Atopická dermatitida (AD) je chronické silně svědivé zánětlivé onemocnění kůže, které postihuje 5,5 % dospělé populace v Evropě. U AD je kožní bariéra narušena na více úrovních. V patofyziologii AD se uplatňují faktory genetické (např. mutace filaggrinu [FLG]), chemické (zvýšení pH), imunologické (posun k TH2 buněčné odpovědi) a mikrobiální dysbióza (např. vysoký výskyt Staphylococcus aureus), což negativně ovlivňuje bariérové vlastnosti kůže. Dysfunkce kožní bariéry a mikrobiální dysbióza jsou vzájemně propojené. Kožní komenzální bakterie však mohou inhibovat růst a patogenitu S. aureus prostřednictvím regulačního mechanismu „quorum sensing (QS)“. Moderní terapeutické přístupy se více než na symptomy zaměřují na základní mechanismy onemocnění. Kožní mikrobiom jako nedílná součást zdravé kožní bariéry představuje slibný terapeutický cíl, který je relevantní pro patofyziologii AD a integritu kožní bariéry.

1. ZDRAVÝ KOŽNÍ MIKROBIOM

Lidský kožní mikrobiom je velmi rozmanitý. Mezi typické mikroby vyskytující se na kůži patří kvasinky (např. Malassezia) a komenzální bakterie (např. Corynebacteria, Cutibacteria, streptokoky, koaguláza-negativní stafylokoky [CoNS], včetně Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis a Staphylococcus lugdunensis). Tato komenzální střevní mikroflóra rozkládá přírodní produkty, podporuje tvorbu a reparační mechanismy kožní bariéry a pomáhá při navozování imunologické tolerance. Jedním z klíčových aspektů spojených se zdravým kožním mikrobiomem je mikrobiální diverzita, přičemž vyšší diverzita je spojena se zdravější pokožkou.

Kožní mikrobiom se vytváří od narození a přizpůsobuje se spolu s vývojem, který přichází se stárnutím a změnami fyziologie kůže. V rámci dané životní etapy však zůstává kožní mikrobiom u zdravých jedinců relativně stabilní. Kožní mikrobiom není izolovaným systémem, ale představuje komplexní síť interakcí mezi prostředím a mikrobem, mikrobem a hostitelem a mezi mikroby navzájem. Ačkoli kůže poskytuje ekosystém pro kožní mikroby, omezuje růst bakterií díky vysoké koncentraci solí, nízkému pH a neustálé produkci antimikrobiálních peptidů (AMP) kožními keratinocyty a sebocyty. Tento proces je rovněž modulován rezidentními kožními mikroby. Mnoho komenzálů může inhibovat růst nebo expresi faktorů virulence patobiontů prostřednictvím QS, bakteriálního komunikačního systému, který je regulován počtem bakteriálních buněk a faktory prostředí. U stafylokoků byly identifikovány čtyři typy regulátorů akcesorních genů (agr) QS s individuálními fenotypy, které se mohou navzájem inhibovat. Kromě interference s komunikací jiných bakterií mohou některé bakterie přímo i nepřímo inhibovat růst jiných bakterií vylučováním AMP, peroxidu vodíku nebo mastných kyselin s krátkým řetězcem (SCFA). SCFA jsou mikrobiální metabolity, které mohou přímo nebo nepřímo řídit růst bakterií modulací zánětlivé odpovědi hostitele.

2. KOŽNÍ MIKROBIOM U AD

Klíčovým rysem AD je dysbióza kožního mikrobiomu, typicky ve prospěch S. aureus, a to jak z hlediska relativního množství, tak absolutního počtu. Tato dysbióza vede ke snížení míry mikrobiální diverzity, zatímco míra bohatosti se zdá být méně ovlivněna. Vedle dysbiózy s dominancí S. aureus se zdá, že s AD jsou spojeny i jiné mikrobiální vzorce (dermotypy). Ne všichni pacienti s AD jsou kolonizováni S. aureus; vysoký výskyt S. aureus je však spojen s těžším onemocněním a větší odchylkou imunity 2. typu, senzibilizací na alergeny, narušením bariéry a zvýšením hladiny laktátdehydrogenázy. Souvislost závažnosti onemocnění s absolutním a relativním množstvím S. aureus částečně souvisí s faktory hostitele, jako je etnický původ, pohlaví a věk. Patogenita patobiontů S. aureus je spojena s jejich schopností exprimovat superantigeny, enzymatické toxiny, adheziny, proteázy a nukleázy, které u AD dále oslabují kožní bariéru. Exprese těchto patogenních faktorů je často regulována prostřednictvím QS agr systému S. aureus. Kromě toho může S. aureus vytvářet biofilmy, které chrání před imunitní odpovědí hostitele a dalšími vnějšími faktory, jako jsou antibiotika (ATB). Rozsah produkce biofilmů S. aureus pozitivně koreluje se závažností AD. Tyto biofilmy jsou rezistentní na antimikrobiální a antimykotickou léčbu.

U pacientů s AD je zvýšené pH kůže, a přestože přímo nesouvisí se závažností AD, je klíčovým faktorem při utváření mikrobiálního mikroprostředí. Vyšší pH kůže umožňuje růst S. aureus in vitro i in vivo, umožňuje růst komenzálů (S. epidermidis) a snižuje účinnost antimikrobiálních proteinů produkovaných keratinocyty. Ztráta antimikrobiální obrany ze strany AMP v kombinaci s CoNS umožňuje přežití S. aureus na kůži. Přežití i patogenita bakterií jsou ovlivněny pH prostřednictvím QS. Také tvorba biofilmu je komplexně regulována prostřednictvím QS. U přerůstání S. aureus u AD byly popsány i další mechanismy, které jsou relevantními faktory; jedním z těchto mechanismů je silnější adherence S. aureus ke korneocytům pacientů s AD prostřednictvím vazby na N-terminální oblast korneodesmosinu.

3. MODULACE KOŽNÍHO MIKROBIOMU U AD PROSTŘEDNICTVÍM TERAPEUTICKÉ INTERVENCE

Kožní mikrobiom jako klíčový patofyziologický hráč u AD může být považován za terapeutický cíl. Klinické zkušenosti však ukazují, že manipulace s daným patofyziologickým aspektem v rámci AD nevyhnutelně ovlivňuje celou kožní bariéru a ekosystém. Léčba AD tradičně zahrnuje bariéru obnovující emoliencia, reaktivní a proaktivní protizánětlivé lokální látky a systémovou protizánětlivou léčbu. S tím, jak se v posledních letech vyvíjely možnosti léčby AD, vyvstaly otázky týkající se jejich dopadu na kožní mikrobiom.

Emoliencia

Regulace fyzikálních a antimikrobiálních bariér kůže je vzájemně propojený proces. Přípravky pro péči o pokožku stabilizující bariéru, jako jsou hydratační a zvláčňující látky, proto mohou pomoci udržovat mikrobiální rovnováhu a diverzitu pokožky. Ačkoli některé studie tvrdí, že emoliencia mohou normalizovat kožní mikrobiom a zmírnit dysfunkci kožní bariéry u pacientů s AD, jiné nezjistily žádný významný vliv na mikrobiální biodiverzitu kůže. Vysvětlující přístupy k rozdílným výsledkům zdůrazňují zásadní rozdíly mezi studiemi ve složení emoliencií, formulaci, režimu aplikace a v charakteristikách studované populace. V poslední době se zvýšilo úsilí o vývoj specifických emoliencií obsahujících fyziologické lipidy, které nahrazují přirozené lipidové složení.

Modulace pH

Hodnota pH pokožky může ovlivnit růst a přežívání bakterií. Modulace pH kůže pomocí lokální léčby směrem ke kyselému pH může pomoci podpořit růst prospěšných bakterií a potlačit růst škodlivých bakterií, jako je S. aureus. U pacientů s AD je vyšší pH kůže spojeno s větší kolonizací kůže S. aureus, současně s vyšším výskytem S. aureus v lézích AD, kde je pozorováno nejvyšší pH kůže. Hodnota pH ovlivňuje nejen růst, ale také expresi toxinů regulovaných QS bakterií, přičemž QS systém S. aureus agr je nejaktivnější při pH 7.

Fototerapie

Terapie UV-B světlem zvyšuje mikrobiální diverzitu a snižuje kolonizaci S. aureus u malého počtu pacientů. Po šesti až osmi týdnech vedla tato léčba u dospělých s AD ke změnám kožní mikrobioty v lézích, ale neovlivnila mikrobiotu nelezionální kůže, nosu nebo krku. Tyto mikrobiální změny v lezionální kůži se objevily až po klinické remisi, což naznačuje, že jsou pravděpodobně spíše sekundárními než primárními faktory při rozvoji AD. Alpská klimatická terapie, která zahrnuje expozici vysokohorskému prostředí, vykazuje slibné výsledky v léčbě AD a snižování výskytu S. aureus. Účinnost terapie lze přičíst zvýšené úrovni UV záření a nízkému znečištění v alpských oblastech. Antimikrobiální fotodynamická inaktivace pomocí bengálské červeně může být potenciální možností léčby infekcí vyvolaných S. aureus, zejména v kombinaci s nízkými dávkami ATB.

Systémová protizánětlivá léčba

Léčba IL-4Ra selektivní monoklonální protilátkou (mAb) dupilumabem dokáže více než jen obnovit kožní bariéru pacientů. V nedávných studiích bylo po léčbě touto mAb pozorováno také zvýšení mikrobiální diverzity a snížení relativního i absolutního počtu bakterií S. aureus. Účinek selektivní imunomodulační léčby byl nedávno hodnocen na větším souboru, který potvrdil modulační účinek dupilumabu, nikoli však cyklosporinu, na kožní mikrobiom. Bezprostřední účinek byl popsán již za tři dny po terapeutickém zásahu. Působení S. aureus vnitřně posiluje obranyschopnost keratinocytů prostřednictvím AMP. Analýza jednotlivých buněk IL-4Ra (podjednotka alfa receptoru pro interleukin 4) deficientních myší po expozici S. aureus nedávno odhalila zvýšenou produkci AMP, zvýšený růst CoNS a sníženou kolonizaci S. aureus, což podporuje význam IL-4Ra zprostředkovaného zánětu typu 2 pro mikrobiální přerůstání. Důležité je, že tato zjištění mají trvalé klinické důsledky pro pacienta, protože během cílené systémové léčby bylo u dětí pozorováno méně kožních infekcí, přičemž tento účinek přetrvával i po ukončení léčby.

4. ANTIMIKROBIÁLNÍ PŘÍSTUPY

Zředěná bělicí koupel 

Zředěné bělicí koupele mohou být prospěšným doplňkem léčby AD, který zamezí nežádoucím účinkům ATB na kožní mikrobiom a riziku vzniku bakteriální rezistence. Četné studie zkoumající použití DBB ke zvládnutí hojného výskytu S. aureus u AD však trvale neprokázaly jejich účinnost při zmírnění tohoto onemocnění.

Antibiotika

Bylo prokázáno, že systémové podávání ATB snižuje mikrobiální diverzitu a potenciálně ovlivňuje zdraví kožních mikrobů a jejich odolnost vůči rozvoji onemocnění. Systémová ATB se proto nepovažují za standardní léčbu u AD, protože bylo prokázáno, že antibiotika a antiseptické látky zvyšují selekční tlak na izoláty S. aureus u AD a ovlivňují vznik a přetrvávání specifických rezistencí.

Antimikrobiální peptidy (AMP)

AMP jsou přirozeně se vyskytující molekuly, které mohou zabíjet nebo inhibovat růst bakterií a jsou často produkovány bakteriemi. Testují se i různé syntetické AMP z hlediska jejich aktivity při modifikaci mikrobiálního složení a produkce biofilmu. Obecně lze říci, že malé molekuly, které mohou interagovat s tkání hostitele a mikroby, jsou slibnými terapeutiky mikrobiomu.

Uhelný dehet

Léčba uhelným dehtem snižuje výskyt stafylokoků a druhů Propionibacterium, což je stav bližší zdravější kožní mikrobiotě. Uhelný dehet taktéž aktivuje aryl uhlovodíkový receptor indukující AMP v keratinocytech, což by mohlo být terapeutickým mechanismem léčby AD regulací antimikrobiálního prostředí.

Ozonová terapie

Jako doplňková léčba různých kožních onemocnění prokázala ozonová terapie potenciál pro zlepšení kožního a střevního mikrobiomu, má antineoplastické a antiagingové účinky.

5. MODULACE KOŽNÍHO MIKROBIOMU POMOCÍ BIOTIK

Lokální probiotika

Probiotika jsou živé nepatogenní mikroorganismy, které se používají k podpoře zdravého mikrobiálního ekosystému. Lokální aplikace probiotik je slibnou strategií, jak obnovit rovnováhu kožního mikrobiomu zavedením prospěšných bakterií, jako je např. S. hominis. Rovněž léčba s Roseomonas mucosa přinesla významné zlepšení v ukazatelích závažnosti onemocnění, snížila potřebu lokálních steroidů a snížila zátěž S. aureus. Při použití bioterapeutických živých agens B244 (terapeutické bakterie oxidující amoniak) došlo u léčených pacientů ke snížení svědění. Celkově je probiotická intervence slibným přístupem ke snížení zánětu a mikrobiální dysbiózy u zánětlivých onemocnění kůže. Léčba živými bakteriemi však zůstává náročná, protože mikroprostředí kůže musí být vhodné pro přežití bakterií a jejich plný rozvoj, a dále je třeba minimalizovat riziko nežádoucích účinků. Proto jsou prebiotika a postbiotika zajímavou alternativou.

Postbiotika

Postbiotika zahrnují bakteriociny, SCFA (short-chain fatty acid, mastné kyseliny s krátkým řetězcem), organické kyseliny, tryptofan a inaktivované mikroby a jejich extrakty. Mají podobné mechanismy účinku jako probiotika, přímo nebo nepřímo ovlivňují hostitelské buňky, čímž podporují prospěšné mikroorganismy a potlačují patogeny. Postbiotika mají oproti probiotikům také výhody, pokud jde o stabilitu, definované složení, absenci přenosu rezistence na ATB a vhodnost pro imunosuprimované jedince. Díky těmto vlastnostem jsou slibná pro kosmetické přípravky. SCFA se také zřejmě podílejí na signalizaci osy kůže-střevo, a zvýšení obsahu SCFA by navíc mohlo být součástí řešení, jak omezit rozvoj alergických onemocnění.

Prebiotika

Prebiotika jsou nestravitelné složky potravy (vláknina), které selektivně podporují růst prospěšných bakterií ve střevech a na kůži. Tvrdí se, že perorální suplementace prebiotik, jako jsou fruktooligosacharidy, zlepšuje funkci kožní bariéry a má preventivní účinky díky stimulaci růstu určitých prospěšných mikrobů. Účinek prebiotik na kožní onemocnění je však sporný.

6. MODULACE KOŽNÍHO MIKROBIOMU POMOCÍ EXPERIMENTÁLNÍCH PŘÍSTUPŮ

Transplantace mikrobiomu

Výhodou přenosu celého mikrobiomu v jeho přirozeném prostředí je zachování jeho integrity. Transplantace celého mikrobiomu bez předchozí znalosti jeho podrobného složení je však spojena s rizikem přenosu potenciálních patogenních taxonů spolu s prospěšnými mikroby, což by mohlo vést k závažným vedlejším zdravotním účinkům. Transplantace kožního mikrobiomu má další omezení, včetně nízké výtěžnosti bakterií získaných z kůže, nutnosti kultivace pro získání dostatečného množství a zkreslení způsobeného omezeními metodiky. Problémem zůstává také škálovatelnost a použitelnost v průmyslu. Kromě toho musí být prostředí příjemce připraveno na přijetí přenesené směsi a mělo by umožnit přihojení dárcovského bakteriálního kmene.

Fágová terapie

Fágová terapie pomocí bakteriofágů je potenciální novou léčbou AD. Cíleným zásahem proti specifickým bakteriálním kmenům, které přispívají k rozvoji a progresi kožního onemocnění, lze upravit mikrobiom do zdravějšího stavu, což může snížit zánět a zlepšit funkci kožní bariéry. Endolyziny odvozené z bakteriofágů jsou díky své nízké bakteriální rezistenci považovány za slibnou alternativu v boji proti multirezistentním grampozitivním bakteriím, jako je například meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus; navíc jsou bezpečnější, účinnější a snadněji se vyrábějí než aktivní bakteriofágy. Terapeutický účinek léčby endolyziny u AD však dosud nebyl klinicky prokázán.

ZÁVĚR

Analýza kožní mikrobioty odhalila pozoruhodné rozdíly ve složení kožního mikrobiomu u mnoha pacientů s atopickým kožním onemocněním ve srovnání s jedinci se zdravou kůží. Tato rozdílnost staví kožní mikrobiom do pozice silného prediktoru závažnosti onemocnění a odpovědi na léčbu u AD. Nedávný pokrok v sekvenačních technologiích a cílené imunomodulační terapii přinesl nové poznatky o složitých interakcích mezi jednotlivými mikroby, s jinými mikroby a jejich lidskými hostiteli. Tato zjištění následně připravila půdu pro inovativní přístupy k manipulaci s mikrobiomem jako potenciálním terapeutickým cílem u AD. Cílem tohoto přehledu bylo shrnout nejnovější poznatky a výzkum mikrobiálních interakcí a jejich vztahu k hostiteli u AD a zároveň poskytnout přehled současných přístupů k modulaci mikrobiomu.

Reference:

Hülpüsch C. Exploring the skin microbiome in atopic dermatitis pathogenesis and disease modification. J Allergy Clin Immunol 2024;154:31–41.