VATARO – příběh pokračuje. Uspořádání a pilotní výsledky studie

SOUHRN

Cíl: Projekt VATARO (Valsartan or Telmisartan, Amlodipin and Rosuvastatin) v prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO) v každodenní praxi je prodloužením a rozšířením studie VARO. Hlavním cílem projektu VATARO je především pokračování v programu snižování kardiovaskulárního rizika v každodenní praxi. Ošetřující lékaři měli za úkol vypočítat kardiovaskulární riziko u všech příchozích nemocných a po identifikaci vysoce rizikových osob (z hlediska KVO) pak využít dostupné moderní léčby arteriální hypertenze a hyperlipidémie ke snížení rizika dle současných doporučených postupů.

Metody: Studie se účastnili především praktičtí lékaři, ale také internisté, diabetologové a kardiologové. Celkem bylo zařazeno 3 375 nemocných (53,2 % mužů a 46,5 % žen) průměrného věku 62 let. Výsledky: Výsledky projektu VATARO nejsou ještě kompletně k dispozici a budou předmětem další publikace. Již nyní lze ale konstatovat, že došlo ke statisticky (a především klinicky) významnému poklesu globálního kardiovaskulárního rizika (podle SCORE) a pozitivních změn bylo dosaženo i v ovlivnění jednotlivých rizikových faktorů.

Závěr: Studie VATARO potvrzuje naše předchozí výsledky. I v běžné každodenní praxi je možno identifikovat nemocné s vysokým kardiovaskulárním rizikem a dostupnou moderní léčbou vedenou v souladu s národními doporučenými postupy toto vysoké kardiovaskulární riziko významně snížit. V současné době se zpracovávají podrobné výsledky.

KLÍČOVÁ SLOVA

| kardiovaskulární riziko | SCORE | hyperlipoproteinémie | dyslipidémie | arteriální hypertenze | statiny | amlodipin | telmisartan

Úvod

Současná doba je označována za období „medicíny založené na důkazech“ (evidence-based medicine, EBM). Významnou součástí EBM jsou i výsledky klinických studií. Logicky pak existuje celá řada studií (konkrétně v oblasti preventivní kardiologie), které jsou uspořádány přesně tak, aby prokázaly možnost snížit kardiovaskulární (KV) riziko konkrétním, přesně definovaným způsobem u přesně definované skupiny nemocných, kteří splní stanovená kritéria pro zařazení. Výsledky těchto studií jsou pak někdy až dogmaticky přenášeny do klinické praxe bez ohledu na to, že řada „běžných“ pacientů by nesplnila kritéria zařazení do studie, podle jejíchž výsledků jsou potom léčeni. Navíc je v klinické studii obvykle sledován účinek striktně definované monoterapie nebo maximálně dvojkombinace léčiv. „Běžný“ pacient přitom užívá často více léčiv a v různých dávkovacích schématech. Jak ale vypadá situace v každodenní praxi, kde je třeba ovlivnit několik rizikových faktorů současně? Nemocní nepředstavují homogenní skupinu a užívají kromě kardiologické medikace i léčiva ovlivňující celou řadu dalších onemocnění. V projektech VARO (Valsartan, Amlodipin a Rosuvastatin) v prevenci kardiovaskulárních onemocnění (KVO) v každodenní praxi a VATARO (Valsartan or Telmisartan, Amlodipin and Rosuvastatin) jsme posuzovali možnost snížení KV rizika pomocí systematické identifikace osob ve vysokém riziku a jejich léčby při uplatnění současných doporučených postupů a s použitím moderní léčby v každodenní klinické praxi. Využili jsme situace, kdy jsou na trhu dostupné a v praxi běžně užívané velmi účinné přípravky, které jsou samostatně podporovány dostatečným počtem důkazů z klinických studií. Na českém trhu jsou tato léčiva plně hrazena bez doplatku, takže jejich podávání není limitováno ani ekonomicky.

Metody

Pacienti a participující lékaři

Do studie byli zařazeni nemocní s arteriální hypertenzí a/nebo s hyperlipoproteinémií (se známou diagnózou nebo s diagnózou nově stanovenou při úvodní návštěvě u lékaře), kteří vyhledali lékaře z nejrůznějších důvodů. Celkem toto klinické sledování zahrnovalo 3 375 nemocných (53,2 % mužů a 46,5 % žen) o průměrném věku 61,6 (± 11,0) roku (tab. 1 a 2). Studie se zúčastnili především praktičtí lékaři, ale také internisté, diabetologové a kardiologové. Každý lékař zařadil maximálně 20 po sobě jdoucích nemocných s hyperlipoproteinémií/ dyslipoproteinémií (HLP/DLP) a/nebo s arteriální hypertenzí. Lékaři určovali KV riziko u po sobě jdoucích nemocných přicházejících s jakýmkoli problémem, u některých nemocných tedy bylo riziko vypočítáno poprvé, u některých bylo provedeno přehodnocení jejich KV rizika. Riziko bylo hodnoceno podle tabulek SCORE.

Kardiovaskulární riziko podle tabulek SCORE bylo u všech zařazených nemocných stanoveno na začátku, při zařazení do studie a poté po třech a šesti měsících.

Do celého souboru bylo zařazeno 720 pacientů, tedy 21,4 % z těch, kteří se již zúčastnili studie VARO. Dle kritéria prevence můžeme soubor rozdělit na 2 063 (61 %) pacientů v primární prevenci a 1 302 (39 %) pacientů v prevenci sekundární (tab. 3). Z celkové populace 3 375 pacientů bylo při zahájení projektu VATARO bez léčby 942 jedinců, tj. 28 % pacientů souboru. Při vstupní kontrole dosahovalo cílových hodnot pouze 1 005 pacientů, tedy 29,9 %.

Vyšetření

Všichni nemocní se podrobili komplexnímu internímu vyšetření, standardně jim byl změřen krevní tlak (TK), na základě zjištěné hmotnosti a výšky jim byl vypočten index tělesné hmotnosti (body mass index, BMI) a změřen obvod pasu. Biochemická vyšetření byla prováděna v lokálních laboratořích s akreditací a certifikací. U všech pacientů byly vyšetřeny hodnoty celkového cholesterolu, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a triglyceridů, glykémie a také byla provedena laboratorní vyšetření ohledně bezpečnosti zahrnující jaterní enzymy, kreatinin a kreatinfosfokinázu (CPK). U části pacientů byly též stanoveny koncentrace apolipoproteinů, apo A-I, apo B a lipoproteinu (a), označovaného jako Lp(a).

Léčba

Rizikové faktory byly ovlivňovány v souladu s národními doporučenými postupy pro prevenci KVO. Základem snížení KV rizika jsou samozřejmě především nefarmakologická opatření: omezení kouření, změna stravování a zvýšení fyzické aktivity. Všichni nemocní byli v tomto směru instruováni a edukováni. Všem pacientům byla doporučena nefarmakologická léčba. U pacientů indikovaných z hlediska rizika k léčbě byla zahájena (nebo upravena) léčba arteriální hypertenze a HLP. Upřednostňovanou léčbou byla farmakoterapie rosuvastatinem, telmisartanem a amlodipinem. Nicméně jak v léčbě HLP a arteriální hypertenze, tak v léčbě dalších onemocnění spočívalo rozhodnutí o výběru léčby zcela na ošetřujícím lékaři; ten ji pak upravoval při každé návštěvě, v případě potřeby pak samozřejmě kdykoli během studie.

Cílové parametry

Primárním cílovým parametrem studie byla změna KV rizika hodnoceného podle tabulek SCORE. Sekundárními cílovými parametry byly změny v sérových koncentracích lipidů a lipoproteinů a změna systolického i diastolického TK. Terciárními cílovými parametry byly dosažení cílových hodnot lipidů, TK a dále změny v hodnotách glykémie, apolipoproteinů, změny srdeční frekvence, BMI a obvodu pasu.

Statistická analýza

Proměnné byly udávány jako průměr se směrodatnou odchylkou, další veličiny byly sledovány jako absolutní a relativní četnost. Statistické zpracování bylo provedeno ve statistickém oddělení IKEM. Statistické metody budou uvedeny ve finální publikaci.

Výsledky

Výsledky projektu VATARO nejsou ještě kompletně k dispozici a budou předmětem další publikace. Nicméně již nyní lze uvést, že dosud uzavřené statistické analýzy prokazují, že došlo ke statisticky významnému (nejméně p < 0,05) a především ke klinicky významnému poklesu globálního KV rizika (podle SCORE). Příznivých změn bylo dosaženo i v ovlivnění jednotlivých rizikových faktorů, a to jak TK, tak parametrů lipidového metabolismu. Zlepšily se nejen sledované hodnoty, ale také se zvýšil podíl pacientů, kteří dosáhli cílových hodnot.

V průběhu šesti měsíců došlo k průměrnému poklesu hmotnosti o 1,2 kg, a tím ke snížení BMI o 0,33 kg/m² (obr. 1).

Velmi výrazných změn bylo dosaženo v hodnotách systolického TK, které se nacházely při vstupní návštěvě v průměru nad normou (147 mm Hg) a v průběhu dvou kontrol dosáhly normálního rozmezí. Průměrná hodnota diastolického TK, která byla na začátku studie 87 mm Hg, tedy v pásmu vysokého normálního TK, dosáhla při třetí návštěvě 80 mm Hg. Snížila se také srdeční frekvence (obr. 2). Hodnoty všech těchto tří sledovaných parametrů klesly statisticky významně již po třech měsících intervence.

Nelze přehlédnout velmi výrazné změny ve všech parametrech lipidogramu. Koncentrace celkového a LDL cholesterolu se v průměru dostaly do normálního rozmezí hodnot doporučovaných pro primární prevenci. I přes velmi výrazný pokles koncentrace triglyceridů nedošlo k normalizaci tohoto parametru; při třetí návštěvě byly hodnoty triglyceridů v průměru 2,1 mmol/l (obr. 3). Můžeme s potěšením konstatovat, že hodnoty celkového cholesterolu, LDL cholesterolu i triglyceridů poklesly statisticky významně již po prvních třech měsících tohoto sledování.

Průměrné hodnoty glykémie nedosahovaly i přes výrazné zlepšení při zahájení studie ani po šesti měsících normálního rozmezí. Zajímavé jsou výsledky biochemických vyšetření prováděných s ohledem na bezpečnost léčby, mimo jiné hodnoty jaterních aminotransferáz – alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy a dále hodnoty kreatinkinázy, které nebyly výrazně změněny (obr. 4).

Nejdůležitější částí výsledků je jistě pokles celkového KV rizika hodnoceného podle tabulek SCORE z průměrné vstupní hodnoty 9,5 % na 7,3 %, tedy o více než 2 % za šest měsíců v celé sledované populaci (obr. 5).

Ačkoli jsou výsledky zatím předběžné, lze konstatovat, že hodnoty sledovaných parametrů se při každé kontrole stále zlepšovaly. Nezanedbatelnou skutečností, která bude vyžadovat další analýzu, je to, že pacienti, kteří byli původně zařazeni do studie VARO, měli (i když mezi oběma projekty existovalo období „mimo studii“) na počátku projektu VATARO výrazně lepší výsledky než při vstupu do studie VARO. Z tohoto zjištění lze tedy usuzovat, že nejen účinek úpravy životosprávy, ale především účinek změn ve farmakoterapii mají trvalejší charakter, a tudíž velký význam pro celkové KV riziko každého jednotlivce. Léčba byla nemocnými dobře snášena a rovněž výsledky laboratorních vyšetření ohledně bezpečnosti nevykazovaly žádné nežádoucí signály.

Diskuse

Na první pohled se může zdát, že studie VARO a nyní nově i projekt VATARO jsou jedněmi z mnoha intervenčních studií v oblasti ovlivnění základních rizikových faktorů, především arteriální hypertenze a HLP/DLP. Náš cíl byl ale přece jen od cílů obvyklých studií velmi odlišný. Nezamýšleli jsme sledovat účinky jednoho konkrétního léčiva nebo specifické kombinace léčiv. Chtěli jsme ukázat, jaký význam může mít v současné době komplexní přístup k problematice KV rizika a snaha o využití nových doporučených postupů a moderní léčby v každodenní klinické praxi. Lékaři při svém výzkumu nepřistoupili k žádným mimořádným opatřením a neřídili se žádným klinickým protokolem. V zásadě kladli důraz na to, co by mělo být v každodenní péči o nemocné samozřejmostí. Patří jim velký dík za to, že ke studii VARO a projektu VATARO přistoupili upřímně, otevřeně a bez předstírání.

Vytváření a publikování doporučených postupů je záslužné a významné. Snad ještě důležitější je ovšem potom uplatňování optimálních postupů a doporučení v každodenní praxi. V současné době již máme k dispozici dostatečně účinná léčiva, umožňující dosáhnout cílových hodnot u většiny pacientů. Používáme statiny, přípravky ovlivňující systém renin-angiotensin a blokátory kalciových kanálů. Problém však spočívá v tom, že tyto dostupné léčebné možnosti nejsou dostatečně využívány, což se týká nejen České republiky, ale i celé Evropy. Studie EUROASPIRE III ukázala, že dokonce ani v sekundární prevenci, tedy u pacientů s nejvyšším KV rizikem, není cílových hodnot cholesterolu a TK dosahováno u více než poloviny nemocných. Proto je otázce uplatňování doporučených postupů v prevenci KVO věnována velká pozornost. Přesto je však jen velmi málo studií, které se zabývají skutečnou účinností různých postupů zaměřených na zlepšení adherence nemocných k odborným doporučením. V tomto kontextu představuje naše studie VARO a aktuálně i projekt VATARO modelovou situaci demonstrující, jak lze poměrně snadno dosáhnout významného snížení KV rizika.

Bylo by samozřejmě možné pokusit se hledat a identifikovat konkrétní faktory, které se mohly na zlepšení léčebných výsledků nejvíce podílet. Především je to důsledná evaluace/ reevaluace KV rizika u všech pacientů. Je přitom (bohužel) zřejmé, že v běžné praxi toto hodnocení obvykle neprovádíme u osob, které lékaře navštívily s jiným než s KV onemocněním. (Na tomto místě ponecháváme zcela stranou výsledky studií, které prokázaly, že mnozí lékaři se běžně spoléhají na vlastní úsudek, a ve skutečnosti pak výrazně podceňují riziko, kterým jsou jejich nemocní ohroženi.) Proto v projektu VATARO příznivě působila skutečnost, že zjištěné hodnoty KV rizika, TK a sérových koncentrací lipidů musely být zaznamenány do protokolu a explicitně porovnány s požadovanými cílovými hodnotami. Tak se snížila pravděpodobnost, že lékař výsledek přehlédne nebo podcení (např. v rámci vyšetřování jiné obtíže, která pacienta k návštěvě přivedla). Je snad i pravda, že (sice nenásilné, ale přece jen implicitní) doporučení používat moderní přípravky v léčbě arteriální hypertenze a DLP mohlo napomoci ke změně léčby u pacientů, kteří již byli léčeni delší dobu, a proto mnohdy v důsledku setrvačnosti užívali starší, často méně účinné přípravky.

Po ukončení studie VARO jsme si kladli otázku, zda příznivé změny, které jsme v naší studii prokázali, budou přetrvávat i nadále. Obávali jsme se především toho, že pokud byla hlavní příčinou vyšší účinnosti léčby zvýšená pozornost, kterou věnovali lékaři pacientům zařazeným do studie, dojde po přechodu k běžným kontrolám bez předepsané četnosti a rozsahu vyšetření k více či méně výraznému zhoršení výsledků. To se naštěstí nepotvrdilo – více než 700 nemocných zařazených původně do studie VARO mělo po zařazení do projektu VATARO hodnoty stále lepší než při zahájení první studie.

Zajímavým zjištěním, o kterém lze zatím pouze nezávazně diskutovat, je skutečnost, že na počátku studie VARO měli zařazení pacienti významně horší rizikový profil než nemocní zařazení do projektu VATARO. Dochází ke zlepšení rizikového profilu populace? (Za tak krátkou dobu je to asi málo pravděpodobné.) Působí účast ve studii i opakované publikování výsledků edukačně na lékaře? Byli pacienti (i ti, kteří nebyli zařazeni do studie VARO) léčeni modernějšími postupy? To by mohlo vysvětlit i fakt, že je stále složitější prokazovat příznivé účinky léčby v klinických studiích. Přesto v projektu VATARO dochází ke statisticky a především klinicky významnému zlepšení rizikového profilu zařazených nemocných.

Závěr

Projekt VATARO je důkazem toho, že i v běžné, každodenní klinické praxi je možno identifikovat nemocné ve vysokém KV riziku. Tyto nemocné pak lze léčit v souladu s národními doporučenými postupy moderní a přitom dostupnou léčbou. Je třeba samozřejmě ovlivňovat všechny jednotlivé rizikové faktory, jako jsou arteriální hypertenze a HLP/DLP. Přesto je základem léčby komplexní přístup k pacientovi. Tento komplexní přístup vede poté především ke snížení celkového KV rizika. I když je prevence (bohužel) částečně podceňována a banalizována, projekt VATARO je významným důkazem o účinnosti komplexních léčebných opatření v prevenci kardiovaskulárních onemocnění.

LITERATURA

1. Catapano A, Reiner Z, De Backer G, et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011;217:3–46.

2. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al.; for ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–1158.

3. Keith M, Kuliszewski MA, Liao C, et al. A modified portfolio diet complements medical management to reduce cardiovascular risk factors in diabetic patients with coronary artery disease. Clin Nutr 2015;34:541–548.

4. Hsia J, MacFadyen JG, Monyak J, Ridker PM. Cardiovascular event reduction and adverse events among subjects attaining low-density lipoprotein cholesterol <50 mg/dl with rosuvastatin. The JUPITER trial (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). J Am Coll Cardiol 2011;57:1666–1675.

5. Teo K, Yusuf S, Sleight P; for ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease ( ONTARGET/ TRANSCEND) trials. Am Heart J 2004;148:52–61.

6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes Care 2013;36(Suppl 1):S11–S66.

7. Mancia G. Total cardiovascular risk: a new treatment concept. J Hypertens Suppl 2006;24:S17–S24.

8. Cohen JD, Cziraky MJ, Cai Q, et al. 30-year trends in serum lipids among United States adults: results from the National Health and Nutrition Examination Surveys II, III, and 1999–2006. Am J Cardiol 2010;106:969–975.

9. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet 2004;364:937–952.

10. Ryden L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013;34:3035–3087.

11. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44:720–732.

12. Reiner Z. Statins in the primary prevention of cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol 2013;10:453–464.

13. Kotseva K, Wood D, De BG, et al. EUROASPIRE III. Management of cardiovascular risk factors in asymptomatic high-risk patients in general practice: cross-sectional survey in 12 European countries. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009;16:121–137.

14. Conroy R, Pyorala K, Fitzgerald AP, et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003;24:987–1003.

15. Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Prac tice Guidelines (CPG). European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2012;33:1635–1701.

ADRESA PRO KORESPONDENCI