Dodržování hypolipidemické léčby u pacientů s akutním koronárním syndromem

SOUHRN

Kardiovaskulární mortalita a morbidita je v České republice přetrvávajícím medicínským problémem. Cílem pilotního projektu ACSENT (Acute Coronary Syndrome – Early and Optimal Treatment) bylo zhodnotit adherenci k dodržování doporučených postupů u pacientů s akutním koronárním syndromem (AKS) ve vybraných centrech, se zaměřením na hypolipidemickou terapii. Celkem bylo zařazeno 108 osob ve věku do 65 let s primomanifestací AKS, po implantaci stentu. Pacienti byli retrospektivně vybráni pomocí medicínských informačních systémů a pozváni ke kontrole šest měsíců po příhodě. Kromě demografických parametrů byla hodnocena medikace a lipidové parametry při propuštění. Při kontrole byla sledována medikace, případně její změna a lipidové parametry. Kalkulována byla průměrná dávka statinů při propuštění a kontrole. Při propuštění medikace respektovala doporučené postupy s ohledem na ASA, inhibitory ACE/blokátory receptorů AT1 pro angiotensin II, beta-blokátory a clopidogrel. U všech pacientů byl při propuštění rovněž indikován statin, většinou atorvastatin 20 mg, což se u pacientů s AKS považuje spíše za nižší dávku, a to navzdory skutečnosti, že průměrné koncentrace LDL cholesterolu se při přijetí pohybovaly nad doporučenými hodnotami (3,5 mmol/l). Průměrná denní dávka přepočtená na ekvivalenty atorvastatinu při propuštění byla 37,06 mg. Při kontrole šest měsíců po příhodě se farmakoterapie významněji nezměnila, došlo však k poklesu průměrné denní dávky ekvivalentů atorvastatinu na 31,73 mg/den. Průměrná hodnota LDL cholesterolu byla při kontrole 2,6 mmol/l a hodnot ? 2 mmol/l dosáhlo pouze 27 ze 60 (45 %) pacientů. Výsledky pilotního projektu ACSENT ukazují, že pacienti po AKS ne vždy dosahují cílových hodnot LDL cholesterolu, a tím ne vždy využívají plného potenciálu statinové terapie. (Kap Kardiol 2012; 4: 64–67)

KLÍČOVÁ SLOVA

? akutní koronární syndrom ? doporučené postupy ? hypolipidemická terapie ? LDL cholesterol

Úvod

Pojem akutní koronární syndrom (AKS) označuje skupinu klinických příznaků odpovídajících akutní ischémii myokardu a zahrnuje nestabilní anginu pectoris (NAP), infarkt myokardu bez elevace úseku ST (NSTEMI) a infarkt myokardu s elevací úseku ST (STEMI). Tyto vysoce rizikové projevy koronární aterosklerózy představují významné důvody poskytování neodkladné lékařské péče a hospitalizací.¹ Problematika je významná i v České republice, v zemi s relativně vysokým výskytem kardiovaskulárních onemocnění. Česká republika patří podle statistických údajů Světové zdravotnické organizace mezi státy s nejvyšší úmrtností na kardiovaskulární onemocnění (KVO). V roce 2010 byla KVO příčinou 50,2 % všech úmrtí u nás. Naštěstí již od poloviny 80. let pozorujeme v souladu s vyspělými zeměmi pokles úmrtnosti na KVO. Výrazný pokles nastal po roce 1990 a trvá dosud. V roce 2010 byla u nás standardizovaná úmrtnost na ICHS 213 (počet/100 000 obyvatel) u mužů a 123 u žen, což oproti roku 1985 značí pokles o 51,2 %, respektive o 44,8 %.² Na poklesu mortality na ICHS se významnou měrou podílí pokles průměrných hodnot krevního tlaku, celkové cholesterolémie a kuřáctví. Je to způsobeno především změnou životního stylu, zlepšenou kontrolou hypertenze a dyslipidémie, ale i z důvodu sítě katetrizačních pracovišť a léčby STEMI a NSTEMI.³

Aktuální doporučené postupy uvádějí u pacientů s AKS podání statinů již v časné fázi (tj. již od prvního dne) a bez ohledu na momentální koncentraci cholesterolu, a to i přesto, že indikace zůstává stále kontroverzní.^4,5 Jsou doporučovány hodnoty LDL cholesterolu ? 2 mmol/l, u rizikových nemocných v rozmezí 1,5–2,0 mmol/l.⁶

Podle publikace vycházející z registru CZECH⁷ užívá statiny před AKS přibližně 30 % pacientů, při propuštění 76 % pacientů (STEMI, NSTEMI i NAP). Tato data byla publikována v roce 2007. V domácí literatuře jsme nalezli jen ojedinělé publikace hodnotící podíl pacientů setrvávajících na hypolipidemické terapii dlouhodobě po ukončení hospitalizace a tím plně využívajících potenciál snížení rizika dalších kardiovaskulárních příhod.^8,9

Cílem pilotního projektu ACSENT (Acute Coronary Syndrome – Early and Optimal Treatment) je zhodnotit adherenci k doporučeným postupům ve vybraných katetrizačních centrech v České republice a zhodnotit podíl pacientů, kteří pokračují v zavedené léčbě v ambulancích specialistů či praktických lékařů v horizontu šest měsíců po příhodě. Zejména jsme se zaměřovali na hypolipidemickou léčbu.

Metodika

Projekt probíhal na pěti vybraných pracovištích v Brně, Praze a Hradci Králové. Pacienti zařazení do projektu splňovali následující vstupní kritéria: výskyt AKS (STEMI, NSTEMI) – dg. 121 jako primomanifestace kardiovaskulární příhody, věk < 65 let, pacient po katetrizaci se zavedeným stentem (PCI), podpis informovaného souhlasu.

Vylučovacími kritérii byly: nestabilní angina pectoris, zařazení do klinických studií, úmrtí do šesti měsíců po provedení PCI, provedený aortokoronárního bypass (CABG), cerebrovaskulární příhoda, transitorní ischemická ataka nebo ischemická choroba dolních končetin v anamnéze.

Zařazení pacienti tak homogenně splňovali požadavky na určitý druh farmakoterapie definovaný doporučenými postupy.

V každém centru bylo vybráno 20 pacientů splňujících vstupní/vylučovací kritéria, a to z karet hospitalizovaných před šesti měsíci (retrospektivní výběr). Výběr pacientů byl postupný; od určitého, pevně stanoveného data (1. 10. 2010) byli do celkového počtu v centru zařazeni všichni, kdo splňovali uvedená kritéria. U pacientů byly zaznamenány demografické údaje, anamnéza, užívaná medikace, hodnoty lipidů při přijetí a medikace při propuštění (retrospektivní část projektu).

Tito pacienti byli pozváni ke kontrole (prospektivní část projektu), která zahrnovala základní vyšetření (anamnézu včetně současného stavu kouření, kontroly hmotnosti, tlaku krve, krevních lipidů a současné medikace). Zaznamenána byla aktuální medikace osob v projektu.

Výsledné údaje byly zpracovány kalkulací průměrů a směrodatných odchylek, porovnávány byly vstupní údaje (při AKS) oproti údajům při kontrole. Projekt byl schválen multicentrickou etickou komisí (EK) i jednotlivými lokálními EK.

Výsledky

Vyhodnoceno bylo 108 pacientů (79 % mužů, 21 % žen) průměrného věku 56,52 let (SD 8,330). Ženy byly mírně starší (59,74 let) než muži (55,65 let). Tab. 1 uvádí základní demografické parametry při vstupu do projektu.

U pacientů s dyslipidémií v anamnéze (n = 21) užívalo 10 osob statiny, sedm bylo léčeno dietou a u čtyř nebyl údaj zaznamenán. Devět z deseti osob léčených statiny mělo hodnoty celkového cholesterolu v normě (průměr 4,5 mmol/l; SD 1,096); u pacientů s nefarmakologickou intervencí byly hodnoty celkového cholesterolu nad laboratorní normou (průměr 6,5 mmol/l; SD 0,657).

Hodnoty lipidových parametrů byly v celém souboru nad doporučenými hodnotami u celkového i LDL cholesterolu. Tab. 2 uvádí průměrné hodnoty lipidů pro celý soubor a odděleně pro podsoubor s koncentrací celkového cholesterolu ? 5 mmol/l a > 5 mmol/l.

Hospitalizace trvala v průměru pět dní (SD 4,1), medián hospitalizace byl čtyři dny. Při propuštění užívali všichni pacienti kyselinu acetylsalicylovou (ASA) a statin, 107 z celkového počtu 108 osob užívalo clopidogrel, 100 osob beta-blokátor a 100 osob inhibitor ACE nebo blokátor receptorů AT1 pro angiotensin II.

Více než 80 % pacientů bylo při propuštění doporučeno užívání atorvastatinu, a to v dávce do 20 mg (49 % léčených), 34 % užívalo atorvastatin v dávce 40 mg a 17 % pacientů atorvastatin v dávce 80 mg (všichni z jednoho pracoviště). Čtyři osoby užívaly simvastatin (3 pacienti 20 mg a 1 pacient 40 mg), 13 osob užívalo rosuvastatin (2 pacienti 10 mg, 7 pacientů 20 mg a 4 pacienti 40 mg). Jeden pacient užíval fluvastatin v dávce 80 mg/den.

Kontrola v rámci projektu ACSENT proběhla za 187 dní (SD 30,3) po ukončení hospitalizace.

Významné zlepšení bylo zaznamenáno u podílu kuřáků, který se snížil z původních 62 % na 28 %. Průměrná tělesná hmotnost se nezměnila. Hodnoty lipidů byly při kontrole zaznamenány u více než 50 % (n = 60) pacientů v souboru. Ke změně terapie statiny došlo u 25 osob, v 11 případech byla zaznamenána změna účinné látky, obvykle byl atorvastatin nahrazen rosuvastatinem. U 14 osob v souboru došlo ke změně dávky (snížení u 13, zvýšení u jednoho léčeného). V případě změny účinné látky (z atorvastatinu na rosuvastatin a naopak) byla ekvipotentní dávka obou statinů zachována ve čtyřech případech, u tří pacientů byla dávka snížena a pouze u jednoho zvýšena. Tab. 3 uvádí parametry při vstupu do projektu a při kontrole.

Propočetli jsme dávky jednotlivých účinných látek statinů na ekvivalenty atorvastatinu. Uvažované ekvipotentní dávky jsou uvedeny v tab. 4. Tyto ekvivalenty podhodnocují účinnost rosuvastatinu.

Výše uvedeným způsobem propočtená průměrná dávka ekvivalentů atorvastatinu při ukončení hospitalizace byla 37,06 mg, při kontrole byla nižší, a to 31,73 mg.

Pouze u 27 ze 60 pacientů (45 %) byla při kontrole zjištěna hodnota LDL cholesterolu ? 2 mmol/l.

Diskuse

Pilotní projekt ACSENT prokázal dobrou adherenci k doporučeným farmakoterapeutickým postupům při ukončení hospitalizace pro akutní koronární syndrom. Téměř všem pacientům byly v medikaci doporučeny: kyselina acetylsalicylová, inhibitor aktivace destiček prostřednictvím ADP (clopidogrel), inhibitor ACE nebo blokátor receptorů AT1 pro angiotensin II, beta-blokátor a statin. Ani při kontrole nedošlo k významnějším posunům v medikaci s výjimkou zvýšení podílu blokátorů kalciového kanálů a mírného vzestupu používání nitrátů. Nejčastěji doporučená dávka atorvastatinu (nebo ekvipotentní dávky jiných statinů) byla 20 mg/den. Naše výsledky naznačují dobrou adherenci k odborným doporučením u pacientů po AKS.

V porovnání s klinickou praxí se na nižší úrovni pohybovala jedině doporučená dávka statinů. Klinické studie v posledních deseti letech prokázaly, že při intenzivní léčbě statiny dojde u pacientů s AKS ke snížení morbidity, mortality a ke zpomalení progrese koronární aterosklerózy v porovnání s dávkami nižšími. Studie MIRACL porovnávala atorvastatin v dávce 80 mg s placebem po dobu čtyř měsíců u více než 3 000 osob a v léčené skupině prokázala snížení příhod (úmrtí, nefatální IM, srdeční zástava nebo rekurentní symptomatická myokardiální ischémie) o 16 %. Další rozsáhlá studie (PROVE-IT) porovnávala účinnost 80 mg atorvastatinu a 40 mg pravastatinu (odpovídá přibližně 10 mg atorvastatinu) u 4 162 léčených s AKS po dobu 24 měsíců. I v tomto případě došlo ke statisticky signifikantnímu poklesu morbidity a mortality o 16 % při podání vyšší dávky statinu. Cenným zjištěním je rovněž rychlý nástup klinického účinku, který byl v obou studiích pozorován. Ve studii PROVE-IT byl rozdíl ve skupinách patrný již po třiceti dnech léčby a dosáhl statistické významnosti po šesti měsících terapie. Jediné klinické hodnocení (studie „A to Z“), které zkoumalo efekt včasné intervence vyšší dávkou simvastatinu (40 mg po dobu jednoho měsíce, dále 80 mg/den) oproti pozdějšímu nasazení simvastatinu (20 mg čtyři měsíce po příhodě), neprokázalo statisticky významný rozdíl v redukci morbidity a mortality v obou skupinách (p = 0,14).

Vysvětlení rozdílných nálezů může spočívat v jiných, tzv. pleiotropních účincích, zejména v odlišném protizánětlivém a antiproliferačním potenciálu jednotlivých látek. Meziskupinový rozdíl jednoho z biomarkerů zánětu – C-reaktivního proteinu – byl ve studiích s atorvastatinem významnější (34 %, resp. 38 %) než ve studii „A to Z“, kde dosahoval 17 %.

V pilotním projektu ACSENT navíc hodnocená populace v průměru nedosáhla doporučených koncentrací LDL cholesterolu (výsledné hodnoty 2,6 mmol/l), byť bylo dosaženo významné redukce o 27 %. Nebyl tak plně vyčerpán potenciál statinů na snížení kardiovaskulárního rizika.

LITERATURA

1. Boček P. Stratifikace rizika u pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevací přijatého do nemocnice bez katetrizační laboratoře. Interv Akut Kardiol 2006;5:80–85.

2. ww.uzis.cz

3. Bruthans J. Pokles úmrtnosti na ICHS a jeho hlavní příčiny. Cor Vasa 2011;53:260–263.

4. Vale N, et al. Statins for acute coronary syndrome. Cochrane Library 2011; DOI: 10.1002/14651858.CD006870.pub2. ¨

5. Briel M, et al. Updated evidence on early statin therapy for acute coronary syndromes: Meta-analysis of 18 randomized trials involving over 14,000 patients. Int J Cardiol 2011; in press.

6. Bělohlávek J, Aschermann M. Doporučení České kardiologické společnosti: Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu akutních koronárních syndromů bez elevací ST úseků na EKG. Cor Vasa 2008;50(Suppl):1S7–1S23.

7. Widimský P, Želízko M, Jánský P, et al. The incidence, treatment strategies and outcomes of acute coronary syndromes in the „reperfusion network“ of different hospital types in the Czech republic: results of the Czech evaluation of acute coronary syndromes in hospitalized patiens (CZECH) registry. Int J Cardiol 2007;119: 212–219.

8. Škulec R, et al. Long-term treatment with statins in patients with ischemic heart disease after coronary angioplasty. Vnitř Lék 2003;49:285–290.

9. Špinar J, et al. Farmakoterapie po infarktu myokardu. Interní Med 2011;13:378–382.

10. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495–1504.

11. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1711–1718.

12. Nissen SE, Tuzcu EM, Brown BG, et al. Eff ect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071–1080.

13. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al, for the A to Z Investigators. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patiens with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307–1316.

14. Tandon V, et al. Pleiotropic effect of statines. Indian J Pharmacol 2005; 37:77–85.

15. Kausik K, et al. Lipid-independent pleiotropic effects of statines in the management of acute coronary syndromes. Cur Treat Options Cardiovasc Med 2007;9:46–51.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

MUDr. Jana Skoupá, Medicínské datové centrum 1. LF UK, Studničkova 7, 120 00 Praha 2, e-mail: jana.skoupa@iol.cz