Kardiovaskulární riziko obezity a metabolického syndromu ve vztahu k novějším patogenetickým teoriím

| metabolický syndrom | obezita | diabetes mellitus | myokiny | střevní flóra | organické polutanty | kardiovaskulární

riziko

Obezita a metabolický syndrom znamenají pro naši populaci významné kardiovaskulární riziko. Vztah obezity a metabolického syndromu je kontroverzní. Obezita nebyla původně součástí metabolického syndromu, který byl popsán před více než 25 lety; za hlavní patogenetický faktor byla považována inzulinová rezistence. Postupně bylo stanoveno několik definic metabolického syndromu¹ a až po roce 2000 se objevily definice, které pokládají abdominální obezitu za základní složku metabolického syndromu. Metabolický syndrom je tak vlastně považován za komplikaci abdominální kumulace tuku a zvýšeného obvodu pasu. Jeho hlavními složkami jsou stále dyslipidémie, obezita, hypertenze a diabetes 2. typu. Nicméně byly popsány desítky dalších nemocí a stavů se vztahem k metabolickému syndromu. Nově k nim patří například psoriáza, parodontóza či chronická obstrukční plicní nemoc. V poslední době navíc nabyly na významu i hraniční stavy, jakými jsou prehypertenze nebo prediabetes, o nichž víme, že také přinášejí významné kardiovaskulární riziko. Například prediabetes dnes léčíme nejen režimovými opatřeními, ale často také metforminem. Metabolický syndrom je v naší populaci stále hlavním kardiovaskulárním rizikovým faktorem. Je s ním spojeno i kardiovaskulární riziko diabetiků.

Patogenetické teorie metabolického syndromu

Klinický pohled na vznik metabolického syndromu je obvykle dvojí – genetický a režimový. Metabolický syndrom se kumuluje např. v rodinách diabetiků a hypertoniků. Nebyly však nalezeny žádné geny, které by vysvětlily současnou přítomnost složek metabolického syndromu. Spíše tak může jít o „dědičnost kuchařky“, resp. dědičnost životosprávy v rodině. Metabolický syndrom je zcela jistě více indukován vnějším prostředím ? zejména stresem, přejídáním, absencí fyzické aktivity a kouřením.

Starší patogenetické teorie metabolického syndromu jsou dnes čtyři a u konkrétního jedince se uplatňují v různém poměru.

a) Přítomnost inzulinorezistence a sekundární hyperinzulinémie, které se podílejí na rozvoji diabetu 2. typu i dalších složek syndromu.

b) V rámci stresové teorie se za primární považuje stimulace CNS stresem s druhotným vznikem sympatikotonie a hyperkortisolémie. Chronická aktivace sympatiku vede ke zvýšení glykogenolýzy a podpoře glukoneogeneze. Tyto jevy souvisejí i s denní zátěží a typickým nočním poklesem krevního tlaku při esenciální hypertenzi.

c) Třetí příčinou a již klasickou teorií je rozvoj androidní obezity a patogenetické působení hormonů tukové tkáně. Ty působí např. prozánětlivě, některé mohou prohlubovat inzulinorezistenci.

d) Teorie systémového zánětu ? prakticky všechny složky metabolického syndromu jsou provázeny zánětem o nízké, ale setrvalé aktivitě, např. diabetes 2. typu, deprese, ateroskleróza či hypertenze. U nemocí, kde je zánět vyvolán jinou základní příčinou, jako například u chronické obstrukční plicní nemoci nebo psoriázy, se pravděpodobně spojují obě příčiny zánětu ? tedy sama nemoc i zánět metabolického syndromu.

Všechny tyto teorie vysvětlují do značné míry aterogenní stav, který provází metabolický syndrom, a vysvětlují tak i kardiovaskulární riziko pacientů. Dnes však teorií patogeneze metabolického syndromu přibývá, a situace je mnohem složitější, než se předpokládalo. Proto i při každé léčbě zůstává určité reziduální riziko, neboť všechny patogenetické jevy metabolického syndromu najednou ovlivnit neumíme.

Zmíním se dále o třech nových teoriích týkajících se vztahu fyzické aktivity, střevní flóry a organických polutantů k metabolickému syndromu.


Vztah fyzické aktivity k metabolickému syndromu

Pravidelná fyzická aktivita je nepochybně vůbec nejlepší léčbou metabolického syndromu a prevencí jeho komplikací, zejména kardiovaskulárních. Prognózu nejvíce zlepšuje pravidelná aerobní fyzická aktivita, i když v poslední době přibývají práce popisující ještě lepší výsledek při kombinaci silového a aerobního cvičení, a to i u diabetiků.² Je paradoxní, že rodinná anamnéza diabetu 2. typu může dokonce přispívat k větší výkonnosti v silovém cvičení.³

Známé a mnoha studiemi doložené je tvrzení, že fyzicky zdatný obézní jedinec – „fit fat“ – má lepší kardiovaskulární prognózu než štíhlý nesportovec – „unfit unfat“.¹ To platí i u diabetiků. Ke cvičení lze nejlépe přesvědčit ty pacienty, kteří v mládí sportovali. Fyzická aktivita významně snižuje kardiovaskulární riziko u diabetiků i hypertoniků.

Zajímavá je konkrétní morfologie svalů u obézních; jejich svaly totiž obsahují stejné množství tuku jako svaly trénovaného sportovce. Tento fenomén bývá označován jako paradox atleta.⁴ Tuk ve svalu sportovců se však liší složením i schopností být rychle utilizován. Sport u diabetika působí pozitivně především na snížení kardiovaskulárního rizika a v menší míře zlepšuje i kompenzaci diabetu a mírně snižuje hmotnost, navíc pomáhá sníženou hmotnost udržet.

Velmi významným objevem minulých let je objev hormonů svalové tkáně – myokinů.^5,6 Dnes je jich popsáno více než 20. Jejich hlavní účinek je protizánětlivý, a proto u pravidelně cvičících osob nezachytíme známky systémového zánětu. Křivka má však tvar U a extrémní vytrvalostní zátěž může působit i prozánětlivě a kardiovaskulární riziko nemusí snižovat.⁷ Pravidelná fyzická aktivita tlumí i tzv. zánět postprandiální. Ten vzniká u starších diabetiků i hypertoniků po každém jídle. U mladého člověka se objevuje jen po excesivním příjmu stravy. Dokonce je známo, že pravidelně cvičící lidé mají i mírně jinou skladbu střevní mikrobiální flóry. Nedávno byla popsána existence tzv. béžového tuku (někdy označovaného jako „brite“ ze slov „brown-in-white“ ve smyslu hnědobílý). Důležitým faktorem pro tzv. hnědnutí bílého tuku („browning“) je fyzická aktivita.¹ Část hormonů uvolňovaných svalem stimuluje hnědnutí tuku a schopnost tuku zbavit se energie. U myší bylo prokázáno, že dochází k expresi jednoho z rozpojovacích proteinů (uncoupling proteins, UCP) ve vnitřní mitochondriální membráně, které rozpřahují oxidaci a fosforylaci, a hnědý tuk je schopen se zbavovat energie. Nedávno bylo prokázáno, že hnědnutí tuku mohou působit i dietní modifikace a chlad.


Střevní flóra a metabolický syndrom

Střevní funkci ovlivňují společně dietní faktory a střevní mikrobiální flóra. Mikrobiální flóru ovlivňuje přijímaná strava. Některé složky zeleniny regulují vývoj lymfatických folikulů, intestinální imunitu a střevní flóru. Arylhydrokarbonový receptor (AhR) je na všech buňkách savců, ve střevě je aktivován dioxinem (jedním z organických polutantů – viz dále), bakteriálními metabolity, polyfenoly a glykosynoláty.¹ Po vazbě se přemístí do jádra, tam se naváže na svůj dimer (aryl receptor nuclear translocator), a tak reguluje mnoho genů zapojených do imunity a zánětu. Např. brokolicovité rostliny výrazně stimulují receptor, což je klíčové pro rozvoj střevní imunity. U střevních zánětů je AhR down-regulován, AhR řídí i tvorbu tzv. defensorů, stimulace AhR je klíčová pro další rozvoj tzv. retinoid-related receptorů ?. Proto hladovění a absence stimulace trávicího traktu může škodit, přispívat k rozvoji zánětu a zvyšovat kardiovaskulární riziko.

V současnosti se také podrobně zkoumá střevní flóra ve vztahu ke složkám metabolického syndromu. Střevní flóra dospělého jedince je poměrně konstantní a zatím se nedaří zásadně ji změnit. Pacienti s metabolickým syndromem mají střevní flóru více uniformní a odlišnou od štíhlých či zdravých jedinců. Dnes je známo, že řada střevních bakterií,⁸ např. Eubacterium halli z kmene Firmicutes, je schopna zlepšit inzulinovou rezistenci i sekreci inzulinu a jejich dočasné usídlení ve střevě experimentálních zvířat působí antidiabeticky a protizánětlivě. Je snaha tuto bakterii do střeva dodávat, a tím ovlivnit rozvoj metabolického syndromu. To je však zatím málo úspěšné. Překvapivým zjištěním poslední doby je, že v tukové tkáni, zejména abdominální, žijí bakterie. Molekulárně genetickými metodami byly zachyceny nejprve u zvířat a později i u lidí. Jeden typ, tzv. Ralstonia pickettii, proniká porušenou sliznicí ze střeva do periportálního tuku i dále a podílí se na rozvoji metabolického syndromu, jaterní steatózy, diabetu a dalších onemocnění a možná i na endoteliální dysfunkci a kardiovaskulárním riziku. Experimentálně je zkoušena vakcinace a zkoumán její vliv na metabolický syndrom a diabetes.

S flórou trávicího traktu může souviset i účinek léčiv. Při podání metforminu se mění flóra pozitivním směrem k vyššímu výskytu bakterií rodu Firmicutes a Bacteroides. Po jeho vysazení klesne plazmatická koncentrace GLP-1 a stoupne hladina žlučových kyselin. Účinek metforminu na sekreci GLP-1 je pravděpodobně ovlivněn střevní flórou, která se podílí na patogenezi metabolického syndromu, obezity, jaterní steatózy, systémového zánětu, obou typů diabetu, dyslipidémie, aterosklerózy, hypertenze a dalších onemocnění.


Organické polutanty a metabolický syndrom

Tuková tkáň vychytává, jak bylo již uvedeno, mnoho organických látek, tzv. perzistujících organických polutantů (POP). Ty jsou lipofilní, organismus je hůře odbourává, mohou se kumulovat v tukové tkáni a také se mohou při hubnutí uvolňovat (podrobně včetně tabulkového přehledu těchto látek v citaci 1). Dostávají se do organismu hlavně potravou a jsou obsaženy zejména ve stravě živočišného původu (mléčné výrobky, maso, mořské a částečně i sladkovodní ryby – zejména dravé ryby). Z epidemiologických studií vyplývá, že POP jsou rizikem pro rozvoj metabolického syndromu a diabetu 2. typu.

Řada těchto látek působí také jako endokrinní disruptory. Na evropském workshopu o problematice vlivu prostředí na zdraví v roce 1996 byla přijata definice endokrinního disruptoru: „Za endokrinní disruptor je považována exogenní substance, která u organismu nebo jeho potomků negativně ovlivňuje endokrinní systém.“ První zmínky o těchto vlivech (sterilita ovcí či prasat po požití kontaminovaného krmiva) se datují do počátku 20. století. Později byly zaznamenány vlivy zejména pesticidů s organickým chlorem na vznik mužských pohlavních znaků (virilizaci) či neplodnost (sterilitu). Fytoestrogeny mohou mít kromě negativních vlivů snad i pozitivní účinky.

Endokrinní disruptory působí především blokádou či stimulací receptorů pro androgeny a estrogeny. Do této skupiny patří dále dioxiny a dibenzofurany, polybromované zpomalovače hoření a další nezařazené polutanty. U nás se vyskytují všechny kategorie, ale zátěž polychlorovanými bifenyly patří vzhledem k jejich výrobě a vysokému používání v ČR k nejvyšším v Evropě. Tyto látky byly v 70. letech 20. století zakázány, ale i u nás je jejich koncentrace sledovatelná u osob středního a vyššího věku. V tukové tkáni podle literárních údajů jsou pořád nejvyšší koncentrace polychlorovaných pesticidů, jako DDT a zejména jeho metabolitu DDE, dále hexachlorbenzenu a dalších sloučenin. Dioxiny dostávající se do prostředí při nedokonalém spalování mohou mít až 210 různých forem tzv. kongenerů; do potravního řetězce se dostávají kontaminovanou půdou. Perzistující organické polutanty mohou vázat estrogenní či androgenní receptory v tukové tkáni a interferovat s hormony a následně ovlivňovat energetický metabolismus buňky a ukládání tuku. Snížený účinek estrogenů v bílém tuku je u myší spojen s obézním fenotypem a asociován s metabolickým syndromem. Dioxiny zase mohou aktivovat nukleární receptory prostřednictvím AhR, což vede k transkripční aktivaci genů, jejímž výsledkem může být i porušený metabolismus kyseliny retinové a následná porucha v jejím signálním systému. A právě inhibice signální cesty PPAR?/RXR je spojována s možným účinkem dioxinů na rozvoj inzulinové rezistence, metabolického syndromu a diabetu 2. typu.

Uvolněné POP mohou teoreticky přispívat k negativním důsledkům redukce hmotnosti, kdy pravděpodobné zvyšování koncentrace POP v séru i tukové tkáni při hubnutí může indukovat fortifikaci jejich transkripčních a metabolických funkcí. Z průmyslových havárií v Japonsku i USA je zřejmý vztah těchto faktorů k možnému vzniku hypertenze či diabetu 2. typu. Jak je tomu v našich podmínkách, kde jsou koncentrace nižší než při známých průmyslových haváriích či masivních kontaminacích prostředí, je předmětem výzkumu. Právě u obézních však může být kumulace těchto látek velmi významná. Výfukové plyny se nepochybně podílejí na vzniku diabetu 2. typu, který vzniká častěji u osob žijících v blízkosti velkých komunikací.⁸ To je dáno pravděpodobně právě přítomnými organickými polutanty a oxidy dusíku.


Jak redukovat KV riziko u osob s obezitou a metabolickým syndromem

Kardiovaskulární riziko metabolického syndromu lze redukovat ovlivněním patogenetických faktorů ? např. snížením stresu, omezením kouření a příjmu kalorií, a naopak zvýšenou fyzickou aktivitou. Nutná je důsledná léčba složek metabolického syndromu.

U diabetiků 2. typu ovlivňuje kardiovaskulární riziko kompenzace diabetu i léčba dyslipidémie a hypertenze. Tento fakt prokázala řada studií, primárně s antidiabetiky (v primární prevenci studie UKPDS s deriváty sulfonylurey, metforminem a inzulinem, v sekundární prevenci studie PROactive s thiazolidindionem pioglitazonem), s antihypertenzivy (studie HOPE s inhibitory ACE, studie INVEST s inhibitory ACE a blokátory kalciového kanálu), s hypolipidemiky (v primární prevenci studie CARDS s atorvastatinem a studie FIELD s fenofibrátem).

Cílem léčby hyperglykémie je dosáhnout snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu dlouhodobě pod cílové hodnoty. Ty se významně liší zejména podle délky trvání diabetu. Antidiabetika mohou mít určitý vliv na další složky metabolického syndromu. Thiazolidindiony, glifloziny a inkretiny mohou mírně snižovat krevní tlak. Určitý pozitivní vliv na cévy byl popsán u metforminu. Sporný je však obecný průkaz přímého účinku na kardiovaskulární příhody. Přímý mechanismus snížení glykémií je znám například ze studie UKPDS. V roce 2008 jej však částečně zpochybnila studie ACCORD, v níž pokles koncentrace HbA_1c pod 4 % provázela zvýšená mortalita, pravděpodobně podmíněná zvýšenou četností hypoglykémií. Rozhodně platí, že všechny tradiční složky metabolického syndromu mají dnes své cílové hodnoty, které by měly být v léčbě dosahovány (tab. 1).



Nejvíce však kardiovaskulární riziko ovlivňuje fyzická aktivita a je pravděpodobné, že by ho významně ovlivnila změna střevní flóry. Tu však zatím možná mění metformin a bariatrická chirurgie. U většiny pacientů ji však měnit neumíme.

Redukovat kardiovaskulární riziko pacientů s metabolickým syndromem dnes umíme. Je rozumné dosahovat cílových hodnot léčbou dyslipidémie, diabetu i hypertenze. Ještě důležitější je pravidelná fyzická aktivita. U pacientů s diabetem a prediabetem významně snižuje rizika metformin. Velmi účinná je i správná volba antidiabetik, antihypertenziv a hypolipidemik. U všech složek metabolického syndromu je dnes obvykle třeba brzy volit i fixní kombinace léků. Největším, byť staronovým objevem posledních let je zdůraznění prospěšnosti fyzické aktivity. Dnes ale tento pozitivní účinek umíme zdůvodnit, víme, že k němu dochází v důsledku působení myokinů ? hormonálních látek produkovaných svalovou tkání. A víme také, jak významná pro kardiovaskulární prevenci je dieta. Strava může působit buď přímo na střevní receptory, nebo ovlivňovat střevní flóru. A právě ovlivnění střevní flóry trávicího traktu představuje velkou perspektivu v léčbě metabolického syndromu i ve snižování kardiovaskulárního rizika.

Složitější je situace ve vztahu obezity a kardiovaskulárního rizika. Dodnes přesně nevíme, proč existuje paradox obezity. Tímto slovem označujeme situace, kdy obézní mají lepší prognózu než štíhlí.¹ To může být dáno tím, že v některých situacích, jakými jsou třeba srdeční selhání, kardiovaskulární příhody obecně či současná přítomnost zánětlivých onemocnění, tuková tkáň neutralizuje toxiny jak typu endogenních zánětlivých faktorů, tak organických polutantů z vnějšího prostředí. Také u osob starších 65 let se paradox obezity uplatňuje a redukovat hmotnost má smysl jen tehdy, dojde-li tím k významné úpravě či remisi složek metabolického syndromu (např. při užití bariatrické chirurgie¹). Bariatrické chirurgické výkony navíc mění významně právě střevní flóru a snižují systémový zánět.


Závěr

Lze shrnout, že přes perspektivy dalších léčebných postupů, včetně léčby biologické, je dnes nejdůležitějším opatřením v prevenci kardiovaskulárních komplikací metabolického syndromu, obezity a diabetu pravidelná fyzická aktivita a dosahování cílových hodnot léčby všech složek metabolického syndromu a snížení přítomného systémového zánětu.


LITERATURA

1. Svačina Š. Obezitologie a teorie metabolického syndromu. Praha: Triton, 2013.
2. Svačina Š. Obezita a kardiovaskulární riziko. Vnitř Lék 2015;61(2): v tisku.
3. Stránská Z, Svačina Š. Myokiny – hormony svalové tkáně. Vnitř Lék 2015;61(4), v tisku.
4. Schwingshackl L, et al. Impact of different training modalities on glycaemic control and blood lipids in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis. Diabetol 2014;57:1789–1797.
5. Bianco A, et al. Th e surprising influence of family history to type 2 diabetes on anaerobic performance of young male élite athletes. Springerplus 2014;3(3):224.
6. Amati F, et al. Skeletal muscle triglycerides, diacylglycerols, and ceramides in insulin resistance: another paradox in endurance-trained athletes? Diabetes 2011;60:2588–2597.
7. Svačina Š. Mikrobiální střevní flora a diabetes. Vnitř Lék 2015;61(4), v tisku.
8. Th iering E. Long-term exposure to traffic-related air pollution and insulin resistance in children: results from the GINIplus and LISAplus birth cohorts. Diabetol 2013;56:1696–1704. Podrobnější literatura u autora se zahrnutím informací ze sborníků kongresů ADA 2014, EASD 2014 a AHA 2014.


ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: stepan.svacina@lf1.cuni.cz