má tedy velice silnou výpovědní hodnotu, protože většina předešlých prací hodnotících variabilitu TK se opírala spíše o hodnocení krátkodobé variability TK s použitím ABPM.

Variabilita TK byla zaznamenávána až po šestém měsíci léčby, tj. po dosažení alespoň částečné kontroly průměrného TK. K určení, do jaké míry zodpovídají změny průměrného TK a variability TK za snížení rizika vzniku cévní mozkové příhody (CMP) a koronárních příhod, byl využit Coxův model.

Variabilita TK se během sledování měnila – v amlodipinové větvi klesala, zatímco v atenololové větvi stoupala (obr. 3) a tyto změny mezi jednotlivými léčebnými větvemi byly mnohem významnější než změny v ovlivnění průměrného systolického TK (sTK).

Ve skupině léčené atenololem ± thiazidem byl během sledování zaznamenán sTK ? 200 mm Hg u dvojnásobně vyššího počtu pacientů než ve skupině amlodipinu ± perindoprilu.

Ještě významnější rozdíly byly u výskytu sTK ? 180 mm Hg: u 19 % pacientů ve skupině léčené atenololem ± thiazidem vs. u 9 % pacientů léčených amlodipinem ± perindoprilem.

Variabilita sTK mezi jednotlivými návštěvami (visit to visit variability) byla statisticky významně nižší v amlodipinové větvi ve srovnání s atenololovou – SD 10,99 vs. 13,42 (p < 0,0001); CV 7,87 vs. 9,41 (tab. 1).

Podobně se významně lišila i variabilita sTK, v průběhu návštěvy (within visit variability), ve skupině pacientů léčených amlodipinem ± perindoprilem ve srovnání s pacienty léčenými atenololem ± thiazidem – SD 5,42 vs. 5,91 (p < 0,0001) – a rovněž nižší variabilita sTK byla během 24hodinového monitorování TK (p < 0,0001). V případě diastolického TK (dTK) byly nálezy podobné.

Jaký byl klinický dopad zjištěných rozdílů v ovlivnění variability TK?

Variabilita TK měřeného opakovaně v rámci jedné návštěvy a variabilita TK hodnocená během 24hodinového monitorování TK předpovídá kardiovaskulární riziko, nicméně zdaleka nejsilnějším prediktorem kardiovaskulárního rizika je dlouhodobá variabilita TK měřená mezi jednotlivými návštěvami lékaře – „od návštěvy k návštěvě“.

Snížení rizika CMP zcela zřetelně koreluje se snížením variability sTK mezi jednotlivými návštěvami (po adjustaci k hodnotě SD vyjadřující VVV sTK (HR: 0,94; 95% CI 0,81–1,10; p = 0,47) (obr. 3).

Podobné nálezy byly zaznamenány i v případě rizika koronárních příhod. Adjustace na variabilitu dTK korelovala s výskytem CMP i koronárních příhod méně než variabilita sTK.

V analýze se objevily některé další zajímavé poznatky: vyšší věk, kouření v anamnéze, diabetes mellitus a předchozí cévní onemocnění jsou spojeny s větší variabilitou TK a všechny tyto faktory jsou indikátory menší pružnosti cév.

Zdá se, že variabilita TK vypovídá o větší rigiditě cév, a je známo, že tato ztráta pružnosti je předzvěstí cévních onemocnění. Autoři rozebírají též možné vysvětlení úzké korelace mezi výkyvy TK a výskytem CMP.

Mozek netoleruje nestabilitu TK nebo jeho výkyvy dobře, objevují se drobné atrofie mozkové tkáně, subkortikální léze a postižení kognitivních funkcí.

Rothwell v další práci na téma prognostický význam variability TK mezi jednotlivými návštěvami, maximální sTK a epizodická hypertenze⁵ potvrzuje, že zvýšená variabilita sTK mezi návštěvami je silným prediktorem rizika výskytu CMP.

Pacienti léčení pro hypertenzi, kteří mají dobrou kontrolu průměrného TK, ale vysokou reziduální variabilitu sTK, mají až pětkrát vyšší riziko CMP ve srovnání s pacienty, kteří mají nízkou variabilitu sTK (dle analýz studie ASCOT BPLA). Zjištěná souvislost mezi variabilitou TK a rizikem CMP je pravděpodobně kauzální:

1. Léčba založená na amlodipinu ve srovnání s léčbou založenou na atenololu má zcela opačný (protichůdný) účinek na variabilitu TK u daných pacientů (variabilita mezi návštěvami, v průběhu návštěv, sledována při ABPM) a tento účinek je zcela nezávislý na ovlivnění průměrného TK.

2. Snížení počtu příhod ve studii ASCOT BPLA, které není možno přisoudit rozdílu v ovlivnění průměrných hodnot TK v jednotlivých léčebných větvích, může být vysvětleno právě odlišným účinkem na dlouhodobou variabilitu sTK.

3. I v jiné studii MRC (Medical Research Council) atenolol zvyšoval variabilitu TK mezi jednotlivými návštěvami v porovnání s placebem, a v prvních dvou až třech letech trvání studie vůbec neovlivnil výskyt CMP, ten se snížil až poté, co byla přidána léčba blokátory kalciových kanálů (BKK) či diuretikem.

Nelze konstatovat, že účinek specifických léčiv na variabilitu TK použitých ve studiích ASCOT BPLA je nezbytně účinkem skupiny antihypertenziv.

Nicméně i další práce⁶ zahrnující randomizované studie antihypertenziv došly k závěrům, že blokátory kalciových kanálů (zejména amlodipin) mají nejsilnější účinek na snížení variability TK (obr. 4) a jsou spojeny s nejlepší prevencí CMP bez ohledu na hodnoty průměrného TK, zatímco beta blokátory variabilitu TK v závislosti na dávce zvyšují a byly z hlediska prevence CMP nejméně účinné.

Thiazidová diuretika jsou schopna též snížit variabilitu TK, ale v menším rozsahu než blokátory kalciových kanálů.

Tyto výsledky se mohou ukázat jako obzvláště důležité, zejména pokud se potvrdí, že antihypertenziva snižující centrální aortální TK jsou ze stejných lékových skupin jako léky snižující dlouhodobě variabilitu TK. V případě uvedených analýz studie ASCOT BPLA je zatím tato souvislost zřejmá, neboť léčba amlodipinem ± perindoprilem v dříve publikované podstudii CAFE snížila centrální aortální TK statisticky významně více než léčba atenololem ± thiazidovým diuretikem (průměrný rozdíl: 4,3 mm Hg, p < 0,0001).⁷

Z posledních údajů tedy vyplývá, že rozdílný účinek jednotlivých léčiv na variabilitu TK může vysvětlit rozdíly v klinické účinnosti – zejména v ovlivnění prognózy léčených pacientů s hypertenzí. Výsledky nezpochybňují význam běžného měření TK a jeho snížení k cílovým hodnotám, pouze přinášejí silné argumenty pro paralelní sledování variability TK mezi jednotlivými návštěvami, protože tyto výkyvy jako prognostický marker mohou velmi dobře běžné měření TK doplnit. Výběr medikace by měl tato nová zjištění postupně zohlednit.

Klíčovým poznatkem je, že nelze ignorovat zdánlivě náhodné výkyvy TK; informují nás o pacientovu riziku, a proto by v případě, že pacient s vysokou variabilitou TK není léčen blokátory kalciových kanálů, měla být zvážena úprava medikace tak, aby tuto lékovou skupinu obsahovala.

 

LITERATURA
1. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, et al. Renal sympathetic-nerve ablati­on for uncontrolled hypertension. N Engl J Med 2009;361:932–934.
2. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathe­tic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof­-of-principle cohort study. Lancet 2009;373:1275–1281.
3. Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic denervation in pati­ents with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 trial): a randomized controlled trial. Lancet 2010;376:1903–1909.
4. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Effect of ß blockers and calci­um-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol 2010;9:469–480.
5. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Prognostic significance of vis­it-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hy­pertension. Lancet 2010;375:895–905.
6. Webb AJS, Fischer U, Mehta Z, et al. Effects of antihyperten­ sive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke: a  systematic review and meta-analysis. Lancet 2010;375:906–915.
7. Williams B, Lacy PS, Thom SM, et al. Differential impact of blood pres­ sure-lowering drugs on central aortic blood pressure and clinical out­ comes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation 2006;113:1213–1225.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a FTN, Vídeňská 800, 140 59 Praha 4, e-mail: renata.cifkova@ftn.cz

zpět