Hyperlipoproteinémie a dyslipidémie ve vyšším věku

SOUHRN

Hyperlipoproteinémie a dyslipidémie (HLP a DLP) jako poruchy metabolismu plazmatických lipidů a lipoproteinů jsou uznávaným rizikovým faktorem kardiovaskulárních onemocnění v populaci do 65 let věku. Jejich role u starších osob je však nadále předmětem diskusí. Důkazy z mnoha studií z doby více i méně vzdálené (např. Heart Protection Study, PROSPER, ALLHAT, metaanalýza CTT) však potvrzují, že jejich význam pro riziko onemocnění srdce a cév s věkem neklesá. Je známo, že problematika kardiovaskulárních onemocnění se postupně přesouvá do vyšších věkových skupin. I pozornost věnovaná možnostem ovlivnění jednotlivých rizikových faktorů se v současnosti upírá právě na starší nemocné. V následujícím přehledu se pokusíme shrnout nejdůležitější nové poznatky o významu, diagnostice a léčbě HLP a DLP ve vyšším věku. (Kap Kardiol 2012; 4: 20–23)¨

KLÍČOVÁ SLOVA

? hyperlipoproteinémie ? dyslipidémie ? starší nemocní ? kardiovaskulární onemocnění ? statiny ? fibráty ? ezetimib ? niacin

Úvod

Poruchy metabolismu plazmatických lipidů, HLP a DLP, jsou uznávanými rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO) u osob mladších než 65 let. O jejich významu u starších osob se však stále diskutuje. Je zřejmé, že důslednou primární a sekundární prevencí se věk nemocných s manifestními komplikacemi aterosklerózy zvyšuje a problematika KVO se postupně přesouvá do vyšších věkových skupin. V následujícím přehledu shrnujeme nejdůležitější nové poznatky o významu, diagnostice a léčbě HLP a DLP ve vyšším věku.

Epidemiologie kardiovaskulárních onemocnění ve vyšším věku

Evropská a severoamerická populace stárne. Podíl osob starších 60 let se zvyšuje a předpokládá se, že do roku 2020 stoupne v zemích EU na 27 %. Celková prevalence ICHS se v evropských zemích blíží 10 %, avšak v populaci starších osob dosahuje až 20 %. Není překvapením, že ve věkové skupině nad 60 let je ICHS příčinou smrti ve více než polovině případů. Zajímavé je, že výskyt běžných rizikových faktorů u osob starších než 75 let klesá. Tento jev byl vysvětlen mimo jiné tzv. selektivním přežíváním. Je pravděpodobné, že vyššího věku se dožívají lidé bez rizikových faktorů, zatímco rizikové osoby umírají mladší.

Věk jako rizikový faktor aterosklerózy

Rozsah aterosklerotického postižení se s věkem zvětšuje, jak bylo ukázáno v řadě rozsáhlých sekčních pozorování. Na základě těchto výzkumů mohl prof. H. C. Stary uvést v roce 2000 svůj dosud nejdetailnější popis aterosklerotických změn cévní stěny, od tukových skvrn a proužků přítomných již v první dekádě života až ke komplikovaným lézím, které se objevují přibližně od čtvrté dekády. Dnes je nepochybné, že zařazení věku nad 45 let u mužů a nad 55 let u žen mezi významné rizikové faktory aterosklerózy je zcela správné. Pojďme se nyní zamyslet nad významem poruch metabolismu krevních tuků pro aterogenezi u osob ve vyšším věku.

Význam HLP a DLP pro odhad koronárního rizika ve vyšším věku

Hyperlipoproteinémie a dyslipidémie patří spolu s kouřením cigaret, diabetes mellitus – především 2. typu – a arteriální hypertenzí k nejvýznamnějším rizikovým faktorům KVO, podmíněných aterosklerózou. Jde o skupinu metabolických onemocnění, která jsou charakterizována zvýšenou plazmatickou koncentrací lipidů a lipoproteinů, případně sníženou koncentrací HDL cholesterolu. Jsou důsledkem zvýšené syntézy nebo sníženého katabolismu lipoproteinových částic, které transportují tuky v plazmě. O rizikovosti hypercholesterolémie svědčí i výzkumy z nedávné doby, které se zabývají vlivem aktivity enzymu PCSK9 nejen na koncentraci cholesterolu, ale především na dlouhověkost.

Obrázek 1 ukazuje funkci PCSK9 v metabolismu cholesterolu a LDL receptoru. Schémata 1 a 2 pak dokumentují, jak se mutace v genu pro PCSK9 projevuje na koncentracích lipidů a jak se tyto změny odrážejí ve snížení KV morbidity. Uvedená schémata před nás staví otázku, proč relativně malé snížení LDL cholesterolu vede k tak dramatickému poklesu výskytu ICHS. Odpověď je jednoduchá. Pacienti s mutací tohoto genu mají sníženou koncentraci LDL cholesterolu po celý život, což vede ve svém důsledku k dlouhověkosti. Ale zpět k nemocným s DLP ve vyšším věku.

Fakt, že s věkem klesá cholesterolémie a zvyšuje se incidence ICHS, vedl k minulosti k představě, že HLP ztrácí u seniorů svůj rizikový potenciál. Přestože se význam elevace celkového cholesterolu pro odhad kardiovaskulárního rizika s věkem zmenšuje, je absolutní riziko spojené s hypercholesterolémií u osob starších než 65 let ve srovnání s mladší populací zvýšeno. Vysvětlením této skutečnosti je celkově vyšší incidence kardiovaskulárních příhod u seniorů. Na druhé straně poměr celkového cholesterolu/ HDL cholesterolu či LDL/HDL cholesterolu je silným prediktorem rizika až do vysokého věku a ukazuje na význam HDL v procesu aterogeneze. Kromě epidemiologických pozorování máme k dispozici další údaje z intervenčních klinických studií s hypolipidemiky.

Existuje množství studií, které dokumentují pozitivní vliv podávání hypolipidemik na riziko aterosklerózy. Z nejdůležitějších statinových studií připomeňme alespoň průlomovou studii 4S se simvastatinem. I pro skupinu fibrátů máme dnes k dispozici řadu důkazů, např. angiografickou studii DAIS a rozsáhlou studii VA-HIT.

Ani jedna z uvedených studií však nebyla cílena na populaci starších osob. Teprve dodatečné analýzy podskupin seniorů z jednotlivých studií a výsledky statinových mega studií z poslední doby přinesly jednoznačné důkazy platné pro populaci starší než 65 let. Nejrozsáhlejší data dokumentující vliv terapie statiny na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (nejen) u starších nemocných poskytuje Heart Protection Study (HPS) publikovaná na sklonku roku 2001.

HPS byla pětiletá, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie se simvastatinem, která testovala vliv hypolipidemické terapie a léčby „koktejlem“ antioxidačně působících vitaminů na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu u osob ve vysokém riziku kardiovaskulárních onemocnění. Do této studie bylo zařazeno přes 20 000 probandů, z toho více než 6 000 bylo starších než 70 let. I v nejvyšších věkových kategoriích byl prokázán významný pozitivní účinek simvastatinu na incidenci vaskulárních příhod včetně cévních mozkových příhod (tab. 1). Zajímavé je, že ve studii HPS nejvíce profi tovali z léčby právě nejstarší nemocní nad 75 let věku. U těchto nemocných, jimž při ukončení sledování bylo 80–85 let (!), došlo ke snížení velkých vaskulárních příhod o 33,6 %, což je vzhledem k velikosti souboru statisticky vysoce významné.

Jedinou studií, která byla primárně cílena na populaci starších osob, je studie PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk). Tato dobře navržená studie měla za cíl testovat přínos terapie pravastatinem u kohorty starších nemocných v sekundární prevenci nebo s vysokým rizikem kardiovaskulárních onemocnění. Primárním složeným sledovaným ukazatelem studie byla incidence koronární smrti, nefatálního infarktu myokardu, fatální a nefatální cévní mozkové příhody. Vedlejším sledovaným parametrem byl vliv léčby pravastatinem na kognitivní funkce a disabilitu. Sledování trvalo 3,2 roku a bylo do něj zařazeno 5 804 probandů ve věku 70–82 let s koncentrací celkového cholesterolu v širokém rozmezí 4–9 mmol/l. Léčba pravastatinem vedla k významnému poklesu incidence složek primárního sledovaného ukazatele (408 příhod v pravastatinové vs. 473 příhod v placebové větvi; RR 0,85). Bylo významně sníženo riziko fatálních i nefatálních infarktů myokardu (RR 0,81). Riziko CMP nebylo významně ovlivněno (RR 1,03), ale riziko TIA se snížilo o 25 % (RR 0,75). Důležitým a překvapujícím zjištěním byl nárůst incidence nádorových onemocnění, který v aktivně léčené skupině dosáhl 25 %. Vliv léčby pravastatinem na kognitivní funkce nebyl prokázán jako signifikantní. Přehled studií, do nichž byli zařazeni starší nemocní, podává obrázek 2.

Pozitivní výsledky, resp. výsledky srovnatelné pro mladší i starší nemocné ukazuje i obrázek 3, který dokumentuje metaanalýza 170 000 nemocných léčených statiny, publikovaná v časopise Lancet v roce 2010.

Léčba poruch lipidového metabolismu a její zvláštnosti ve vyšším věku

Základem léčby HLP a DLP i ve vyšším věku zůstávají dietní a režimová opatření, na která u indikovaných nemocných navazuje farmakoterapie. Principy dietní a režimové intervence jsou podrobně rozebírány v komplexních doporučeních odborných společností pro léčbu HLP a DLP. Poslední z nich bylo publikováno na sjezdu EAS a ESC v roce 2011. Je v něm probírána nejen nefarmakologická léčba, ale i farmakoterapie. Základní principy jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3.

Sama indikace hypolipidemik nemá u nemocných ve věku nad 65 let jednoznačná kritéria. Další otázkou je výběr vhodného typu hypolipidemika, zejména vzhledem k přidruženým onemocněním a nutnosti konkomitantní terapie. Je nutno zhodnotit i faktory limitující spolupráci s nemocným a v neposlední řadě i poměr přínosu a rizika, které s sebou hypolipidemická léčba nezbytně přináší. V současné době jsou na našem trhu dostupná hypolipidemika ze tří základních skupin. Jsou to inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), agonisté nitrojaderných receptorů PPAR? (fi bráty) a další hypolipidemika (niacin nebo ezetimib). I ve vyšším věku často zvažujeme kombinační léčbu, zejména při aterogenní dyslipidémii, když se snažíme ovlivnit reziduální riziko. Volba hypolipidemika se i u starší populace řídí obecnými pravidly(schéma 3).

Kdy indikovat hypolipidemickou léčbu u nemocného staršího než 65 let?

Na základě prezentovaných důkazů lze říci, že nemocní v sekundární prevenci s poruchou metabolismu lipidů jsou indikováni k medikamentózní léčbě. Autoři se shodují na správnosti indikace hypolipidemik nemocným s prokázaným aterosklerotickým onemocněním do věku 80 let. Ve věku nad 80 let je třeba postupovat individuálně a vyhodnotit biologický věk a prospěch z léčby pro každého nemocného.

I přes nejasnosti, které v přístupu k nemocným vyššího věku s dyslipoproteinémiemi existují, je zřejmé, že i u této skupiny nemocných se „cílové“ hodnoty nesmějí stát naším jediným cílem, ale spíše prostředkem ke zlepšení kvality a prodloužení života. Úpravu plazmatických koncentrací lipidů je i u starších nemocných třeba považovat za jednu z možností, jak toho dosáhnout. Při rozhodování se stále více budeme řídit biologickým, a nikoli pouze kalendářním věkem nemocného. A snad ještě více než v celé populaci platí u starších nemocných rčení: „Neléčíme čísla, neléčíme lipidy, léčíme nemocného“.

Práce vznikla za podpory grantů MZ ČR: NS 10589-3 a NT 12217-5/2011.

Při zpracování byly použity též informace z článku: Vrablík M, Štulc T. Hyperlipoproteinemie ve vyšším věku - podceňované riziko? Kardiofórum 2003;3:37-39.

 

LITERATURA

1. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. Eur Heart J 2011;32:1769–1818.

2. Fruchart JC, Sacks F, Hermans MP, et al., fr the Residual Risk Reduction Initiative (R3i): The Residual Risk Reduction Initiative: a call to action to reduce residual vascular risk in patients with dyslipidemia. Diab Vasc Dis Res 2008;5:319–325.

3. Egan A, Coilman E. Weighting of high dose simvastatin against the risk of myopathy. N Engl J Med 2011;365:285–287.

4. Goldfine AB, Kaul S, Hiatt WR. Fibrates in the treatment of dyslipidemias – time for a reassessment. N Engl J Med 2011;365:481–484

5. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, et al. Triglyceride –rich lipoproteins and high density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular dinase: evidence and guidance for management. Eur Heart J 2011;112, published online April 29, ehr/112.

6. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Kausik R, et al. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status. Eur Heart J 2010, published online Oct.21, ehq386.

7. Buckley BM. Healthy ageing: ageing safely. Eur Heart J Suppl 2001;3 (Suppl N):N6–10.

8. LTT2. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.

9. Kannel WB. Cardiovascular risk factors in elderly. Coron Artery Dis 1997; 8:565–575.

10. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7–22.

11. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623–1630.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., 3. interní klinika 1. LF UK a VFN, U nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: rcesk@lf1.cuni.cz

zpět