Běžné i těžké hypertriglyceridemie jsou relativně vzácná onemocnění. Léčebných možností, kterými lze koncentrace triglyceridů v krvi ovlivnit, je řada, nicméně narážejí většinou na úskalí buď v podobě nežádoucích účinků, nižší efektivity, nebo vysoké ceny. 

Méně těžké hypertriglyceridemie (s hodnotami těsně nad 10 mmol/l) se vyskytují s frekvencí 1 až 2 případy na 1 000 pacientů. Dysbetalipoproteinemie (DBL) pak postihuje zhruba několik pacientů na 10 000 osob a extrémní poruchy, jako je familiární chylomikronemie (FCH), se vyskytují s četností 1 až 2 případy na jeden milion osob. FCH je definována jako defekt fungování lipoproteinové lipázy – LPL (buď LPL samotné, nebo různých kofaktorů, které jsou nezbytné pro její vznik, maturaci a fungování). Defekty LPL početně jednoznačně převažují nad defekty kofaktorů. Hypertriglyceridemiemi a současnými možnostmi jejich léčby se na letošním Šobrově dni, konaném po dvouleté pauze prezenčně, věnoval doc. MUDr. Tomáš Štulc, Ph.D., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Připomněl, že triglyceridy (TG) jsou buď přijímány potravou, nebo vznikají syntézou v játrech v podobě částic bohatých na triglyceridy. TG jsou pak secernovány do krevního oběhu a LPL, přítomná ve stěně kapilár, z nich odštěpuje části tam, kde je po nich poptávka. Triglyceridové částice se tímto procesem zmenšují, až jsou z nich tzv. částice remnantní nebo částice intermediární hustoty, které jsou následně vychytávány receptory na hepatocytech. Druhá možnost je, že se TG částice zmenšují působením jaterní lipázy a vznikají z nich LDL částice, které jsou odváděny do jater, nebo se v horším případě ukládají v cévní stěně. Kde se proces metabolismu TG může zadrhnout? Může buď váznout clearance remnant (následkem je DBL), nebo může dojít k poruše LPL (důsledkem je hypertriglyceridemie, která může být v případě, že je činnost LPL zablokována úplně, těžká). „Pokud chceme koncentrace triglyceridů v krvi snížit, můžeme zasáhnout buď na úrovni jejich vzniku, tedy snížit jejich příjem potravou, nebo můžeme snížit produkci triglyceridových částic v játrech a cévní stěně, případně oživit či nahradit funkci lipoproteinové lipázy,“ uvedl doc. Štulc a dodal, že dieta představuje zásadní přístup v léčbě těžkých hypertriglyceridemií, ale u těžkých geneticky determinovaných poruch není dostatečně efektivní.

Pokud jde o snížení produkce TG v játrech a střevní stěně, je možné zablokovat syntézu vlastních TG nebo apoB či procesu lipidace apolipoproteinu, při němž jsou částice apoB 100 nebo poB48 a TG skládány pomocí mikrozomálního transfer-proteinu do podoby kompletní částice. Na blokádu syntézy TG byly zaměřeny inhibitory diacylglycerol acyltransferázy (DGAT), na blokádu syntézy apoB100 mipomersen (tento lék je schválen v USA pro léčbu familiární hypercholesterolemie, ale v EU nebyl nikdy schválen kvůli hepatotoxicitě). „Podobně ani inhibitory DGAT nebyly schváleny kvůli svým nežádoucím účinkům. Co zůstává, je lomitapid, lék schválený v Evropské unii pro léčbu homozygotní familiární hypercholesterolemie,“ podotkl doc. Štulc. Lomitapid snižuje koncentrace cholesterolu a TG v krvi o zhruba 50 procent. Jeho nežádoucími účinky jsou dyspepsie a z těch závažnějších pak hepatopatie. Takzvaně off-label byl lomitapid zkoušen u pacientů s FCH a také u nich byla hypertriglyceridemie snížena o zhruba 50 procent.

Ve hře je u léčby hypertriglyceridemie také genová terapie zaměřená na náhradu chybějící funkce LPL. První schválená terapie (alipogen tiparvovek, Glybera) však nebyla uvedena do klinické praxe, protože léčebný efekt nebyl tak velký, jak se očekávalo. Jak zmínil doc. Štulc, intramuskulární aplikace léku byly navíc velmi komplikované (dokonce vyžadovaly krátkodobou anestezii) a efekt terapie vymizel již během jednoho roku.

Další možnost léčby představuje inhibice apolipoproteinu C3 (apoc3). V tomto směru je schválena antisense terapie, která blokuje RNA pro apoc3; lék z této skupiny – volanesorsen (Waylivra) – je v EU schválen pro léčbu FCH. „Deset až patnáct procent pacientů ale bohužel má, někdy i poměrně těžkou, trombocytopenii. Je proto nutné každé dva týdny kontrolovat krevní obraz. Další problém je, že léčba volanesorsenem je velmi finančně náročná,“ doplnil doc. Štulc. Ve výhledu je, ačkoli asi nikoli pro případy velmi těžké hypertriglyceridemie, vupanorsen, antisense terapie cílená na ANGPTL3. Byla a je zkoušena u pacientů s běžnými hypertriglyceridemiemi a jedna malá studie probíhá u pacientů s velmi těžkými hypertriglyceridemiemi – podle slov doc. Štulce ale není jasné, kdy (a zda vůbec) bude ukončena. Na scéně nechybí ani protilátka proti ANGPTL3 evinakumab (Evkeeza) s aplikací jednou za měsíc. Podle studie u pacientů s těžkou hypertriglyceridemií vede léčba evinakumabem k poklesu koncentrací TG o 50 procent. U pacientů s FCH ale účinná látka nefungovala. „Evinakumab nicméně prokázal efektivitu v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, a proto dostal před rokem pro tuto indikaci schválení od americké FDA,“ doplnil doc. Štulc.

Lze shrnout, že pro těžké hypertriglyceridemie je zatím jediným schváleným lékem volanesorsen, který je ale spojen s nepohodlím pro pacienta a s extrémní cenou. Lék, který by snad nakonec mohl fungovat nejlépe, lomitapid, však zřejmě nebude schválen pro léčbu hypertriglyceridemií.