Projekt aktivního vyhledávání pacientů s familiární hypercholesterolémií
SOUHRN
Familiární hypercholesterolémie (FH) patří k nejčastějším vrozeným metabolickým onemocněním. Je charakterizována vysokou koncentrací LDL cholesterolu v séru, šlachovými xantomy a předčasnou klinickou manifestací ischemické choroby srdeční. Včasné určení diagnózy je klíčové pro včasné zahájení hypolipidemické léčby, která u postižených jedinců účinně snižuje riziko předčasného úmrtí nebo předčasného nefatálního infarktu myokardu. V České republice byla pod garancí České společnosti pro aterosklerózu zřízena síť specializovaných pracovišť, která v rámci projektu MedPed (Make early diagnosis to Prevent early deaths) aktivně vyhledávají pacienty s FH a zajišťují jejich dlouhodobé sledování a léčbu. Důraz je v projektu kladen na vyšetřování celých rodin, které odhalí mezi příbuznými již diagnostikovaných pacientů řadu jedinců, kteří rovněž trpí FH, jsou ve vysokém riziku infarktu myokardu a mají výrazný prospěch ze zahájení hypolipidemické léčby. Důležitým faktorem úspěšného chodu projektu je dostupnost molekulárně genetické diagnostiky. Familiární hypercholesterolémie je celosvětově nedostatečně diagnostikována a léčena, Česká republika se ovšem díky projektu MedPed řadí v podílu diagnostikovaných pacientů s tímto závažným onemocněním k nejúspěšnějším zemím.
KLÍČOVÁ SLOVA
| familiární hypercholesterolémie | LDL cholesterol | ischemická choroba srdeční | včasná diagnostika | MedPed
Familiární hypercholesterolémie a projekt MedPed Familiární hypercholesterolémie (FH) je závažné onemocnění tukového metabolismu, které patří k nejčastějším metabolickým dědičným onemocněním vůbec. Je charakterizováno vysokými koncentracemi LDL cholesterolu, šlachovými xantomy a předčasnou klinickou manifestací aterosklerózy. Není-li FH adekvátně léčena, může vést k předčasnému úmrtí již ve třetí nebo čtvrté dekádě života. Včasné určení diagnózy FH umožní včasné zahájení účinné hypolipidemické léčby a významně sníží riziko předčasného infarktu myokardu a úmrtí. Účinná strategie aktivního vyhledávání pacientů s FH ohrožených fatálním nebo i nefatálním, leč často invalidizujícím infarktem myokardu je tedy z hlediska jedince i z hlediska společnosti velmi žádoucí. Takový efektivní přístup představuje iniciativa MedPed (akronym vychází z hesla Make early diagnoses to Prevent early deaths in Medical Pedigrees neboli Včasným stanovením diagnózy předcházej předčasným úmrtím v rodinách), založená na kaskádovitém záchytu ohrožených jedinců v postižených rodinách. Iniciativa vznikla na začátku 90. let minulého století v USA, brzy se rozšířila do více než 30 zemí světa a získala záštitu Světové zdravotnické organizace. Je potřeba si uvědomit, že každý pacient s FH má ve své rodině několik dalších příbuzných, kteří mají rovněž vysoké riziko předčasné manifestace kardiovaskulární ischemické příhody, ačkoli nemusí mít ještě žádné subjektivní obtíže. Právě tito jedinci mohou mít z časného rozpoznání nemoci největší prospěch.
Cíle a nástroje projektu MedPed
Hlavním cílem projektu MedPed je dramatické snížení počtu předčasných úmrtí v důsledku klinických komplikací rozvinuté aterosklerózy u pacientů s FH. Jako prostředky k dosažení tohoto základního cíle byly definovány:
| účinné vyhledávání a léčba pacientů s FH;
| kontaktování příbuzných v rodinách pacientů s FH, jejich vyšetření, stanovení diagnózy a léčba postižených jedinců;
| vytváření registrů pacientů s FH a specializovaných pracovišť zabývajících se touto problematikou;
| zprostředkování spolupráce specialistů s lékaři první linie a lékaři příbuzných odborností, včetně zajištění dlouhodobého sledování pacientů s FH a jejich účinné terapie;
| koordinace a podpora výzkumu zaměřeného na familiární dyslipidémie.
Diagnostika familiární hypercholesterolémie
Základem pro diagnostiku FH je osobní a rodinná anamnéza výskytu ICHS ve věku do 60 let u žen a do 55 let u mužů a vyšetření lipidového profilu. Patognomický je výskyt šlachových xantomů, ale ty je možno zaznamenat jen u malého počtu nemocných. Pro diagnostiku onemocnění u příbuzných byla v rámci projektu MedPed stanovena mírnější biochemická diagnostická kritéria, než platí pro určení diagnózy v obecné populaci (tab. 1).
Zkušenosti ukazují, že účinným nástrojem při vyhledávání probandů a postižených rodinných příslušníků je molekulárně genetické vyšetření. Stanovení kauzální mutace na úrovni DNA v některém z genů, jejichž defekt způsobuje vznik autosomálně dominantní hypercholesterolémie (APOB, LDLR, PCSK9), vede u probanda k potvrzení diagnózy a u příbuzných k rychlému zhodnocení, zda jsou FH postiženi či nikoli. Znalost konkrétní genetické příčiny onemocnění v rodině zpravidla zvyšuje compliance pacientů a ochotu asymptomatických příbuzných podstoupit vyšetření. Použití molekulárně genetických analýz v kaskádovitém screeningu FH se doporučuje v řadě národních i mezinárodních doporučených postupů cílených na diagnostiku a léčbu FH.
Familiární hypercholesterolémie ve světě a postavení MedPed dnes
Evropská společnost pro aterosklerózu (EAS) vydala v roce 2013 konsensuální stanovisko k FH, v němž uvádí, že ve většině zemí je onemocnění velmi významně poddiagnostikováno, když při uvažované teoretické prevalenci onemocnění 1 : 500 je podíl diagnostikovaných pacientů s FH menší než 1 % (obr. 1).
Podle posledních prací se navíc zdá, že skutečná prevalence, alespoň v zemích severní Evropy, je vyšší a dosahuje hodnoty 1 : 200 až 1 : 300. To by znamenalo, že počet nediagnostikovaných a neléčených pacientů je ještě vyšší, než se dosud předpokládalo. Pokud vyjdeme z prevalence 1 : 200 až 1 : 500, trpí familiární hypercholesterolémií v celosvětovém měřítku 13–34 milionů jedinců, kteří jsou ohroženi předčasným infarktem myokardu a úmrtím. Jen velmi malá část z nich o své diagnóze a s ní spojených rizicích ví a je adekvátně léčena. To jen podtrhuje nezbytnost tyto jedince co nejdříve identifikovat a zahájit u nich účinnou léčbu, tedy uplatnit přístup, který je základem projektu MedPed. Bylo již opakovaně a přesvědčivě dokumentováno, že kaskádovitý screening pacientů, i s využitím molekulární diagnostiky a poskytnutím hypolipidemické léčby jedincům s FH v rámci primární prevence, je ekonomicky mnohem výhodnější než ztráta života člověka v produktivním věku nebo léčba klinických komplikací aterosklerózy. Kromě osobního přínosu včasné diagnostiky a léčby pro jednotlivé pacienty má tedy aplikace strategie MedPed i společenský rozměr se zřejmým pozitivním ekonomickým dopadem a je nanejvýš aktuální i dnes.
V posledních letech, pravděpodobně v souvislosti s příchodem nových biologických léčiv s velkým hypolipidemickým potenciálem, se objevily nové chvályhodné iniciativy, jejichž cílem je zvýšit informovanost nejen odborné lékařské, ale i široké laické veřejnosti o FH a o nebezpečí, které tato nemoc s sebou nese. Mezi nejvýznamnější aktivity v tomto směru patří „FH Foundation“ založená ve Spojených státech amerických (www.thefh foundation.org) a „International FH Foundation“ iniciovaná v Evropě (www.fh-foundation.org), obě s celosvětovou působností. Červenou nití vinoucí se těmito iniciativami je znovu kaskádovitý screening FH v rodinách. Velká pozornost je zde věnována i vzniku pacientských organizací.
Historie projektu MedPed v ČR
Česká republika se k projektu připojila v průběhu roku 1998 na zasedání ve Florencii a v Ženevě. První kontakt zprostředkoval dr. Libor Kozák, který spolu s Ing. Vierou Kuhrovou zavedl v rámci grantového projektu v tehdejším Výzkumném ústavu zdraví dítěte (VÚZD) v Brně molekulárně genetickou diagnostiku FH. Skutečný rozvoj projektu v podmínkách ČR ale nastal až poté, co jej přijala za svůj Česká společnost pro aterosklerózu (ČSAT), na čemž měl nepochybně největší zásluhu profesor Richard Češka, v jehož stopách pokračuje doc. Michal Vrablík. Pod garancí ČSAT byla postupně vytvořena síť regionálních center, specializovaných pracovišť a spolupracovníků, kteří se věnují vyhledávání nových pacientů a jejich léčbě. Zároveň přinášejí údaje o počtech evidovaných dětských i dospělých pacientů do centrální databáze projektu a díky nim počet evidovaných pacientů s FH stále narůstá (obr. 2).
Vedení projektu a jeho koordinace byly svěřeny dr. Tomáši Freibergerovi, nejprve na pracovišti VÚZD, poté v Centru molekulární biologie a genové terapie (CMBGT) ve FN Brno a od roku 2003 v Centru kardiovaskulární a transplantační chirurgie (CKTCH) v Brně. Klinickou část projektu garantují především národní centra v Praze na III. interní klinice a Klinice dětí a dorostu VFN (prof. Richard Češka, doc. Michal Vrablík, doc. Zuzana Urbanová) a v Brně na Oddělení klinické biochemie (OKB) FN u sv. Anny (prof. Vladimír Soška). Uznání a poděkování si ale pochopitelně zaslouží lékaři a sestry všech center, protože bez nich by projekt nebylo možno vůbec realizovat. (Seznam center a spolupracujících lékařů je uveden na konci článku.) Molekulárně genetickou diagnostiku zajišťuje částečně CKTCH v Brně, ale především CMBGT FN Brno osobou dr. Lenky Fajkusové, která se problematiky ujala po tragickém odchodu dr. Libora Kozáka, jenž se nevrátil ze svého výstupu na Mount Everest. Důležitými faktory pro úspěšný chod projektu byly angažování koordinátorky, která zajišťuje kontakt se všemi spolupracovníky, věnuje se propagaci projektu a pomáhá se zadáváním dat do databáze, a finanční podpora ze strany farmaceutických společností Pfizer, MSD a Krka, a od roku 2014 i Sanofi-Regeneron a Amgen.
Současnost projektu MedPed v ČR
V současnosti je síť projektu MedPed v ČR tvořena 62 aktivními centry a spolupracovníky. Sestává ze dvou párů národních center v Praze a v Brně, 15 regionálních center pro dospělé a 10 pro děti, z 20 specializovaných pracovišť pro dospělé a 7 pro děti a z dalších osmi spolupracujících lékařů. Síť je dynamická a stále se zapojují nová centra, některá naopak končí. Organizace projektu probíhá tak, že lékaři různých odborností, kteří přicházejí do styku s pacienty s FH, mají možnost přímého zapojení do projektu, nebo mohou své pacienty odeslat do některého ze sítě center, která zároveň slouží jako konsiliární pracoviště nejen pro těžké či atypické případy FH, ale pro všechny závažné dyslipidémie. K 31. 5. 2014 bylo v databázi evidováno 6 111 pacientů ze 4 562 rodin. Počet pacientů s familiární hypercholesterolémií/familiárním defektem apolipoproteinu B-100 zařazených do databáze tak činil 31 % z očekávaného počtu 20 000 pacientů v ČR (při uvažované prevalenci 1 : 500). Molekulárně genetická diagnostika byla provedena u 3 234 nepříbuzných pacientů a mutace v genu pro LDL receptor nebo APOB byla prokázána u 1 172 z nich. Pokud je v rodině známa mutace, je možné velmi rychle diagnózu potvrdit či vyloučit u všech rodinných příslušníků, což je cenné zejména v případech nejednoznačných výsledků biochemického vyšetření. I jedinci s hodnotami cholesterolu, které nesplňují diagnostická kritéria FH, pokud jsou nositeli kauzální mutace FH, jsou totiž ve vysokém riziku předčasné klinické manifestace aterosklerózy.
Každoročně probíhají setkání spolupracovníků projektu MedPed v rámci výročních konferencí ČSAT, a také jednodenní pracovní semináře s odborným programem. Projekt je pravidelně prezentován na významných domácích konferencích, jsou pořádány cykly seminářů pro lékaře různých odborností. Vycházejí propagační materiály a informační brožury určené lékařům dotčených odborností i pacientům. V odborném tisku jsou publikovány práce navazující na projekt MedPed. Koordinátorka projektu zajišťuje kontakt se všemi centry, distribuci propagačních materiálů lékařům, pomáhá se zadáváním dat do centrální databáze a podílí se na prezentaci projektu na odborných akcích. Všechny důležité informace o chodu projektu, jeho organizačním zajištění a síti zúčastněných center je možno najít na webových stránkách ČSAT (http://athero.cz/cze/projekt-medped).
Velmi důležitým počinem bylo založení pacientské organizace Diagnóza FH, z. s., na jaře roku 2014. Cílem tohoto spolku je poskytnout jedincům s FH a jejich příbuzným možnost dozvědět se o onemocnění více, poradit se o úpravě stravovacích zvyklostí a doporučených pohybových aktivitách a především sdílet své zkušenosti či problémy s lidmi v podobné situaci. Spolek tiskne své propagační a informační letáky, má své webové stránky (www.diagnozafh.cz) i facebookový profil (https://www.facebook.com/diagnozaFH).
Faktory úspěchu projektu MedPed v ČR a výhled do budoucnosti
Stojí za zdůraznění, že Česká republika si v mezinárodním srovnání stojí velmi dobře a podílem diagnostikovaných pacientů s FH se řadí na třetí místo za Nizozemsko a Norsko (obr. 1). Za tímto výsledkem stojí především nadšení a nezištná práce všech spolupracovníků v centrech a na pracovištích tvořících síť projektu. Mají-li být shrnuty klíčové faktory úspěšného chodu programu MedPed v podmínkách ČR, jsou jimi především:
| podpora ze strany odborné společnosti;
| vybudování sítě pracovišť MedPed pokrývající celé území republiky garantované odbornou společností (ČSAT);
| činnost koordinátorky;
| dostupnost DNA diagnostiky.
Familiární hypercholesterolémie je závažné onemocnění, které vede k předčasným úmrtím v důsledku klinické manifestace aterosklerózy. Vzhledem k tomu, že existuje účinná terapie, je včasné stanovení diagnózy a včasné zahájení léčby kriticky důležité. Projekt MedPed v České republice významně přispívá k vyhledání nových pacientů s FH, jejich léčbě a dlouhodobému sledování. Familiární hypercholesterolémie v České republice však ještě zdaleka není pod kontrolou. Přibližně u 70 % pacientů stále chybějí informace, zda jsou podchyceni a správně léčeni. Cílem pro příští období je proto zvýšení informovanosti odborné veřejnosti o FH a projektu aktivního vyhledávání pacientů, které by mělo vést ke zvýšení počtu diagnostikovaných a léčených pacientů, a to především podstatným navýšením počtu vyšetřených osob v postižených rodinách.
V článku použit text připravený pro publikaci „Familiární hypercholesterolémie“, která vyšla na jaře 2015 v nakladatelství TRITON.
VYBRANÁ LITERATURA
1. Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, Nordestgaard BG. Familial hypercholesterolemia in the Danish general population: prevalence, coronary artery disease, and cholesterol-lowering medication. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:3956–3964.
2. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993;72:171–176.
3. World Health Organization: Familial hypercholesterolemia – report of a second WHO Consultation. Geneva, Switzerland: World Health Organization 1999 (WHO publication No. WHO/HGN/FH/CONS/99.2).
4. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al.; for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34:3478–3490.
ADRESA PRO KORESPONDENCI
zpět