Fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu

SOUHRN

Tento přehledový článek popisuje klinický profil a vědecké důkazy, které vedly k vytvoření fixní kombinace blokátoru kalciových kanálů amlodipinu a hypolipidemika atorvastatinu a jejímu zavedení do klinické praxe. Amlodipin prokázal v mnoha klinických studiích, že je účinné antihypertenzivum, atorvastatin významně snižuje plazmatickou koncentraci LDL cholesterolu. Obě látky významně snižují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Jejich vzájemná kombinace pak má na kardiovaskulární prognózu účinek synergický, jak přesvědčivě prokázaly výsledky klinické studie ASCOT. Fixní kombinace obou léků v jedné tabletě navíc zlepšuje compliance nemocných s léčbou, aniž by zvyšovala náklady. To má velký dopad na klinickou praxi, protože nemocných, kteří jsou nositeli obou rizikových faktorů – hypertenze i hypercholesterolémie – je v populaci značné množství. (Kap Kardiol 2015;7:8–13)

 

KLÍČOVÁ SLOVA

| amlodipin | atorvastatin | fixní kombinace | léčba hypertenze | léčba hypercholesterolémie

 

Úvod

Ateroskleróza a její obvyklé klinické manifestace, jako jsou ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární ischemická choroba a ischemická choroba dolních končetin, je onemocnění multifaktoriální. Všechny hlavní faktory, které se podílejí na jejím vzniku a progresi, známe a nazýváme je rizikové faktory. S výjimkou věku, pohlaví a genetiky jsou všechny ostatní z nich ovlivnitelné. K jejich ovlivnění máme dnes k dispozici velmi účinné prostředky, ať již nefarmakologické, jako je změna životního stylu (zejména stravovacích návyků a pohybové aktivity), nebo farmakologické. Má-li ale být ovlivnění vzniku a progrese aterosklerózy účinné, musí být přístup k prevenci také multifaktoriální.¹ To znamená, že musí být účinně ovlivněno co nejvíce rizikových faktorů současně. Nejčastěji se vyskytujícími ovlivnitelnými rizikovými faktory v populaci jsou arteriální hypertenze, postihující přibližně 40 % naší dospělé populace,² a dyslipidémie, jejíž prevalence v naší populaci je na základě kvalifikovaných odhadů přibližně stejná. Tyto dva časté rizikové faktory se velmi často vzájemně kombinují. Podle epidemiologického průzkumu z Francie se dyslipidémie vyskytuje současně u 42 % hypertoniků. Znamená to, že v ČR je několik set tisíc osob, které mají současně hypertenzi i dyslipidémii.

V současnosti máme ke kontrole jak hypertenze, tak i dyslipidémie k dispozici dostatek účinných farmakologických prostředků. V přísně kontrolovaných podmínkách klinických studií dokážeme oba tyto rizikové faktory normalizovat, resp. dosáhnout jejich cílových hodnot u většiny nemocných. Úplně jinak tomu ale je v každodenní klinické praxi, tedy v reálném světě. Dobré kontroly hypertenze se u nás dosahuje u méně než 20 % hypertoniků.² V léčbě dyslipidémie je, zdá se, situace příznivější. Podle nedávného epidemiologického průzkumu se cílové hodnoty LDL cholesterolu < 3,0 mmol/l dosáhne přibližně u 75 % nemocných léčených statiny.³ Jen malá část nemocných má ale intervenovány oba rizikové faktory současně, v USA to je jen přibližně 10 %, a není důvod se domnívat, že u nás je situace lepší. Příčinou je možná to, že u značné části lidí jsou jednotlivé rizikové faktory zvýšeny jen mírně, takže to ošetřující lékaře nenutí k intervenci každého z nich. Přitom je známo, že většina velkých kardiovaskulárních příhod vznikne právě u lidí, kteří jsou nositeli několika rizikových faktorů, byť ne výrazně zvýšených. Proto také vznikl koncept stanovení absolutního kardiovaskulárního rizika podle různých skórovacích systémů, ať již to je v USA používaný framinghamský skórovací systém, nebo v Evropě používaný skórovací systém SCORE.

Především z léčby hypertenze je dobře známo, že ochota nemocných (compliance) užívat antihypertenziva klesá se stoupajícím počtem tablet, které má nemocný denně užívat.⁴ Proto je výhodné používat fixní kombinace antihypertenziv, kterých je na našem trhu v současnosti k dispozici několik desítek. Na základě výsledků klinické studie ASCOT (viz dále) byla před několika lety do klinické praxe úspěšně zavedena také první kombinace dvou léků, které intervenují dva různé rizikové faktory aterosklerózy současně. Je to fixní kombinace antihypertenziva amlodipinu a hypolipidemika atorvastatinu.

 

Klinická farmakologie jednotlivých složek fixní kombinace

Fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu kombinuje dlouhodobě účinkující dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů amlodipin besylát se syntetickým hypolipidemikem atorvastatinem v jedné tabletě. Je dostupná v různých kombinacích dávek obou složek s 5–10 mg amlodipinu a 10–20 mg atorvastatinu v jedné tabletě. Jedna tableta tak kombinuje dvě látky, u nichž bylo prokázáno, že jsou účinné v prevenci kardiovaskulárních příhod a současně dobře tolerované u nejrůznějších skupin nemocných.

 

Amlodipin besylát

Amlodipin je dihydropyridinový blokátor kalciových kanálů. Blokuje pomalé kalciové kanály (typu L), a brání tak vstupu kalciových iontů do buněk hladké svaloviny cévní stěny a do myokardu. Kontraktilita myokardu a hladké svaloviny cévní stěny závisí na vstupu extracelulárních kalciových iontů do buněk specifickými iontovými kanály v buněčné membráně. Amlodipin blokuje kalciové kanály selektivně, má větší účinek na hladkou svalovinu cévní stěny než na svalové buňky myokardu. In vitro sice lze prokázat jeho mírný negativně inotropní účinek, ale u intaktních zvířat a u lidí je tento účinek zanedbatelný. Plazmatickou koncentraci kalcia amlodipin neovlivňuje.

Amlodipin je periferní arteriální vazodilatans, které působí přímo na hladkou svalovinu cévní stěny. Snižuje periferní cévní rezistenci, a tím snižuje krevní tlak. Antianginózní působení amlodipinu není přesně vysvětleno, ale zdá se, že se uplatňují následující mechanismy: při námahové angině pectoris snižuje periferní cévní rezistenci (afterload), proti níž srdce pracuje. Snižuje tak při každé úrovni zátěže tzv. dvojprodukt (součin krevního tlaku a srdeční frekvence), což vede ke snížení spotřeby kyslíku v myokardu. V experimentu na zvířatech i u lidí blokuje amlodipin koronární vazokonstrikci navozenou vápníkem, adrenalinem, serotoninem i analogy tromboxanu A₂. Tato inhibice koronárních spasmů vysvětluje účinnost amlodipinu při vazospastické (variantní neboli Prinzmetalově) angině. Po podání léčebných dávek nemocným s arteriální hypertenzí vede amlodipin k vazodilataci, jejímž výsledkem je pokles krevního tlaku. Při akutním intravenózním podání dochází k mírnému vzestupu srdeční frekvence, ale při chronickém podávání není pokles krevního tlaku doprovázen ani významnou změnou srdeční frekvence, ani plazmatické koncentrace katecholaminů. Při dlouhodobém perorálním podávání trvá antihypertenzní účinek spolehlivě déle než 24 hodin. Mohutnost poklesu krevního tlaku závisí na velikosti jeho zvýšení před zahájením léčby; nemocní se středně těžkou hypertenzí (diastolický tlak 105–114 mm Hg) mají asi o 50 % výraznější pokles než nemocní s lehkou hypertenzí (diastolický tlak 90–104 mm Hg). Normotenzní osoby žádnou významnou změnu krevního tlaku nemají (+1/–2 mm Hg).

Hemodynamická měření u nemocných s normální funkcí levé komory, jimž byl podán amlodipin, podobně jako po podání ostatních blokátorů kalciových kanálů, demonstrují v klidu i po zátěži malý vzestup srdečního indexu, aniž by se významně změnil poměr dP/dt nebo diastolický tlak či objem levé komory. V terapeutických dávkách nemá amlodipin negativně inotropní účinek ani u zdravých osob, ani u nemocných s dobře kompenzovaným srdečním selháním. Amlodipin také nemá žádné významné elektrofyziologické účinky.

Po perorálním podání léčebné dávky amlodipinu je dosažena maximální plazmatická koncentrace za 6–12 hodin. Absolutní biologická dostupnost je mezi 64–90 % a není ovlivňována potravou. Amlodipin je z velké části (asi z 90 %) štěpen v játrech na inaktivní metabolity. Asi 10 % mateřské látky a 60 % metabolitů je vylučováno močí. U hypertoniků je přibližně 93 % cirkulující látky vázáno na plazmatické bílkoviny. Eliminace z plazmy je bifazická s konečným biologickým poločasem 30–50 hodin. Ustálená plazmatická koncentrace amlodipinu je dosažena po 7–8 dnech podávání. Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivňována renální (dys)funkcí. Nemocní s renálním selháním proto mohou užívat obvyklé dávky. Starší nemocní a nemocní s jaterním selháním mají sníženou clearance amlodipinu, která vede k vzestupu plochy pod křivkou (AUC) zhruba o 40–60 %, a proto by měli užívat nižší dávku. Podobný vzestup AUC je pozorován i u nemocných se středně těžkým až těžkým srdečním selháním.

 

Atorvastatin

Atorvastatin je synteticky připravené hypolipidemikum, které patří do skupiny statinů. Stejně jako ostatní statiny inhibuje enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktázu, který katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát. Tato konverze je časným a rychlost určujícím krokem v biosyntéze cholesterolu, a proto se stal cílem pro vývoj léčiv snižujících cholesterol. Inhibice HMG-CoA reduktázy má za následek snížení syntézy cholesterolu v játrech, což vede k upregulaci povrchových LDL receptorů na hepatocytech, a tím ke zvýšené clearance LDL cholesterolu z cirkulace.

Naprostá většina plazmatického cholesterolu je endogenního původu a je syntetizována v hepatocytech. V plazmě je cholesterol transportován ve formě lipoproteinů, z 60–75 % jako lipoprotein LDL (low density lipoprotein). Zbývajících 24–40 % plazmatického cholesterolu je obsaženo v lipoproteinech VLDL (very low density lipoprotein), HDL (high density lipoprotein) a chylomikronech. Mnoho epidemiologických studií naprosto jednoznačně prokázalo, že plazmatická koncentrace LDL cholesterolu u člověka koreluje s rizikem vzniku klinické manifestace aterosklerózy, zejména ischemické choroby srdeční. LDL cholesterol je z plazmy odstraňován v játrech vazbou na LDL receptory, které jsou lokalizovány na povrchové membráně hepatocytů. Exprese těchto receptorů je nepřímo úměrná intracelulární koncentraci cholesterolu v hepatocytech. Zpomalení intrahepatální syntézy cholesterolu je také spojeno se snížením rychlosti produkce VLDL a LDL lipoproteinu v játrech.

Atorvastatin je po perorálním podání absorbován z 30 % a podléhá významnému first-pass efektu v játrech, takže jeho biologická dostupnost je asi 14 %. Maximální plazmatická koncentrace je dosažena za 60 minut. Absorpce není významně ovlivněna příjmem potravy, při podání 30 minut po jídle je sice vstřebávání pomalejší, ale celkové množství vstřebané látky hodnocené pomocí AUC zůstává nezměněno. Na plazmatické proteiny je atorvastatin vázán více než z 98 %. Opakované podání nevede k jeho kumulaci v organismu, ustáleného stavu mateřské látky i aktivních metabolitů je dosaženo čtvrtý den podávání.

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P-450 CYP 3A4 na orto- a para-hydroxylované metabolity a několik produktů ß-oxidace. Atorvastatin je účinná látka, která na rozdíl od lovastatinu a simvastatinu nemusí být konvertována na aktivní formu, nicméně za 70 % jeho inhibiční aktivity na HMG-CoA reduktázu jsou zodpovědné jeho aktivní o- a p-hydroxylované metabolity. Atorvastatin i jeho aktivní metabolity jsou vylučovány převážně do žluče s biologickým poločasem eliminace 14 hodin pro atorvastatin a 9–32 hodin pro o-hydroxyatorvastatin. Do moči se vyloučí maximálně 2 % podané dávky. Maximální plazmatické koncentrace se významně zvyšují u pacientů s těžší jaterní dysfunkcí, u nichž může být nutné snížení dávek. Renální insuficience nemá na farmakokinetiku atorvastatinu vliv. Atorvastatin není z plazmy odstranitelný hemodialýzou ani peritoneální dialýzou. U pacientů podstupujících dialýzu proto není nutná úprava dávek.

 

Vědeckým podkladem pro fixní kombinaci se stala studie ASCOT

Význam léčby statiny pro prevenci fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod ukázala celá série velkých randomizovaných klinických studií. Tyto studie jednoznačně prokázaly prospěch z léčby statiny v primární i sekundární prevenci a u akutních koronárních syndromů, a to u obou pohlaví, v širokém věkovém rozmezí, u osob s plazmatickými koncentracemi celkového i LDL cholesterolu vysokými, průměrnými i nižšími, než je průměr. Žádná studie však nezkoumala prospěch z hypolipidemické léčby v primární prevenci u hypertoniků, kteří nejsou dyslipidemičtí tak, aby splňovali kritéria pro hypolipidemickou léčbu. To si stanovila za úkol až studie ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Tato studie porovnávala dvě strategie antihypertenzní léčby – jednu kombinující dvě novější antihypertenziva (amlodipin + event. perindopril) a druhou kombinující starší antihypertenziva (atenolol + event. thiazidové diuretikum) – u takřka 20 000 nemocných s hypertenzí a vysokým kardiovaskulárním rizikem (minimálně tři další rizikové faktory). Studie měla uspořádání 2 × 2 faktoriál, které umožnilo vedle randomizovaného srování dvou antihypertenzních léčebných strategií také randomizované a dvojitě zaslepené srovnání účinku přidání 10 mg atorvastatinu nebo placeba u 10 305 nemocných, jejichž plazmatická koncentrace celkového cholesterolu byla ? 6,5 mmol/l (obr. 1).

Antihypertenzní část studie nesla akronym ASCOT-BPLA (Blood Pressure Lowering Arm) a hypolipidemická část studie byla označena ASCOT-LLA (Lipid Lowering Arm). Lipidová část studie byla ukončena předčasně, protože přidání atorvastatinu vedlo ve srovnání s placebem ke statisticky vysoce významnému snížení výskytu primárního sledovaného ukazatele – fatálních i nefatálních koronárních příhod (o 36 %; p = 0,0005). Došlo také k významnému snížení incidence cévních mozkových příhod o 27 % (p = 0,024) a všech kardiovaskulárních příhod o 21 % (p = 0,0005) (tab. 1).⁵

Antihypertenzní část studie ASCOT (ASCOT–BPLA) byla navržena tak, aby byla ukončena po dosažení 1 150 fatálních nebo nefatálních koronárních příhod, což byl primární sledovaný ukazatel studie. I tato část studie byla ukončena předčasně při dosažení 903 příhod. Výskyt primárního sledovaného klinického ukazatele byl u nemocných léčených antihypertenzní strategií založenou na kombinaci amlodipinu a perindoprilu sice nižší o 10 %, ale tento rozdíl nedosáhl statistické významnosti (p = 0,1052). Nicméně léčba kombinací amlodipin + perindopril snížila statisticky významně výskyt prakticky všech sledovaných sekundárních ukazatelů včetně celkové mortality o 11 % (p = 0,025), kardiovaskulární mortality o 24 % (p = 0,001), všech kardiovaskulárních příhod o 16 % (p < 0,0001) i všech cévních mozkových příhod o 23 % (p = 0,0003). Kombinace amlodipinu a perindoprilu navíc snížila výskyt nově vzniklého diabetes mellitus o 30 % (p < 0,0001) (tab. 2).⁶

Teprve po ukončení obou větví studie ASCOT a zpracování výsledků bylo možné plně využít 2 × 2 faktoriálního uspořádání studie a studovat vzájemnou interakci hypolipidemické léčby atorvastatinem se dvěma různými strategiemi antihypertenzní léčby. Ukázalo se, že klinický prospěch z léčby atorvastatinem byl výrazně modifikován doprovodnou antihypertenzní léčbou (tab. 3).

Výskyt primárního sledovaného ukazatele byl při léčbě atorvastatinem významně snížen o 53 % oproti placebu (p < 0,0001) u nemocných léčených antihypertenzní kombinací založenou na amlodipinu, zatímco u nemocných léčených antihypertenzní kombinací založenou na atenololu byl výskyt primárního ukazatele při léčbě atorvastatinem snížen proti placebu jen o 16 %, což nebylo statisticky významné (p = 0,295). Test pro interakci mezi hypolipidemickou a antihypertenzní léčbou byl statisticky významný (p = 0,025).⁷ Prospěch z léčby atorvastatinem ve srovnání s placebem byl větší také pro ostatní sledované klinické ukazatele u nemocných léčených antihypertenzní kombinací založenou na amlodipinu než na atenololu.

Výsledky klinické studie ASCOT jasně prokázaly, že antihypertenzní léčba založená na amlodipinu, event. v kombinaci s inhibitorem ACE perindoprilem, je v prevenci kardiovaskulárních příhod významně účinnější než antihypertenzní léčba beta-blokátorem, event. v kombinaci s diuretikem. Ukázala také, že přidání malé dávky atorvastatinu (10 mg denně) k antihypertenzní léčbě výrazně zvyšuje kardiovaskulární preventivní účinek. To byly přesvědčivé podklady k vytvoření první fixní kombinace dvou léků, intervenujících dva různé rizikové faktory současně – amlodipinu a atorvastatinu.

 

Studie CRUCIAL

Studie CRUCIAL testovala multifaktoriální přístup ke kardiovaskulární prevenci simultánní intervencí dvou hlavních rizikových faktorů aterosklerózy – hypertenze a hypercholesterolémie – právě pomocí fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu. Bylo v ní použito poněkud neobvyklého uspořádání, ve kterém k určité léčebné strategii (obvyklé léčbě oproti obvyklé léčbě s přidáním tablety s fixní kombinací) nebyli randomizováni nemocní, ale jednotliví lékaři. To napodobilo věrněji podmínky reálného světa a zabránilo selekci nemocných k některé z léčebných strategií. Studie se mezi 136 centry zúčastnilo také 14 lékařů z ČR. Výsledky byly velmi přesvědčivé. Pokles absolutního kardiovaskulárního rizika, počítaného podle framinghamského skóre, byl po přidání jedné tablety s fixní kombinací amlodipinu a atorvastatinu ve srovnání s obvyklou péčí impozantní – o 7,5 absolutních procent (z 20 % na 12,5 %) – a zřetelný již po čtyřech měsících léčby. Snížení absolutního rizika bylo podmíněno významným poklesem obou intervenovaných rizikových faktorů – krevního tlaku v průměru o 20/10,5 mm Hg a LDL cholesterolu o 26 %. Studie tak jednoznačně prokázala účinnost multifaktoriálního přístupu ke kardiovaskulární prevenci.^8,9

 

Dávkování

Fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu je k dispozici v několika druzích tablet obsahujících různý poměr obou složek. Tablety obsahují atorvastatin v dávce 10 mg nebo 20 mg v kombinaci buď s 5 mg amlodipinu (tbl. 5/10, 5/20 mg), nebo s 10 mg amlodipinu (tbl. 10/10, 10/20 mg). Přípravek se užívá perorálně. Běžná počáteční dávka je 5 mg/10 mg jednou denně. Pokud je u pacienta shledána potřeba zvýšené kontroly krevního tlaku, může se začít s počáteční dávkou 10 mg/10 mg jedenkrát denně. Přípravek se může užívat kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez jídla. Fixní kombinace může být užívána samostatně nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy, ale neměla by být užívána v kombinaci spolu s ostatními blokátory kalciových kanálů nebo s jinými statiny. Současně by s ní neměly být podávány fibráty.

U starších pacientů ani u pacientů s renální insuficiencí není potřeba upravovat velikost podávané dávky. U dětí a dospívajících nebyla bezpečnost a účinnost fixní kombinace amlodipinu s atorvastatinem ověřována, proto se její podávání těmto věkovým skupinám nedoporučuje.

 

Závěr

Fixní kombinace atorvastatinu a amlodipinu je určena k léčbě nemocných s hypertenzí a současnou hypercholesterolémií. Kombinace těchto dvou rizikových faktorů aterosklerózy je v naší populaci velmi častá, kvalifikovaně se odhaduje na 7,5 % dospělé populace, což představuje přibližně 600 000 osob. Tato fixní kombinace by měla zlepšit compliance nemocných k léčbě, aniž by zvýšila finanční náklady na ni.

Uvedení fixní kombinace atorvastatinu a amlodipinu do klinické medicíny bylo založeno především na přesvědčivých výsledcích klinické studie ASCOT. Tato studie ve své hypolipidemické větvi prokázala významné snížení rizika výskytu kardiovaskulárních příhod u hypertoniků přidáním 10 mg atorvastatinu ve srovnání s placebem. Ve své antihypertenzní větvi pak prokázala, že kombinace novějších antihypertenziv (amlodipinu a perindoprilu) zabrání významně více kardiovaskulárním příhodám a sníží výskyt nově vzniklého diabetes mellitus než kombinace starších antihypertenziv (atenololu a thiazidového diuretika). Především však tato studie ukázala, že preventivní prospěch z hypolipidemické léčby atorvastatinem je výrazně modifikován typem doprovodné antihypertenzní léčby.

Je významně větší při kombinaci atorvastatinu s amlodipinem, ať již v monoterapii, nebo kombinaci s perindoprilem, než při kombinaci atorvastatinu s beta-blokátorem atenololem, event. v kombinaci s thiazidovým diuretikem. Tato zjevná významná interakce mezi statinem a různými antihypertenzivy v prevenci kardiovaskulárních příhod má důležité důsledky pro volbu optimální léčebné strategie u hypertoniků.

 

LITERATURA

1. Cífková R, Vaverková H, Filipovský J, Aschermann M. Summary of the European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): Prepared by the Czech Society of Cardiology. Cor Vasa 2014;56:e168–e188.

2. Cífková R, Škodová Z, Lánská V, et al. Trends in blood pressure levels, prevalence, awarness, treatment, and control of hypertension in the Czech population from 1985 to 2000/01. J Hypertens 2004;22:1479–1485.

3. Hradec J, Bultas J, Kmínek A, et al. Jak se léčí statiny v České republice? Výsledky průzkumu STEP. Cor Vasa 2011;53:527–534.

4. Dezii CM. A retrospective study of persistence with single-pill combination therapy vs. concurrent two-pill therapy in patients with hypertension. Manag Care 2000;9(Suppl):2–7.

5. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, et al., for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149–1158.

6. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al., for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendrofl umethiazid as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA), a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.

7. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial: Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA) revisited: Interaction of antihypertensive and lipid lowering therapy. Circulation 2005;112(Suppl 4):134.

8. Zamorano J, Erdine S, Pavia A, et al., on behalf of the CRUCIAL investigators. Proactive multiple cardiovascular risk factor management compared with usual care in patients with hypertension and additional risk factors: the CRUCIAL trial. Curr Med Res Opin 2011;27:821–833.

9. Hradec J, Zamorano J, Sutradhar S. Post hoc analysis of the Cluster Randomized Usual Care versus Caduet Investigation Assessing Long-term risk (CRUCIAL) trial. Curr Med Res Opin 2013;29:589–596.

 

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2, e-mail: jhradec@vfn.cz

 

 

zpět