Kardiologové z celého světa se sešli na jihu Kalifornie
V polovině března, kdy počasí u nás bylo nevlídné a ranní teploty jen několik málo stupňů nad nulou, jsem nasedl do letadla a po 13 hodinách letu se ocitl na jihu Kalifornie v San Diegu, kde svítilo slunce a denní teploty přesahovaly tropických 30 °C. Jako v pohádce O dvanácti měsíčkách. I pro jižní Kalifornii byly letos teploty na časné jaro mimořádně vysoké, navíc velmi kontrastovaly s mrazy a rekordním metrovým přídělem sněhu, které postihly opačný konec severoamerického kontinentu – oblast kolem Bostonu na severovýchodě USA. Nemýlím-li se, konal se výroční sjezd American College of Cardiology (ACC) v osmém největším městě USA, které leží prakticky na hranicích s Mexikem, poprvé. San Diego je krásné, pyšní se mnoha skvělými plážemi na pobřeží Pacifiku, údajně jedním z nejkrásnějších městských parků na světě, nádhernou zoologickou zahradou (proslavenou zejména chovem medvídků panda), a především světoznámou mořskou zoologickou zahradou Sea World s fantastickými představeními cvičených kosatek, delfínů nebo lachtanů. Turista se v tomto městě rozhodně nenudí (obr. 1 a 2).
Já jsem ale spolu s ostatními asi 13 000 kardiology, kteří do San Diega přijeli, trávil většinu času sice na pobřeží Pacifiku, ale nikoliv na pláži, nýbrž v moderním proskleném kongresovém centru na přednáškách (obr. 3 a 4).
O dehumanizaci medicíny
Přiznám se, že úplně nejvíce mě na kongresu zaujala tradiční jmenovaná přednáška při slavnostním zahájení, pojmenovaná po dr. Simonu Dackovi. Letos o ni nebyl požádán žádný slovutný kardiolog ani kardiochirurg jako obvykle, ale specialista na infekční lékařství z Lékařské fakulty University ve Stanfordu dr. Abraham Verghese. Bylo zvláštní a nezvyklé poslouchat půlhodinovou přednášku na slavnostním zahájení vědeckého kongresu, při které řečník neukázal jediný powerpointový graf nebo tabulku a všechny ty věci, na které jsme při vědeckých prezentacích zvyklí. Místo toho zahájil svoji řeč recitací básně J. J. Cummingse Carry Your Heart, kterou si vypůjčil jako motto přednášky. Mluvil o srdci ve dvou formách. Jednou z nich jsou srdce, která katetrizujeme, randomizujeme a metaanalyzujeme. To jsou ta srdce, která budou předmětem stovek přednášek v následujících třech dnech. To jsou ta srdce, která je jednoduché vidět. Ale o těchto srdcích dr. Verghese nehovořil. Mluvil o tom, že děláme více, než jenom zavádíme katétry z třísla (vlastně nyní čím dál více ze zápěstí), děláme více, než jen implantujeme přístroje do podkoží na hrudníku, děláme více, než že předepisujeme léky, které snižují riziko budoucích kardiovaskulárních příhod. Doktor Verghese mluvil o duchovním srdci – orgánu, který nás spojuje s jinými lidmi, nás kardiology s našimi pacienty. Mluvil velmi zaníceně o vztahu lékaře a pacienta a o tom, jak tento vztah ovlivňují (většinou negativně) moderní technologie, ať již informační, nebo přístrojové diagnostické metody. O tom, jak rozhovor s nemocným a fyzikální vyšetření (dotek nemocného) ustupují stále více do pozadí. Připomněl, co udělaly elektronické medicínské záznamy se slovy, ze kterých jsou v medicíně tvořeny lidské příběhy. Citoval výsledky studie, kterou vypracovali u nich ve Stanfordu. Typický lékař z oddělení akutního příjmu („emergency department“) stráví 46 % své pracovní doby u počítače. Za svoji pracovní dobu klikne více než 4000krát počítačovou myší (např. zapsat, že nemocný užívá kyselinu acetylsalicylovou [ASA] = osm kliků atd.). Jiná jejich studie ukázala, že lékař v postgraduálním výcviku ve Stanfordu sedí v průměru více než šest hodin denně u počítače. Drahocenný čas a důležitá slova jsou vyhozeny při psaní elektronické zdravotnické dokumentace. „Elektronická dokumentace nemá vůbec nic co dělat s vaším srdcem nebo se srdcem vašeho nemocného,“ řekl dr. Verghese (čtěme to znovu a znovu). Je to u nás jiné? Podle zkušeností z našeho pracoviště velmi pochybuji. Neodpustím si, abych necitoval ještě alespoň dvě věty: „Neustále zjišťuji, že nejlepší cesta, jak porozumět hospitalizovanému nemocnému, není zírat na obrazovku počítače, ale jít se na pacienta podívat.
Protože pouze u lůžka si jsem schopen uvědomit, co je u tohoto nemocného důležité a jaký smysl dávají všechny informace o něm, které se podařilo shromáždit.“
Doktor Verghese mi mluvil z duše tak, že jsem se po návratu uchýlil ke Google, abych o tomto pozoruhodném člověku zjistil více. Dozvěděl jsem se, že to je Ind, narozený v Addis Abebě v Etiopii, který vystudoval medicínu v Madrásu v Indii a postgraduální lékařský výcvik absolvoval na různých pracovištích v USA. Stal se odborníkem na infekce HIV a věnuje hodně času vztahům mezi pacientem a lékařem a nejrůznějším aktivitám proti dehumanizaci medicíny. Je velmi úspěšným publicistou o těchto problémech a také autorem několika knih, které se v USA vesměs staly bestsellery.
Jak vyšetřovat nemocné s bolestmi na hrudníku
Na kongresech ACC se v posledních letech stává zvykem, že výsledky očekávaně nejdůležitější a/nebo nejzajímavější klinické studie jsou prezentovány na závěr slavnostního zahájení kongresu, a představují tak první z několika sekcí „Late-Breaking Clinical Trials“. Nejsem si jist, zda to má přilákat více účastníků na slavnostní zahájení, nebo naopak organizátoři využívají slavnostního zahájení k tomu, aby výsledky nejdůležitějších nebo nejzajímavějších studií vyslechlo co nejvíce lidí. Vloni tak ve Washingtonu zazněly velmi neočekávané a kontroverzní výsledky studie SYMPLICITY HTN-3, o kterých jsem psal do druhého čísla Kapitol z kardiologie pro praktické lékaře před rokem. Letos organizátoři zařadili na závěr slavnostního zahájení prezentaci výsledků hned dvou klinických studií.
První z nich – studie PROMISE – byla organizována a sponzorována nikoliv farmaceutickým průmyslem, ale Národními ústavy zdraví (National Institutes of Health, NIH) v Bethesdě. Také neporovnávala účinnost a bezpečnost nějakého nového léku nebo léčebné procedury, ale pokoušela se odpovědět na otázku, jaká je nejlepší strategie diagnostického postupu u nemocných, kteří přicházejí k lékaři pro bolesti na hrudníku a přitom mají nízké kardiovaskulární riziko. Jenom v USA se každým rokem uskuteční 4 miliony zátěžových testů u nemocných s nově vzniklými bolestmi na hrudníku, které vzbudí podezření na anginu pectoris. Utratí se za to několik miliard dolarů, aniž by existovalo jakékoliv validované vodítko, že jsou tyto ohromné finanční prostředky vynaloženy účelně. Samozřejmě že základní diferenciální diagnostika se musí odvíjet od anamnézy, pečlivého fyzikálního vyšetření, EKG, popřípadě biomarkerů atd. U řady nemocných s nízkým kardiovaskulárním rizikem však přetrvává diagnostická nejistota a nemocní jsou často indikováni k dalším specializovaným neinvazivním (obvykle drahým) diagnostickým testům. Má to být funkční test, jako jsou ergometrie, zátěžové echokardiografické vyšetření nebo zátěžová scintigrafie myokardu, jimiž se pokusíme vyvolat a dokumentovat ischémii myokardu? Nebo to má být vyšetření, které přinese informaci anatomickou, jako v poslední době stále oblíbenější koronární CT angiografie?
Studie PROMISE je první randomizovanou a kontrolovanou studií porovnávající dvě diagnostické strategie u nemocných, kteří přicházejí k lékaři pro nově vzniklé bolesti na hrudi. Bylo do ní zařazeno 10 003 nemocných, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 buď k funkční diagnostické strategii, tedy k zátěžovým testům podle volby ošetřujícího lékaře, nebo k anatomické strategii, tedy k provedení koronární CT angiografie. V americkém podání představovala funkční strategie u 67 % nemocných nukleární test (zátěžovou scintigrafii myokardu), u 23 % nemocných zátěžové echokardiografické vyšetření (ať již s dynamickou, nebo farmakologickou zátěží) a jen u 10 % nemocných zátěžové EKG. Sledovaným primárním klinickým ukazatelem byl součet úmrtí ze všech příčin, infarktů myokardu, hospitalizací pro nestabilní anginu pectoris a velkých periprocedurálních komplikací (jako je např. závažné krvácení apod.). Při průměrném sledování po dobu dvou let se primární sledovaný ukazatel objevil u 3,3 % ze 4 996 nemocných randomizovaných k CT angiografii a u 3,0 % nemocných randomizovaných k zátěžovým testům. Rozdíl v klinických výstupech obou diagnostických strategií nebyl statisticky významný (HR = 1,04; p = 0,75); CT angiografie měla oproti funkčnímu testování za následek méně invazivních koronarografií, které neprokázaly významnou koronární stenózu (3,4 % vs. 4,3 %; p = 0,02), ale na druhé straně nemocní podstoupivší CT angiografii měli do 90 dnů od randomizace provedeno invazivní vyšetření častěji (12,2 % vs. 8,1 %). Koronární revaskularizace do 90 dnů včetně revaskularizace chirurgické (72 vs. 38 nemocných) pak byla provedena dvakrát častěji u nemocných, kteří byli na začátku vyšetřeni pomocí CT angiografie (6,2 % vs. 3,2 %; p < 0,001). O tom, že většina těchto revaskularizací byla zbytečná, svědčí srovnatelné klinické výsledky obou skupin nemocných. Také celková expozice ionizačnímu záření byla vyšší u nemocných vyšetřených CT angiografií.
Interpretace výsledků studie je limitována nízkým výskytem klinických příhod, který autoři studie vysvětlují velmi dobrou farmakoterapií zahrnující podávání statinů u většiny nemocných. Naskýtá se otázka, zda je vůbec potřeba takovéto nemocné s evidentně nízkým kardiovaskulárním rizikem vyšetřovat, když klinické výsledky jsou při obou diagnostických strategiích stejné. Obhájci CT angiografie argumentují zejména tím, že tato metoda lépe rozpozná nemocné, které není třeba invazivně vyšetřovat, a zabrání tak zbytečným invazivním koronarografiím s normálními nálezy. Kritici na druhé straně argumentují, že CT angiografie vede ke dvojnásobnému počtu koronárních revaskularizací včetně chirurgických, aniž se to odrazí ve zlepšené prognóze.
Zlepšíme farmakologickou sekundární prevenci nemocných po infarktu myokardu?
Druhou z velkých studií, jejíž výsledky byly prezentovány při slavnostním zahájení kongresu, byla studie PEGASUS, jež byla uspořádána harvardskou skupinou TIMI a nesla pořadové číslo TIMI-54. Současná guidelines doporučují podávat duální protidestičkovou léčbu (DAPT) – obvykle kombinací nízké dávky ASA a thienopyridinového blokátoru destičkových povrchových receptorů pro adenosindifosfát (ADP) clopidogrelu – po prodělaném infarktu myokardu (IM) po dobu 12 měsíců. Toto doporučení je založeno na výsledcích několika velkých klinických studií, jako byly např. CURE, CHARISMA a další.
Studie PEGASUS testovala, zda DAPT delší než 12 měsíců přináší nemocným prospěch. Bylo v ní randomizováno 21 162 nemocných 1–3 roky pro prodělaném IM, kteří všichni dostávali nízkou dávku ASA (75–150 mg), k přidání dvou různých dávek reverzibilního blokátoru destičkových receptorů pro ADP ticagreloru (2× 60 mg nebo 2× 90 mg) nebo placeba. Primárním sledovaným ukazatelem účinnosti byl součet velkých kardiovaskulárních příhod (MACE), tedy kardiovaskulárních úmrtí plus nefatálních IM plus nefatálních CMP. Primárním ukazatelem bezpečnosti byl výskyt všech krvácení. Obě dávky ticagreloru významně snížily výskyt primárního ukazatele účinnosti, při vyšší dávce ticagreloru riziko pokleslo o 15 % (HR = 0,85; CI: 0,75–0,96; p = 0,008), při nižší dávce ticagreloru riziko pokleslo o 16 % (HR = 0,84; CI: 0,74–0,95; p = 0,004). Přidání ticagreloru ale na druhé straně významně zvýšilo riziko krvácení – při nižší dávce s HR = 2,4 a při vyšší dávce s HR = 2,67. Výskyt fatálních a intrakraniálních krvácení byl nízký, pod hranicí 1 %, a přidání ticagreloru ho nezvýšilo. Nicméně ze studie byli vyloučeni nemocní se zvýšeným rizikem krvácení, jako jsou nemocní po nedávném krvácení, po prodělané CMP nebo s indikací k antikoagulační léčbě. Již z předchozí velké studie s ticagrelorem – PLATO – je známo, že jedním z častých nežádoucích účinků ticagreloru je dušnost. Ve studii PEGASUS se objevila u 19 % nemocných s vyšší dávkou a u 16 % nemocných s nižší dávkou ticagreloru. Autoři studie spočítali, že na každých 10 000 nemocných vedl ticagrelor podávaný v dávce 2× 90 mg denně za jeden rok k prevenci 40 klinických příhod typu MACE, ale také k výskytu 42 klinicky závažných krvácení, zatímco denní dávka 2× 60 mg ticagreloru vedla k prevenci 40 příhod typu MACE a k 31 klinicky závažným krvácením.
Co to všechno znamená pro klinickou praxi? Ticagrelor byl na základě výsledků studie PLATO zatím používán spolu s ASA jako DAPT po dobu jednoho roku od IM. Studie PEGASUS přinesla důkaz, že sekundární prevence kombinací ASA s ticagrelorem trvající podstatně déle než jeden rok přináší nemocným prospěch, který je však vykoupen vyšším rizikem krvácení. Otázka zní, jakou cenu jsme ochotni za tento přídatný prospěch platit. Zdá se, že stále účinnější DAPT začíná dosahovat stropu svých možností. Rozhodování musí být nepochybně přísně individuální a u konkrétního nemocného je třeba vždy zvažovat očekávaný prospěch proti hrozícímu riziku krvácení. Druhým důležitým poznatkem z této studie je, že nižší dávka ticagreloru je stejně účinná a přitom bezpečnější než dávka vyšší. Pokud se tedy rozhodneme pokračovat v DAPT ticagrelorem, měla by být jeho denní dávka po 12 měsících od IM snížena z 2× 90 mg na 2× 60 mg. Problémem je, že nižší dávka ticagreloru zatím není nikde na světě registrována. To je ale jistě jen otázkou času.
Stálice posledních let – inhibitory PCSK9 a TAVR
Podobně jako v loňském roce se i letos v programu kongresu objevila řada sdělení o nové skupině nestatinových hypolipidemik – inhibitorech proteinu PCSK9, které mají charakter monoklonálních protilátek, a podávají se proto subkutánně až jednou za měsíc. V bloku Late-Breaking Clinical Trials byly prezentovány výsledky studií OSLER-1 a OSLER-2 (Open-Label Study of Long-Term Evaluation Against LDL-cholesterol) s celkem 4 465 nemocnými, kterým byl podáván přípravek evolocumab společnosti Amgen; ten má již i obchodní jméno Repatha®. Evolocumab přidaný ke standardní léčbě vedl proti standardní léčbě samotné k poklesu koncentrace LDL cholesterolu za 12 týdnů v průměru o 61 %! Primárním cílem tohoto programu byl však výskyt nežádoucích účinků, tedy bezpečnost evolocumabu. Výskyt všech, tedy i závažných nežádoucích účinků byl při aktivní léčbě i při podávání placeba zcela srovnatelný. Výskyt obávaných neurokognitivních poruch byl sice velmi nízký, nicméně při podávání evolocumabu trojnásobný ve srovnání s placebem (0,9 % vs. 0,3 %). Protokolem předem specifikovaná explorativní analýza ukázala snížení výskytu příhod typu MACE za rok o více než polovinu (HR = 0,47; p = 0,003).
Druhou prezentovanou studií s dlouhodobějšími výsledky s inhibitorem PCSK9 byl program ODYSSEY LONG TERM s alirocumabem společnosti Sanofi/Regeneron. U celkem 2 341 nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem, jimž byla podávána maximální tolerovaná dávka statinu, vedlo přidání 150 mg alirocumabu s.c. jednou za 14 dnů ke statisticky vysoce významnému poklesu koncentrace LDL cholesterolu za 24 týdnů o shodných 61 % (p < 0,001). Výskyt velkých kardiovaskulárních příhod poklesl za rok a půl opět zhruba o polovinu (HR = 0,52; p = 0,02), ale i v této studii byl pozorován sice nízký, ale více než dvojnásobný výskyt neurokognitivních poruch (1,2 % vs. 0,5 %).
Inhibitory PCSK9 vzbuzují hodně pozornosti a velká očekávání. Jistě právem. Dosavadní výsledky studií jsou velmi povzbudivé včetně poklesu výskytu KV příhod o přibližně polovinu za rok až rok a půl. Nicméně výsledky z mortalitních/morbiditních studií stále chybějí, první data lze očekávat až za dva roky. Zneklidňující je také výskyt neurokognitivních poruch, byť je v absolutních počtech velmi nízký. Obecně se očekává, že americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (Food and Drug Administration, FDA) nebude čekat na výsledky studií s „tvrdými“ klinickými ukazateli a udělí registraci prvním inhibitorům PCSK9 ještě letos.
Druhou stálicí velkých kardiologických kongresů posledních několika let je katetrizační náhrada aortální chlopně – TAVI nebo TAVR (transcatheter aortic valve replacement). Již z dřívějších analýz je známo, že výsledky TAVR u nemocných s velmi vysokým rizikem při chirurgické náhradě aortální chlopně jsou za jeden, dva i tři roky naprosto srovnatelné s chirurgickou náhradou chlopně označovanou zkratkou SAVR (surgical aortic valve replacement). V San Diegu byly prezentovány výsledky 699 nemocných ze studie PARTNER-1 po pětiletém sledování. I tato data byla srovnatelná. Mortalita za pět let představovala u nemocných s TAVR 67,8 %, zatímco u nemocných se SAVR 62,4 % (HR = 1,04; p = 0,76). Ani v jedné skupině nemocných nebylo pozorováno poškození umělé chlopně, které by si vyžádalo její chirurgickou výměnu. U nemocných s TAVR se však významně častěji vyskytovala středně těžká až těžká aortální regurgitace (14 % vs. 1 %). Ke studii PARTNER probíhala paralelní studie s 358 pacienty, kteří nebyli pro vysoké operační riziko indikováni k chirurgické náhradě aortální chlopně. Tito nemocní byli randomizováni buď k TAVR, nebo ke standardní léčbě, kterou často představovala balonková valvuloplastika. Pětiletá mortalita dosáhla u nemocných po TAVR 71,8 % vs. 93,6 % u nemocných se standardní léčbou. U přežívajících prokázala TAVR velmi dobré výsledky: 42 ze 49 přeživších se nacházelo ve funkční třídě I nebo II podle NYHA, průměrná plocha aortálního ústí stanovená echokardiograficky u nich byla 1,52 cm2 a průměrný tlakový gradient na umělé chlopni 10,6 mm Hg. Umělé chlopně byly bez většího strukturálního poškození.
Do budoucnosti lze očekávat, že pacienti s významnou aortální stenózou, pokud dostanou možnost volby alternativní léčby, budou dávat přednost méně invazivnímu postupu, tj. TAVR. Trvanlivost TAVR za déle než pět let je ovšem zatím otevřenou otázkou. Několikanásobně vyšší výskyt závažných aortálních regurgitací vzbuzuje obavy. Nicméně si lze představit, že většina nemocných nebude brát v úvahu pravděpodobnost dlouhodobého prospěchu z chirurgické náhrady chlopně a zvolí méně invazivní možnost. Kardiochirurgická operace je v mysli nemocného takřka vždy spojena s vyšším krátkodobým rizikem diskomfortu a úmrtí.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., III. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jhradec@vfn.cz